CH349987A - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von neuen     Azepinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung neuer     Azepine,    die wertvolle Aus  gangsstoffe für die Synthese von Arzneimitteln dar  stellen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  von     5-Dibenzo[b,f]azepinen    (welche auch als     Imino-          stilbene    bezeichnet werden können) der Formel  
EMI0001.0007     
    worin X Wasserstoff, Halogenatome oder     Methyl-          gruppen    bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass  man ein     10,11-Dihydro-5-dibenzo[b,f]azepin        (Imino-          diben7yl)    der Formel  
EMI0001.0013     
    in ein leicht spaltbares     5-Acylderivat    überführt, auf  dieses eine Halogen abgebende Verbindung, insbeson  dere     N-Brom-succinimid,    einwirken lässt und das ent  standene,

   gegebenenfalls substituierte     5-Acyl-10-halo-          gen-10,11-dihydro-5-dibenzo[b,f]azepin    mit einem       halogenwasserstoffabspaltenden    Mittel behandelt und  gleichzeitig oder anschliessend     hydrolysiert.     



  Geeignete Ausgangsstoffe der Formel     II    sind  neben dem     Iminodibenzyl    beispielsweise das     3,7-Di-          chlor-iminodibenzyl,        2,8-Dichlor-,        1,9-Dichlor,        3,7-          Dimethyl-,        2,8-Dimethyl-    und     1,9-Dimethyl-imino-          dibenzyl,    welche aus den entsprechenden Diamino-         dibenzylen    durch Erhitzen     ihrer        Monohydrochloride     oder Phosphate, oder durch Erhitzen der Basen mit  Polyphosphorsäure erhältlich sind.

   Zur Überführung  in leicht spaltbare     5-Acylderivate    kann man die ge  nannten     Iminodibenzyle    beispielsweise mit     Acetyl-          chlorid,        Chlorameisensäure-methylester    oder     -äthyl-          ester    unter     Erwärmen    umsetzen. Als Halogen ab  gebende Verbindung eignet sich     N-Brom-succinimid     vorzüglich, ferner kommen beispielsweise     N-Chlor-          succinimid,        N-Brom-phthalimid    und     N-Brom-acet-          amid    in Betracht.

   Die Abspaltung von Halogenwas  serstoff und die Hydrolyse in einem Arbeitsgang kann  zum Beispiel mittels     Alkalilauge    in der Wärme durch  geführt werden. Bei der Behandlung der     5-Acyl-10-          halogen-iminodibenzyle    mit einer tertiären organi  schen Base, wie zum Beispiel     Kollidin,    in der Wärme  oder beim Einwirkenlassen einer     Alkalilauge    in der  Kälte erhält man zunächst die     5-Acyl-iminostilbene,     deren Hydrolyse ebenfalls mittels     Alkalilauge    in der  Wärme durchgeführt werden kann.  



  Die erfindungsgemäss     herstellbaren        Iminostilbene     lassen sich in ihrer     Iminogruppe    in mannigfacher  Weise substituieren. Beispielsweise erhält man Ver  bindungen mit wertvollen antiallergischen und     psy-          choplegischen    Eigenschaften, wie das     5-(ss-Dimethyl-          amino-äthyl)-,        5-(f-Dimethylamino-propyl)-,        5-(y-Di-          methylamino-propyl)-    und     5-(ss-Pyrrolidino-äthyl)-          iminostilben,

      wenn man die aus     Iminostilben    und       Natriumamid    oder     Lithiumamid    erhältliche Natrium  verbindung bzw.     Lithiumverbindung    mit den entspre  chenden     Dimethylaminoalkylhalogeniden    bzw. mit       ,B-Pyrrolidinoäthylhalogeniden    umsetzt.  



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile, diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen  sind in     Centigraden    angegeben.      <I>Beispiel 1</I>  a) 100 Teile     Iminodibenzyl    werden mit 300 Tei  len     Acetylchlorid    so lange unter     Rückfluss    gekocht,  bis alles gelöst ist. Dann destilliert man das über  schüssige     Acetylchlorid    ab und giesst den Rückstand  in Benzin, wobei das     5-Acetyliminodibenzyl    auskri  stallisiert. Es wird aus wenig Alkohol auskristallisiert;  F. 98 .  



  b) 45 Teile     5-Acetyl-iminodibenzyl    und 33,8  Teile     Bromsuccinimid'    werden in 400     Volumteilen          Tetrachlorkohlenstoff    bei starker Beleuchtung unter  Rühren und     Rückfluss    gekocht. Sobald das anfäng  lich auf dem Boden des Kolbens     liegende        Bromsuc-          cinimid    verschwunden ist und auf der Flüssigkeit das       Succinimid    sich abgeschieden hat, wird abgekühlt und  vom abgeschiedenen     Succinimid    abgesaugt.

   Die     Te-          trachlorkohlenstofflösung    wird mit Wasser gewaschen  und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Bad  temperatur von 60      abdestilliert.    Das so erhaltene  rohe     10-Brom-5-acetyliminodibenzyl    wird mit der  vierfachen Menge     Kollidin    während 5 Stunden auf  140-150  erwärmt. Das ausgeschiedene     Kollidin-          hydrobromid    wird nach dieser Zeit abgesaugt und  das     Kollidin    im Vakuum völlig abgedampft.

   Der  Rückstand wird in viel Äther aufgenommen, gründ  lich mit 2-n.     Salzsäure    und Wasser gewaschen, ge  trocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wo  bei das     5-Acetyl-iminostilben    auskristallisiert. Es  wird abgesaugt, aus viel Äther     umkristallisiert;    F. 117  bis 119 .  



  Zum     5-Acetyl-iminostilben    gelangt man auch,  wenn man 30 Teile des oben genannten rohen     Bro-          mierungsproduktes    in 120     Volumteilen        abs.    Alkohol       löst        und        mit        12        Teilen        50%iger        Kalilauge        versetzt.     Die     Kaliumbromidabscheidung    beginnt sofort.

   Man  lässt 2 Stunden stehen, versetzt dann     mit    etwa 170  Teilen Wasser und     rührt    bis zur Kristallisation. Man  saugt das     5-Acetyl-iminostilben    ab, wäscht zuerst mit  Wasser neutral und     schlussendlich    mit eisgekühltem  Äther.  



  c) 5 Teile     5-Acetyl-iminostilben    werden mit einer  Lösung von 3 Teilen     Ätzkali    in 2 Teilen Wasser und  15     Volumteilen        96 /oigem    Alkohol 18 Stunden unter       Rückfluss    gekocht. Hierauf     giesst    man die Lösung in  Wasser, saugt die orangefarbigen Kristalle ab und  kristallisiert aus viel Alkohol um. Das     Iminostilben          schmilzt    bei 206-208 .  



  Zur gleichen Verbindung gelangt man, wenn man  5 Teile rohes     Bromierungsprodukt    mit 6 Teilen     Atz-          kali,    4     Teilen        Wasser        und        30        Volumteilen        96%igem     Alkohol 18 Stunden unter Rühren zum     Rückfluss    er  hitzt. Hierauf giesst man die Lösung in Wasser und  saugt das     Iminostilben    ab.  



  <I>Beispiel 2</I>  a) 57 Teile     Iminodibenzyl    werden in 400     Volum-          teilen        abs.    Benzol gelöst und bei 60-70  wird eine  Suspension von 12     Teilen        Natriumamid    in     Toluol          zugetropft.    Nach dem     Zutropfen    hält man noch  2 Stunden unter Einleiten von Stickstoff im Sieden.    Dann kühlt man auf 20  ab und tropft langsam 33  Teile     Chlorameisensäureäthylester    zu. Die Tempera  tur     steigt    auf 30-35 .

   Anschliessend wird das Reak  tionsgemisch 5 Stunden unter     Rückfluss    gekocht, hier  auf abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die     benzo-          lische    Phase wird abgehoben, mit Wasser gründlich  gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück  stand wird aus     Äther-Petroläther    umkristallisiert. Das       5-Carbäthoxy-iminodibenzyl        schmilzt    bei 95 .  



  b) 27 Teile dieses     5-Acylderivates    werden in 200       Volumteilen        Tetrachlorkohlenstoff    mit 18 Teilen       Bromsuccinimid    4 Stunden bei Belichtung unter       Rückfluss    gekocht. Nach dieser Zeit wird abgekühlt  und das ausgeschiedene     Succinimid    abgesaugt. Die       Tetrachlorkohlenstofflösung    wird mit Wasser gewa  schen und im Vakuum bei einer     Badtemperatur    von  60  völlig eingedampft. Der Rückstand wird zur Rei  nigung in 400     Volumteilen    Benzin aufgenommen, fil  triert und eingedampft.

   Es     hinterbleiben    45 Teile  eines Öles, das das rohe     10-Brom-5-carbäthoxy-          iminodibenzyl    darstellt.  



  c) 24 Teile der rohen Bromverbindung werden in  60     Volumteilen    Alkohol gelöst und mit 10 Teilen       50%iger        Kalilauge        versetzt,        wobei        die        Temperatur     auf 40  steigt. Man lässt eine Stunde bei Zimmertem  peratur stehen, kühlt dann auf -5  ab und saugt die  ausgeschiedenen Kristalle ab. Sie werden zuerst mit  wenig Alkohol und dann mit Wasser     ionenfrei    ge  waschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des     5-          Carbäthoxy-iminostilbens    liegt bei     126-127 .     



  d) 5 Teile     5-Carbäthoxy-iminostilben    werden mit  einer Lösung von 3 Teilen     Ätzkali,    1 Teil Wasser  und 15     Volumteilen    Alkohol 20 Stunden unter       Rückfluss    gekocht. Man kühlt auf Zimmertempera  tur ab, saugt das in Form von orangefarbenen Blätt  chen anfallende     Iminostilben    ab und wäscht es gründ  lich mit Wasser.  



  Zum     Iminostilben    gelangt man auch, wenn man  5 Teile der rohen Bromverbindung mit 10 Teilen       Ätzkali,    2 Teilen Wasser und 30     Volumteilen    Alko  hol 20 Stunden unter     Rückfluss    kocht.  



  <I>Beispiel 3</I>  a) 26 Teile     3,7-Dichlor-iminodibenzyl    werden in  300     Volumteilen    Benzol zum Sieden erhitzt und in  nerhalb von zwei Stunden 110 Teile     Acetylchlorid          zugetropft.    Anschliessend wird die Reaktionslösung  noch 4 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Dann wird  das Lösungsmittel und überschüssiges     Acetylchlorid     im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus  Alkohol umkristallisiert. Das     5-Acetyl-3,7-dichlor-          iminodibenzyl    schmilzt bei 147-148 .  



  b) 53 Teile     5-Acetyl-3,7-dichlor-iminodibenzyl     und 37 Teile     Bromsuccinimid    werden in 500     Volum-          teilen        Tetrachlorkohlenstoff    unter Belichtung so lange  zum Sieden erwärmt, bis das     Succinimid    oben  schwimmt, was etwa 21/2 Stunden in Anspruch nimmt.  Man kühlt ab, saugt ab und dampft den     Tetrachlor-          kohlenstoff    im Vakuum vollständig ab.      Der Rückstand wird in 150     Volumteilen    Alkohol  Cr  löst und mit 25 Teilen     50 /oiger    Kalilauge versetzt.

    Nach halbstündigem Stehen wird mit 150     Volumteilen     Wasser versetzt, die Kristalle des     5-Acetyl-3,7-dichlor-          iminostilbens    werden abgesaugt, mit wenig kaltem  Alkohol gewaschen und getrocknet; F. 184-185 .  



  c) 42,2 Teile     5-Acetyl-3,7-dichlor-iminostilben     und 26 Teile     Kaliumhydroxyd    werden     in    130     Volum-          teilen        abs.    Alkohol 4 Stunden unter     Rückfluss    ge  kocht. Nach dieser Zeit kühlt man ab und saugt das  rohe     3,7-Dichlor-iminostilben    ab. Man wäscht es zu  erst mit Alkohol, dann gründlich mit Wasser und  kristallisiert es aus Äther um; F. 282-284 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Dibenzo- [b,f]azepinen der Formel EMI0003.0016 worin X Wasserstoff, Halogenatome oder Methyl- gruppen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10,11-Dihydro-5-dibenzo[b,f]azepin der Formel EMI0003.0020 in ein leicht spaltbares 5-Acylderivat überführt, auf dieses eine Halogen abgebende Verbindung einwir ken lässt und das entstandene, gegebenenfalls substi tuierte 5-Acy110-halogen-10,11-dihydro-5-dibenzo- [b,

   f]azepin mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt und gleichzeitig oder anschliessend hydrolysiert. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Halogen abgebende Ver bindung N-Brom-succinimid verwendet.