CH351271A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäureamiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von substituierten     Isonicotinsäureamiden       Gegenstand der vorliegenden     Erfindung    ist ein  Verfahren zur Herstellung von     Isonicotinsäure-N-          oxyd-amiden    der Formel  
EMI0001.0007     
    worin     Hal    ein Halogenatom, n die Zahlen 1 oder 2  und X Wasserstoff, Halogen oder die     Methylgruppe     bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein     Iso-          nicotinsäureamid    der Formel  
EMI0001.0012     
    mit organischen     Persäuren    oxydiert.  



  Die Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbin  dungen dar, die eine ausserordentlich gute Wirksam  keit gegen Grippeinfektionen besitzen.    Als organische     Persäuren        kommen    neben Per  essigsäure z. B.     Perbenzoesäure    oder     Phthalmono-          persäure    in Betracht.  



  Nach einer     vorteilhaften    Ausführungsform des  Verfahrens gemäss der Erfindung führt man die Oxy  dation der     Isonicotinsäureamide    mit organischen Per  säuren in Gegenwart eines Lösungsmittels bei  Temperaturen zwischen etwa 60 und etwa 80      C-          durch.    Als Lösungsmittel kommt bei Verwendung  von     Peressigsäure    zweckmässig der gleichzeitig zur  Darstellung der     Peressigsäure    dienende Eisessig in  Betracht.

   Verwendet man dagegen andere     Persäuren,     beispielsweise     Benzoepersäure,    so ist es vorteilhaft,  die Umsetzung in einem     inerten    Lösungsmittel, das  mit den Ausgangsstoffen nicht reagiert, vorzunehmen;  mit besonderem Vorteil ist Benzol geeignet.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her  gestellten Verbindungen weisen nach     subcutaner     Applikation eine ausserordentlich gute Wirksamkeit  bei Grippe-Infektionen auf. Beispielsweise zeigt das       Isonicotinsäure-N-oxyd-[3,3-(p,p'-dichlor-diphenyl)-          propyl-(1)]-amid    nach oraler Verabreichung von  4 X 0,625     mg/20    g im Versuch an der Maus eine  durchschnittliche Verzögerung bei Grippe     APR    8 von       27,

  3        %.        Im        Falle        der        subcutanen        Applikation        beträgt     die Verzögerung bei Grippe     APR    8 bei Verabrei  chung von 4 X 2,5     mg/20    g im Durchschnitt 42,50/0.  Auch gegen     Hundestaupe    sind die Verfahrenserzeug  nisse gut     wirksam.     



  Die Verbindungen können, gegebenenfalls unter  Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe,  wie Stärke, Milchzucker,     Talcum,        Traganth,        Ma-          gnesiumstearat,    zu pharmazeutischen Präparaten ver  arbeitet werden. Sie können somit beispielsweise in           Form    von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen,  Emulsionen und Ampullen appliziert werden.  



  <I>Beispiel 1</I>       Isonicotinsäure-N-oxyd-[3,3-(p,        p'-dichlor-          dipherzyl-propyl-(1)]-arnid     39,4 Gewichtsteile     Isonicotinsäure-3,3-(p,p'-di-          chlor-diphenyl)-propyl-(1)-amid    werden mit 46     Ge-          wichtsteilen        Wasserstoffperoxyd        (30%)        und        100        Vo-          lumteilen    Eisessig im Ölbad bei einer Aussentempe  ratur von 90  C zuerst drei Stunden, dann acht Stun  den auf 110  C erhitzt.

   Danach wird der grösste Teil  des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abge  dampft, der Rückstand mit 200     Volumteilen    Wasser  versetzt und das Wasser unter vermindertem Druck  wieder abgedampft. Der Rückstand wird dann zwei  mal mit je 200     Volumteilen    Aceton versetzt und das  Aceton jedesmal abgedampft.

   Durch Lösen des kri  stallinen Rückstandes in 1000     Volumteilen    Aceton,  Filtrieren und Eindampfen des Acetons auf 100     Vo-          lumteile,    erhält man 28 Gewichtsteile Isonicotin       säure-N-oxyd-[3,3-(p,p'-dichloridiphenyl-propyl-(1)]-          amid    in Form von farblosen Kristallen vom Schmelz  punkt 128-129  C (unter     Zersetzung).    Das Ver  fahrensprodukt kristallisiert mit einem halben     Mol     Aceton.  



  <I>Beispiel 2</I>       Isonicotinsäure-N-oxyd-[3-(3',4'-dichlor--          phertyl)-3-(4'-chlorphenyl)-propyl-(1)]-arnid     42 Gewichtsteile     Isonicotinsäure-3-(3',4'-dichlor-          phenyl)-3-(4'-chlorphenyl)-propyl-(1)-amid    werden       mit        46        Gewichtsteilen        Wasserstoffperoxyd        (30%)        und     <B>100</B>     Volumteilen    Eisessig     im        ölbad    bei einer Aussen  temperatur von 90 C zuerst drei Stunden, darauf  acht Stunden auf 110  C erhitzt.

   Dann wird das Re  aktionsgemisch unter     vermindertem    Druck auf dem       Dampfbad    eingedampft, der Rückstand mit 250     Vo-          lumteilenWasser    versetzt und das Wasser unter ver-         mindertem    Druck wieder abgedampft. Dann wird  der Rückstand dreimal mit je 200     Volumteilen     Aceton versetzt und jeweils das Aceton abgedampft.

    Der Rückstand, aus wenig Aceton umkristallisiert,  ergibt 23,6 Gewichtsteile     Isonicotinsäure-N-oxyd-          [3        -(3',4'-i        dichlorphenyl)-8        -(4'-chlorphenyl)-propyl-          (1)]-amid    vom Schmelzpunkt     116-1170C    (unter  Zersetzung).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäure- N-oxydamiden der Formel EMI0002.0053 worin Hal ein Halogenatom, n die Zahlen 1 oder 2 und X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Me- thylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isonicotinsäureamid der Formel EMI0002.0059 mit organischen Persäuren oxydiert.