CH356456A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de nouvelles     phénothiazines            La    présente invention a pour objet un     procédé     de préparation de nouvelles     phénothiazines,    de for-    mule  
EMI0001.0006     
    ou  
EMI0001.0007     
    dans lesquelles Y représente un atome d'hydrogène  ou un     radical        alcoyle    de 1 à 5 atomes de     carbone,     Y'     représente    un     radical        alcoyle    de 1 à 5 atomes de  carbone, ou Y et Y'     forment,

      ensemble avec l'atome  d'azote     adjacent,    un     reste        hétérocyclique        saturé,    tel  que, par exemple,     pyrrolidino-,        pipéridino-,        morpho-          lino-,        pipérazino-,        alcoyl-4-pipérazino-,    B représente  un     radical.        hydrocarboné    aliphatique, à     chaîne    droite  ou     ramifiée,    de 2 à 5 atomes de carbone, tel que,  par exemple, éthylène, propylène,     isobutylène,

          tri-          méthylène,        tétraméthylène,    et B' représente un radi  cal     hydrocarboné        aliphatique    à chaîne     droite    ou  ramifiée, de 2 à 6 atomes de carbone.  



  Le procédé selon     l'invention    est caractérisé en  ce que l'on     décarboxyle    par chauffage un ester de  formule  
EMI0001.0038     
    ou  
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    La     déearboxylation    peut être     effectuée    à une  température     supérieure    à 1000 et de     préférence        com-          prise        entre    150 et 2200.

       Il    n'y a pas     avantage    à opé  rer à des températures plus élevées, car on obtien  drait     généralement    un produit plus     coloré.    On peut       chauffer    l'ester seul sans     diluant    ou dans un     milieu          inerte        tel    que     huile    de     vaseline,        diphényle,    oxyde de       diphényle,    solvant     aromatique        chloré,    ou dans des,

         diluants    classiques de     décarboxylation    comme, par  exemple, la     quinoléine    ou les bases faibles.  



       Les    esters de départ peuvent     être    obtenus par  action d'un halogénure (ou d'un ester) d'un     acide          phénothiazinyl-10-carboxylique    sur     l'aminoalcool     convenable; par action d'un ph6nothiazinyl-10-carb-           oxylate        d'halogénoalcoyle    sur une     amine    ; ou par  action de la     phénothiazine        convenable    sur un     chloro-          carbonate        d'aminoalcool.     



       Dans    le     cas    où le     radical        aliphatique        divalent     -B- est     ramifié    et     dissymétrique,        comme,

  -    par  exemple  
EMI0002.0017     
         il    peut y     avoir        transposition    au     cours    de la     réaction.     Cette     transposition    est     analogue    à     celle    qui a lieu  dans le cas de la     préparation    de la     prométhazine    par       condensation    d'un     diméthylamino-halogéno-propane     sur la     phénothiazine    [cf.     Charpentier        C.R.    225, 306  (1947)].

       Dans        ce    cas, que l'on parte de     diméthyl-          amino-2-chloro-1-propane    ou de     diméthylamino-1-          chloro-2-propane,    on obtient toujours le même       mélange        final    dans lequel la     prométhazine    est en       proportion        prédominante.     



       Certaines        des        phénothiazines    obtenues par le       procédé    selon     l'invention    possèdent dans le reste B  ou B' un atome de     carbone    asymétrique et peuvent  donc exister sous forme     racémique    ou     optiquement          active.    Les     phénothiazines        optiquement    actives peu  vent être obtenues en     partant    de matières premières       elles-mêmes        optiquement    actives ou à partir des  racémiques  <RTI  

   ID="0002.0058">   correspondants    par résolution optique.  



  Les produits obtenus par le     procédé    selon l'in  vention sont tous     caractérisés    par une activité mar  quée sur le système nerveux central ;     cette        activité     en permet l'emploi d'une façon générale     comme    anti  émétiques,     potentialisateurs        d'anesthésiques    géné  raux, neuroleptiques.

   En outre,     certains    d'entre eux,  en     particulier        ceux    substitués en position 10 du  noyau de la     phénothiazine    par les     radicaux     
EMI0002.0071     
    et  
EMI0002.0072     
    présentent une activité     antihistaminique    très     impor-          tante.       Enfin,

   les     phénothiazines        comportant    deux restes  
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    sont     particulièrement        intéressantes    comme     spasmoly-          tiques    et anesthésiques     locaux.     



  Pour l'usage     pharmaceutique,        les    produits ob  tenus par le     procédé    selon l'invention     peuvent    être       utilisés    sous forme de     sels        thérapeutiquement        accep-          tables,        tels    que :

       chlorhydrate,    phosphate,     nitrate,          sulfate,        maléate,        fumarate,    citrate, tartrate,     oxalate,          méthanesulfonate,        éthanedisulfonate,    ou de     composés          ammonium        quaternaire        thérapeutiquement        accepta-          bles,    tels que:

       chloro-,        bromo-    ou     iodométhylate    ou       -éthylate,        chloro-    ou     bromobenzylate    ou     -allylate.     



  Dans les exemples qui suivent, les points de  fusion ont été     déterminés    au banc     Kofler.       <I>Exemple 1</I>    13,7 g de     (méthylthio-3-phénothiazinyl-10)-carb-          oxylate    de     (méthyl-4"-pipérazinyl)-3'-méthyl-2'-pro-          pyle    en     solution    dans 60     cm-2        d'o-dichlora-benzène     sont chauffés pendant 5 heures à     l'ébullition    jusqu'à  cessation du dégagement de gaz carbonique.

       Après          refroidissement,    on ajoute 60     cms    d'éther, lave à       l'eau        et        extrait    à     l'acide        chlorhydrique    à     10        %.        On          alcalinise    ensuite avec de la lessive de soude  <B>(d=</B> 1,33) et     extrait    à l'éther.

   Après séchage de la  solution éthérée sur sulfate de     sodium        anhydre    et       distillation    du     solvant    sous pression réduite, on re  cueille 11,25 g de base brute.  



  Par     addition    d'une solution     éthanolique    d'acide       maléique,    on     obtient,    après     cristallisation,    12,7 g de       dimaléate    acide de     méthylthio-3-[(méthyl-4"-pipér-          azinyl)-3'-méthyl-2'-propyl]-10-phénothiazine    fon  dant à     199 .     



  L'ester de     départ,    dont le     dichlorhydrate    fond  vers     2,25o,    peut être préparé par chauffage dans le  toluène du     (méthyl-4'-pipérazinyl)-3-méthyl-2-pro-          panol    avec le     chlorure        d'acide        (méthylthio-3-phéno-          thiazinyl-10)-carboxylique    fondant à 125",

   lui-même  obtenu par     action    du phosgène sur la     méthylthio-3-          phénothiazine.    dans le toluène en     présence    de     pyri-          dine.       <I>Exemple 2</I>    12 g de     (méthylthio-3-phénothiazinyl-10)-carb-          oxylate    de     bis-(diméthylamino)-l'-3'-propyle-2'    fon  dant à 103-104 sont     chauffés    pendant 3 heures à       l'ébullition        dans    60     em3        d'o-dichloro-benzène,

      et les       produits    de la     réaction    traités     comme        dans    l'exem  ple 1.     On    recueille 10,25 g de bases brutes isomères.

      Après addition d'une solution     d'acide        fumarique     dans l'éthanol à la solution de     ces    bases dans le  même     alcool,    on obtient, après     recristallisation    dans  l'éthanol, 6 g de     fumarate        neutre    de     méthylthio-3-          [bis-(dim6thylamino-2'-3')-propyl]-10-phénothiazine,          fondant    à     198o.     



  L'ester de départ peut être préparé comme     dans     l'exemple 1 en employant le     bis-(diméthylamino)-1,3-          propanol-2.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de tméuaration de nhénothiazines de formule EMI0003.0005 ou EMI0003.0006 dans lesquelles. Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensemble, avec l'atome d'azote adjacent, un reste hétérocyclique saturé,

   B représente un radical hydrocarboné aliphatique, à chaîne droite ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de car bone, et B' représente un radical hydrocarboné ali phatique, à chaîne droite ou ramifiée, de 2 à 6 ato mes de carbone, caractérisé en ce que l'on décarb- oxyle par chauffage un ester de formule EMI0003.0030 ou EMI0003.0031