Procédé de préparation de nouvelles 3-amino-pyridazines substituées en position 6 La présente invention concerne la préparation de nouvelles 3-amino-pyridazines substituées en position 6 qui sont utiles comme produits intermédiaires dans la fabrication des sulfanilamidopyridazines connues.
Ces nouvelles 3-anino-pyridazines substituées en 6 répondent à la formule suivante
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dans laquelle R représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle. Le radical alcoyle peut être un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, amyle, hexyle, etc. Le radical aryle peut être un radical phényle, naphtyle, etc., et le radical aralcoyle peut être un radical benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, etc.
Suivant la présente invention, on prépare les 3- amino-pyridazines substituées en 6 répondant à la formule I en chauffant une 3-amino-6-halogénopyri- dazine répondant à la formule suivante
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avec le produit résultant de la réaction d'un métal alcalin sur un ou plusieurs composés de formule ROH (III) R ayant la signification ci-dessus indiquée.
Le brevet américain 2.712.012 du 28 juin 1953 concerne les sulfanilamido-pyridazines qui présentent des effets thérapeutiques améliorés par rapport à la sulfadiazine et à la sulfapyridazine, et qui répon dent à la formule
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dans laquelle R représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle. D'après le procédé décrit dans ce bre vet ces sulfanilamido-pyridazines sont préparées par fusion de la 3,
6-dichloropyridazine avec la sulfanil- amide, suivie d'un déplacement de l'atome de chlore restant par un groupe alcoxy-aryloxy, ou aralcoxy, au moyen de méthoxyde de sodium ou d'un produit homologue approprié.
Grâce à la présente invention, on peut préparer de façon plus simple les sulfanilamino-pyridazines ayant la formule (IV) en faisant réagir un halogé nure de p-acétylsulfanilyle sur une 3-amino-pyrid- azine substituée en 6 ayant la formule 1, dans un solvant organique inerte et en désacétylant le pro duit résultant.
Pour exécuter le procédé selon l'invention, on fait par exemple réagir la 3-amino-6-chloro-pyrid- azine en solution, avec un alcoxyde, aryloxydé ou aralcoxyde alcalin soluble, de préférence à des tem pératures allant de 50o C à 2001, C pendant 2 à 100 heures. Le solvant utilisé peut être un alcool ayant un nombre d'atomes de carbone égal à celui que l'on désire avoir en substitution en position 6.
Par exemple pour préparer la 3-amino-6-méthoxy-pyrid- azine, on peut utiliser le méthanol, tandis que pour préparer la 3-amino-6-n-hexoxy-pyridazine on peut utiliser le n-hexanol. D'un autre côté quand on fait réagir la 3-amino-6-chloro-pyridazine avec le méth- oxyde de sodium dans le n-hexanol,
on obtient nor malement un mélange de 3-amino-6-méthoxy-pyrid- azine et de 3-amino-6-n-hexoxy-pyridazine. A la place des alcools, on peut utiliser certains solvants organiques inertes, par exemple, le toluène, le xylène et les hydrocarbures aromatiques homologues. On peut également utiliser les, hydrocarbures acycliques, par exemple l'hexanc, l'heptane et les hydrocarbures acycliques homologues.
Dans le processus de puri fication qui suit la réaction, le solide cristallin coloré résultant peut être dissous dans un solvant organique et traité par une matière absorbante telle que le char bon de bois activé, puis filtré.
Les solvants appro priés pour ce processus comprennent un mélange d'éther de pétrole et de chloroforme dans lequel la teneur en éther de pétrole peut varier de 10 % à 90 ro/o du mélange. De même,
on peut utiliser l'éther diéthylique comme solvant organique dans cette opé ration. Après l'opération de clarification, le solide cristallin peut être cristallisé et traité de nouveau avec un absorbant.
Les nouveaux composés obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être dissous dans un sol vant approprié, puis mis en réaction avec le chlorure de p-acétylsulfanilyle pendant 10 minutes à 24 heures à une température allant de 20 à 1000 pour former le dérivé 3-(N4-acétylsulfanylamidé) de ces compo sés ; les amines tertiaires sont particulièrement recommandées comme solvant de choix.
Ces dérivés 3-(N4-acétylsulfanylamidés) peuvent alors être dés- acylés par hydrolyse ou par un processus équivalent pour produire les 3-sulfanylanvdo-pyridazines subs tituées en 6 du brevet américain 2.712.012 du 28 juin 1955.
La présente invention est illustrée par les exem ples suivants. <I>Exemple 1</I> On place au total 3,4 g (0,026 mole) de 3-amino- 6-chloro-pyridazine dans un tube de Carius avec une solution de méthoxyde de sodium dans le méthanol [préparée à partir de 0,61 g (0,027 mole)
de sodium métallique pur et de 50 cc de méthanol] et l'on scelle le tube de Carius. On place celui-ci dans un four de Carius où il est maintenu à 120o C pendant 20 heures. On refroidit ensuite le tube, on l'ouvre, on enlève le contenu, et l'on filtre le solide brun clair. Le filtrat est évaporé à siccité à la tem pérature ambiante sous un jet d'air.
Le solide cris- tallin brun orangé résultant est dissous dans une solution à 60/40 d'éther de pétrole et de chloro forme, puis traité avec du charbon de bois activé et filtré. On obtient après refroidissement 1,1 g (34 0/0) d'un solide cristallin jaune pâle fondant à 1000- 104o C.
Après recristallisation de ce solide cristallin dans le chlorure de n-amyle accompagné d'un trai tement au charbon de bois activé, on obtient 0,51 g d'un solide cristallin blanc fondant à 103-105 C. Calculé pour C5H7N30
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C <SEP> 47,99 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,65 <SEP> % <SEP> N <SEP> 33,58 <SEP> %
<tb> effectif <SEP> : <SEP> C <SEP> 47,72 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,73'% <SEP> N <SEP> 33,73 <SEP> %.
L'étude du spectre dans l'infrarouge du composé nommé 3-amino-6-méthoxypyridazine révèle une bande d'absorption caractéristique du groupe amino primaire aromatique et du groupe méthyle. <I>Exemple 2</I> On ajoute au total 3,95 g (0,0305 mole) de 3- amino-6-chloropyridazine avec une solution de 1,22 g (0,0305 mole) de sodium métallique pur dans 50 cc de n-hexanol fraîchement distillé et le mélange est chauffé à reflux pendant 24 heures.
On filtre le chlorure de sodium et l'on élimine l'excès d'hexanol du filtrat sous vide. Le résidu foncé est soumis à une sublimation sous vide (1000-1250 C sous 0,3 mm de Hg environ) et donne 3,1 g de solide cireux brun orangé clair fondant à 25-300 C.
L'analyse et le spectre infrarouge indiquent qu'il s'agit de 3-amino- 6-n-hexoxy-pyridazine. <I>Exemple 3</I> Une solution de 3,9 g (0,03 mole) de 3-amino- 6-chloro-pyridazine dans 50 g de phénol est traitée avec 3,5 g (0,03 mole) de phénolate de sodium et chauffée dans un bain d'huile sous agitation à 150o C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel refroidi est versé dans la soude diluée pour dissoudre l'excès de phénol.
Le résidu insoluble produit est recristal- lisé dans l'éther pour donner la 3-amino-6-phénoxy- pyridazine. <I>Exemple 4</I> A une solution de 0,03 mole de benzylate de sodium dans l'alcool benzylique (préparé par dis solution de 0,7 g de sodium métallique pur dans 50 cc d'alcool benzylique), on ajoute 3,9 g (0,03 mole) de 3-amino-6-chloropyridazine. Le mélange est chauffé sous agitation à 1501, C pendant 24 heu res.
On distille à pression réduite la plus grande partie de l'alcool benzylique. Le résidu est traité par un excès d'acide chlorhydrique dilué. La solution acide est extraite à l'éther et les extraits sont jetés. La solution aqueuse est alors alcalinisée à la soude et le précipité 3-amino-6-benzyloxypyridazine est séparé et purifié par recristallisation dans l'éther.