CH359141A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de nouvelles     phénothiazines       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de nouvelles     phénothiazines    de  formule  
EMI0001.0004     
    dans lesquelles Y représente un atome d'hydrogène  ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone,  Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes  de carbone, ou Y et Y' forment, ensemble avec  l'atome d'azote adjacent, un reste hétérocyclique  saturé tel que, par exemple,     pyrrolidino-,        pipéridino-,          morpholino-,        pipérazino-,        alcoyl-4-pipérazino,

      B et  B' représentent un radical hydrocarboné aliphatique  de 2 à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou rami  fiée, respectivement divalent, tel que, par exemple,  éthylène, propylène,     isobutylène,        triméthylène,        tétra-          méthylène,    ou trivalent, et A est une liaison simple  ou un groupe -     CH2    -.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en  ce que l'on fait réagir une     phénothiazine    de formule  
EMI0001.0016     
    avec un composé de     formule     
EMI0001.0018     
    ou encore un composé de formule  
EMI0001.0019     
    
EMI0002.0001     
    avec une amine de formule  
EMI0002.0002     
    Z signifiant un reste d'ester     réactif    tel que, par  exemple, un atome d'halogène ou un reste d'ester  sulfurique ou     sulfonique.     



  Selon une forme particulière du procédé, on peut  faire réagir un composé de formule  
EMI0002.0005     
    avec un halogénure de formule  
EMI0002.0006     
    Hal représentant un atome d'halogène.  



  La réaction peut être effectuée avec ou sans sol  vant, en présence ou non d'un agent de     condensation.     Il est avantageux d'opérer dans un solvant tel qu'un  hydrocarbure aromatique, par exemple toluène ou  xylène, en présence d'un agent de condensation, de  préférence un métal alcalin ou un dérivé d'un tel  métal, par exemple un hydrure, un     amidure,    un  hydroxyde, un     alcoolate,    un métal alcoyle ou aryle  tels que le sodium métallique,     l'amidure    de sodium,  la soude ou la potasse en poudre, l'hydrure de  lithium, le     tertiobutylate    de sodium, le     butyllithium,     le     phényllithium.    On opère, de préférence,

   à la tem  pérature     d'ébullition    du solvant. Il est avantageux  d'utiliser le dérivé halogéné sous forme de base libre  en solution par exemple dans le benzène, le toluène  ou le xylène. Si l'une des matières de départ est la       méthylthio-3-phénothiazine,    celle-ci peut déjà se pré  senter, du moins en partie, sous forme de sel alcalin.  La réaction peut également être     réalisée    avec un sel  du dérivé halogéné, mais dans ce cas, il faut évi-         demment    mettre une proportion d'agent de conden  sation plus forte, de façon à neutraliser l'acide du  sel utilisé.  



  Dans le cas où le radical aliphatique divalent  - B - est ramifié et dissymétrique, comme, par  exemple  
EMI0002.0018     
    il peut y avoir transposition au cours de la réaction.  Cette transposition est analogue à     celle    qui a lieu  dans le cas de la préparation de la     prométhazine     par condensation d'un     diméthylamino-halogéno-          propane    sur la     phénothiazine    [cf. Charpentier     C.R.     225, 306 (1947)].

   Dans ce cas, que l'on parte de       diméthylamino-2-chloro-1-propane    ou de     diméthyl-          amino-1-chloro-2-propane,    on obtient toujours le  même mélange final dans lequel la     prométhazine    est  en proportion     prédominante.     



  Certaines des     phénothiazines    obtenues par le  procédé selon l'invention possèdent dans la chaîne B  ou B' un atome de carbone asymétrique et peuvent  donc exister sous forme racémique ou     optiquement     active. Les     phénothiazines        optiquement    actives peu  vent être obtenues en partant de matières premières  elles-mêmes     optiquement    actives ou à     partir    des  racémiques correspondants par résolution optique.  



  Les produits obtenus par le procédé selon l'in  vention sont tous caractérisés par une activité mar  quée sur le système nerveux central ; cette activité  en permet l'emploi d'une façon générale comme anti  émétiques,     potentialisateurs    d'anesthésiques géné  raux, neuroleptiques. En outre,     certains    d'entre eux,  en     particulier    ceux substitués en position 10 du  noyau de la     phénothiazine    par les radicaux  
EMI0002.0040     
    présentent une activité antihistaminique très impor  tante.  



  Enfin, les     phénothiazines    comportant le reste  
EMI0002.0042     
    sont particulièrement intéressantes comme     spasmoly-          tiques    et anesthésiques locaux.      Pour l'usage pharmaceutique, les produits obte  nus par le procédé selon l'invention peuvent être  utilisés sous forme de sels     thérapeutiquement    accep  tables tels que :

   chlorhydrate, phosphate, nitrate, sul  fate,     maléate,        fumarate,    citrate, tartrate,     oxalate,          méthanesulfonate,        éthanedisulfonate,    ou de composés  ammonium     quaternaire        thérapeutiquement    accepta  bles tels que :     chloro-,        bromo-    ou     iodométhylate    ou       -éthylate,        chloro-    ou     bromobenzylate    ou     -allylate.     



  Dans les exemples qui suivent, les points de  fusion ont été déterminés au banc     Kofler.     <I>Exemple 1</I>  4,9 g de     méthylthio-3-phénothiazine    de point de  fusion 1360 sont chauffés dans 50 ce de xylène  anhydre à l'ébullition pendant une heure avec 0,88 g       d'amidure    de sodium. 2,71 g de     diméthylamino-3-          chloro-1-propane    sont ajoutés à la suspension du sel  de sodium obtenu et l'ébullition est poursuivie durant  six heures.

   La solution est ensuite traitée à l'eau puis  à l'acide chlorhydrique dilué ; après     alcalinisation    à  la soude, extraction à l'éther et évaporation du sol  vant sous pression réduite, on obtient 4,5 g de       (diméthylamino-3'-propyl-l')-10-méthylthio-3-phéno-          thiazine    distillant sous 0,2 mm vers 206 - 2180.  



  Le chlorhydrate correspondant, cristallisé dans  un mélange acétone-éther, fond à     l600.     



  Le picrate correspondant, cristallisé dans l'acé  tone, fond à 1350.  



  La     méthylthio-3-phénothiazine    est obtenue par  cyclisation au soufre de la     méthylthio-3-diphényl-          amine    distillant sous 0,12 mm vers 160 -     186     et  fondant à 580, elle-même préparée par décarboxyla  tion de la     carboxy-2-méthylthio-3'-diphénylamine     fondant à 140 -     141o.     



  <I>Exemple 2</I>  4,9 g de     méthylthio-3-phénothiazine    et 0,88 g       d'amidure    de sodium sont chauffés pendant vingt  heures avec 3 g de     diméthylamino-3-méthyl-2-chloro-          1-propane    dans le xylène à l'ébullition. La suspen  sion obtenue est traitée comme dans l'exemple 1 et  l'on obtient finalement 4,6 g de     (diméthyl-amino-3'-          méthyl-2'        -propyl-1')-10-méthylthio-3        -phénothiazine     fondant à 88 - 890.  



  Le picrate correspondant, cristallisé dans l'étha  nol, fond à 1450.  



  <I>Exemple 3</I>  4,9 g de     méthylthio-3-phénothiazine    fondant à       136o,    sont chauffés avec 0,88 g     d'amidure    de sodium  dans 50 cm:' de xylène anhydre à l'ébullition pendant  une heure. On ajoute 3,94 g de     (méthyl-4'-pipérazi-          nyl)-3-chloro-1-propane    en solution dans 75     cm3    de  xylène anhydre et chauffe à reflux pendant 4 heures.

    La solution est ensuite lavée à l'eau puis extraite à  l'acide chlorhydrique dilué ; après     alcalinisation    à la  soude, extraction à l'éther et évaporation du solvant  sous pression réduite, on obtient 4,4 g de méthyl-         thio-3-[(méthyl-4"-pipérazinyl)-3'-propyl]-10-phéno-          thiazine,        bouillant    à 250 - 2560 sous 0,1 mm de mer  cure.

   Le     dichlorhydrate        correspondant,        cristallisé     dans le mélange acétone-éther, fond à 2200     (déc.).     Le     dipicrate    correspondant,     cristallisé    dans le mé  lange     acétone-isopropanol,    fond à 252 - 2530.  



  En opérant de façon analogue, on peut obtenir  la     méthylthio-3-(diméthylamino-2'-propyl)-10-phéno-          thiazine,    qui bout à 202 -     206o    sous 0,2 mm de mer  cure ; le chlorhydrate fond à 205 - 2060, le picrate  à 1900 ;  la     méthylthio-3-(pyrrolidino-3'-propyl)-10-phénothia-          zine    qui bout vers<B>261</B>     ,,    sous 0,9 mm de mercure et  dont le chlorhydrate fond à<B>1610.</B>  



  <I>Exemple 4</I>  4,6g de     méthylthio-3-(tosyloxy-3'-propyl)-10-          phénothiazine    en solution dans 42     cm3    de toluène  anhydre sont chauffés avec 4,3 g de     diéthylamine     pure, dans un autoclave, pendant 3 heures à<B>100-</B>  <B>1100.</B> Après refroidissement, la suspension     cristalline     obtenue est diluée avec 100     cm3    d'éther et lavée  plusieurs fois à l'eau.

   On extrait avec de l'acide  chlorhydrique à     101%.    Après     alcalinisation    avec de  la lessive de soude (d = 1,33) et extraction à l'éther,  séchage de la solution éthérée sur     sulfate    de sodium  anhydre et distillation du solvant sous pression  réduite, on obtient 2,5 g de base brute.  



  Par addition d'une solution d'acide chlorhydrique  dans l'éther à une solution     acétonique    de la base, on  obtient 2,1 g de chlorhydrate de     méthylthio-3-(di-          éthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine    fondant à       172o.     



  La     méthylthio-3-(tosyloxy-3'-propyl)-10-phéno-          thiazine    peut être préparée par condensation, dans  la     pyridine,    du chlorure de     tosyle    sur la     méthylthio-3-          (hydroxy-3'-propyl)-10-phénothiazine,    distillant sous  0,06 mm vers 231 - 2330, elle-même préparée par  hydrolyse acide de la     méthylthio-3-(tétrahydropy-          rannyloxy-3'-propyl)

  -10-phénothiazine    obtenue par  condensation dans le xylène bouillant en présence       d'amidure    de sodium du     tétrahydropyrannyloxy-3-          chloro-1-propane    sur la     méthylthio-3-phénothiazine.     



  En opérant de façon analogue, on peut obtenir  la     méthylthio-3-(monométhylamino-3'-propyl)-10-          phénothiazine    dont     l'oxalate    acide fond à 1860.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formules : . EMI0003.0092 EMI0004.0001 dans lesquelles Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un reste hétérocyclique saturé, B et B' représentent un radical hydrocarboné aliphatique de 2 à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou rami fiée, respectivement divalent ou trivalent, et A est une liaison simple ou un groupe - CH2 -,

   caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénothiazine de formule EMI0004.0006 avec un composé de formule EMI0004.0007 ou encore un composé de formule EMI0004.0008 avec une amine de formule EMI0004.0009 Z signifiant un reste d'ester réactif.