CH356452A

CH356452A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines

Info

Publication number: CH356452A
Authority: CH
Inventors: Michel Jacob Robert; Georges Robert Jacques
Original assignee: Rhone Poulenc Chemicals
Priority date: 1955-11-15
Filing date: 1956-11-09
Publication date: 1961-08-31

Description


  Procédé de     préparation    de     nouvelles        phénothiazines       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de nouvelles     phénothiazines    de for  mule  
EMI0001.0005     
    ou  
EMI0001.0006     
    dans lesquelles X représente un atome de soufre ou  un groupe     -S0-    ou     -SOs-,    Y représente un atone  d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes  de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1  à 5 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensem  ble, avec l'atome d'azote adjacent, un reste     hétéro-          cyclique    saturé, tel que, par exemple,     pyrrolidino-,

            pipéridino-,        morpholino-,        pipérazino-,        alcoyl-4-pipér-          azino-,    B représente un radical hydrocarboné alipha  tique de 2 à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou  ramifiée, tel que, par exemple, éthylène, propylène,       isobutylène,        triméthylène,        tétraméthylène,    B'     repré,     sente un radical     hydrocarboné    aliphatique de 2 à  6 atomes de carbone,

   à chaîne droite ou     ramifiée.       Le     procédé    selon     l'invention    est caractérisé en  ce que l'on     décarboxyle    par chauffage un ester de  formule  
EMI0001.0026     
    ou  
EMI0001.0027     
    La     décarboxylation    peut être effectuée à une  température supérieure à 1000 et<B>d</B>e     préférence    com  prise entre 150 et 220 . Il n'y a pas avantage à opé  rer à des températures plus élevées, car on obtien  drait     généralement    un produit plus coloré.

   On peut  chauffer l'ester seul, sans,     diluant,    ou dans un milieu  inerte tel que     huile    de     vaseline,        diphényle,    oxyde de       diphényle,    ou dans, des.     diluants    classiques de dé  carboxylation     comme,    par exemple, la     quinoléine    ou  les bases faibles à     point        d'ébullition        suffisamment     élevé.

        Dans le cas où le radical aliphatique divalent  -B- est une chaîne ramifiée dissymétrique     comme,     par exemple  
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    il peut y avoir transposition au     cours    de la réaction.  Cette transposition est analogue à     celle    qui a lieu  dans le cas de la préparation de la     prométhazine    par  condensation d'un     diméthylaminohalogénopropane     sur la     phénothiazine    [cf.

   Charpentier     C.R.    225, 306  (1947)].     Dans        ce    cas, que l'on parte de     diméthyl-          amino-2        chloro-1    propane ou de     diméthylamino-1          chloro-2    propane, on obtient toujours le même  mélange final dans lequel la     prométhazine    est en  proportion     prédominante.     



       Lorsque    X dans la formule de l'ester de départ  est un atome de soufre, on     peut    traiter la     phéno-          thiazine    obtenue par un agent oxydant, afin de trans  former l'atome de soufre en groupe     -S0-    ou       -S0.-.     



  Les esters de     départ    peuvent être obtenus par       réaction    d'un halogénure ou d'un ester de l'acide de  formule  
EMI0002.0026     
    avec     l'aminoalcool        convenable,    ou par réaction d'une       amine        secondaire    avec un     carboxylate        d7halogéno-          alcoyle    dérivant du même acide.  



       Certaines    des     phénothiazines    obtenues par le  procédé selon l'invention qui possèdent des chaînes  ramifiées telles que  
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    peuvent exister sous forme     racémique    ou     optique-          ment    active. Les isomères     optiquement    actifs peu  vent être obtenus. en partant de matières     premières     elles-mêmes     optiquement    actives, ou à     partir    des       racémiques        correspondants    par résolution optique.

      Les     phénothiazines    obtenues par le     procédé    selon  l'invention possèdent     des    propriétés pharmacodyna  miques précieuses, les unes, en     particulier    celles dont  le reste  
EMI0002.0050     
    sont des     antihistaminiques    puissants, les autres, et  en particulier     celles    dont le reste  
EMI0002.0053     
    sont des     potentialisateurs    de narcose et des     décon-          necteurs    du système nerveux     végétatif    très actifs et  supérieurs aux produits du même type déjà existants.

    Les     phénothiazines    comportant deux substituants  
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    sont plus     particulièrement    intéressantes comme  spasmolytiques et anesthésiques     locaux.    D'autres sont  également antiémétiques, spasmolytiques ou hypo  tenseurs.  



  Pour l'usage     pharmaceutique,    les     phénothiazines     obtenues par le     procédé    selon l'invention peuvent  être utilisées sous forme de sels     thérapeutiquement          acceptables,    tels que :

   chlorhydrate, phosphate,  nitrate, sulfate,     maléate,        fumarate,    citrate, tartrate,       oxalate,        méthanesulfonate,        éthanedisulfonate    ou de  composés     d'ammonium    quaternaire     thérapeutique-          ment        acceptables,    tels que chlore-     brome-    ou ioda  méthylate ou     -éthylate,    chlore- ou     bromobenzylate     ou     -allylate.     



       Dans    les exemples qui suivent, les points de       fusion,    sauf     indication    contraire, ont été déterminés  au banc     Kofler.     



  <I>Exemple 1</I>  On chauffe 10,7 g de     (cyano-3-phénothiazinyl-          10)-carboxylate    de     pyrrolidino-3'-propyle    entre 185  et     2.10e    jusqu'à fin du     dégagement    d'anhydride car  bonique. La masse encore tiède est dissoute     dans     100 ce     d'acétate    d'éthyle et les     constituants    basi-           ques    de la solution sont extraits par agitation avec  95     cuis        d'acide        méthane-sulfonique    0,4 N.

   Après  séparation de la phase     organique    et lavage à nouveau  par 100     cuis    d'acétate d'éthyle, la phase aqueuse  acide est alcalinisée     franchement    avec de la lessive  de soude (d= 1,33), la.     base    précipitée est extraite  avec de l'éther, la solution éthérée est séchée sur du  carbonate de potassium anhydre puis évaporée à sec  au bain-marie.  



  La base brute     résiduelle,    qui pèse 8,3 g, est dis  soute dans 500     cuis    de     cyclohexane    et filtrée à tra  vers une     colonne    de 200 g d'alumine<B>;</B> 1a base puri  fiée est ensuite     éluée    avec     successivement    500     cuis     de     cyclohexane,    1 litre de benzène et 500     cuis    d'un  mélange à 9 parties de benzène pour 1 partie d'acé  tate d'éthyle.

   Le résidu d'évaporation des solutions  de lavage et     d'élution    est finalement     recristallisé    dans  le     n-heptane    ; on obtient ainsi la     cyano-3-(pyrroli-          dino-3'-propyl)-10@-phénothiazine,    poudre     cristalline     jaune, fondant à     67-68o.     



  Le chlorhydrate, préparé par addition d'éther  chlorhydrique à une solution de la base dans l'acé  tate d'éthyle, est un produit cristallisé jaune, soluble  dans l'eau, et fondant à 1600 environ.  



  Le     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carboxylate    de       pyrrolidino-3'-propyle    de départ (fondant à<B>9</B>  point de fusion du chlorhydrate : 187-188 ) peut être  préparé en chauffant pendant 4 heures à     reflux    une  solution     toluénique    de 1 molécule du chlorure de  l'acide     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carboxylique    et  2 molécules de     pyrrolidino-3-propanol.     



  Le chlorure de l'acide     (cyano-3-phénothiazinyl-          10)-carboxylique,    fondant à 147-148, peut être pré  paré en chauffant à 1100 pendant 20 heures, dans  un     autoclave    argenté, une solution     toluénique    de       cyano-3        phénothiazine    et de     phosgène.     



  <I>Exemple 2</I>  On chauffe 7,4 g de     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-          carboxylate    de     (méthyl-2'-pyrrolidino-3'-propyle)     entre 140 et 1850 jusqu'à fin du dégagement d'an  hydride carbonique. La masse réactionnelle refroidie  est dissoute dans 100 cuis d'acétate d'éthyle et les  constituants basiques de la solution sont extraits par  agitation avec 115     cm3    d'acide chlorhydrique 0,5 N.

    Après séparation de la phase organique, la phase  aqueuse acide est     alcalinisée    avec 20     cm3    de solution  de soude 4N, la base précipitée est extraite avec  150     cuis    d'éther, la solution éthérée est séchée sur  carbonate de potassium anhydre, puis évaporée à  sec sous une pression de 20 mm Hg.  



  La base brute résiduelle, qui pèse 6,1 g, est dis  soute dans 300 cuis de     cyclohexane    et filtrée à tra  vers une colonne de 120 g d'alumine ; la base fixée  est ensuite     éluée    avec du     cyclohexane,

      du benzène et       finalement        du        benzène    à     10        %        d'acétate        d'éthyle.        Le     résidu     d'évaporation    des solutions de lavage et       d'élution    est     recristallisé        dans    l'éther de pétrole ; on  obtient ainsi la cyano-3-(méthyl-2'-pyrrolidino-3'-         propyl)-10-phénothiazine,    poudre     cristalline    jaune,  fondant à 235-240.  



  Le     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carboxylate    de       (méthyl-2'-pyrrolidino-3'-propyle)    de départ (fondant  à 70-74) peut être obtenu en     chauffant    pendant  4 heures à reflux une solution     toluénique    de 1 molé  cule du     chlorure    de l'acide     (cyano-3-phénothiazinyl-          10)-carboxylique    et 2 molécules de     méthyl-2-pyrroli-          dino-3-propanol.     



  Le chlorure de l'acide     (cyano-3-phénothiazinyl-          10)-carboxylique    peut être préparé comme dans  l'exemple 1.    <I>Exemple 3</I>    On chauffe 4 g de     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-          carboxylate        de        (diéthylamino-2'-éthyle)    dans 20     cm3          d'orthodichlorobenzène    à     reflux    jusqu'à fin du déga  gement     d'anhydride    carbonique.

   Après refroidisse  ment, la solution obtenue est diluée avec 75     cm3     d'éther et     extraite    en 2 fois avec, au total, 75 cuis  d'acide     chlorhydrique    0,2 N. Les phases aqueuses  acides     réunies    sont lavées avec 50     cuis        d'éther     puis     alcalinisées    avec 5     cm3    de lessive de soude  (d = 1,33) ; la base précipitée est extraite avec  175     cuis    d'éther, la solution éthérée est séchée avec  du carbonate de potassium anhydre puis évaporée à  sec au bain-marie.

   La base résiduelle solide, qui pèse  3,5 g, est     finalement        recristallisée        dans        l'isopropanol    ;  on obtient     ainsi    la     cyano-3-(diéthylamino-2'-éthyl)-          10-phénothiazine,        poudre        cristalline    jaune fondant  à 800.  



  Le     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carboxylate    de       (diéthylamino-2'-éthyle)    de départ     (P.F.    = 90-92)       peut    être obtenu en chauffant pendant 5 heures à  reflux une solution     toluénique    de 1 molécule du  chlorure de     l'acide        (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carb-          oxylique    et 2     molécules    de     diéthylamino-2-éthanol.       <I>Exemple 4:

  </I>    On     chauffe    8,5 g de     (cyano-3-phénothiazinyl-          10)-carboxylate    de     (diéthylamino-3'-propyle-2')    dans  40     cuis        d'orthodichlorobenzène    à reflux jusqu'à fin  du dégagement d'anhydride carbonique. Après refroi  dissement, la solution obtenue est     diluée    avec  150     cuis    d'éther et extraite en 2 fois avec 160     cm3     d'acide     chlorhydrique    0,2 N.

   Les phases aqueuses  acides réunies sont     lavées    avec 100     cuis    d'éther puis  alcalinisées avec 8     cm3    de lessive de soude  (d = 1,33) ; la base précipitée est extraite avec  350     cuis    d'éther, la solution éthérée est lavée avec  200 cuis d'eau, séchée     avec    du carbonate de potas  sium anhydre puis évaporée à sec au bain-marie.

   La  base résiduelle     solide,    qui pèse 6,8 g, est recristalli  sée     successivement    dans     l'isopropanol    et dans     l'étha-          nol    ; on obtient ainsi la     cyano-3-(diéthylamino-2'-          propyl)-10-phénothiazine,    poudre     cristalline    jaune,  fondant à     112o.     



  Le     (cyano-    3     -phénothiazinyl-10)-carboxylate    de       (diéthylamino-3'-propyle-2')    de départ peut être  obtenu en chauffant pendant 5 heures à reflux une      solution     toluénique    de 1 molécule du     chlorure    de  l'acide     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carboxylique    et  2 molécules de     diéthylamino-1        propanol-2    ;

   la base  brute, huileuse, est seulement     purifiée    par filtration  sur colonne     d'alumine    à l'état de solution     dans    un  mélange à parties égales d'éther de pétrole et de       cyclohexane    et     utilisée    directement pour la réaction.    <I>Exemple 5:</I>    On chauffe 7,9 g de     (cyano-3-phénothiazinyl-          10)-carboxylate    de     (dipipéridino-l',3'-propyle-2')     dans 25     cm3        d'orthodichlorobenzène    à     reflux    jusqu'à  fin du dégagement     d'anhydride    carbonique.

   Après  refroidissement, la solution obtenue est     traitée    selon  le même mode opératoire que     celui    décrit dans les  deux exemples précédents. La base brute huileuse  obtenue, qui pèse 5,3 g, est dissoute     dans    100     cm3          d'isopropanol    et la solution est introduite en 15 minu  tes dans une solution tiède de 3,6 g d'acide tartrique  dans 100     cm3        d'isopropanol    ; par refroidissement, le       ditartrate    cristallise lentement ;

   après filtration et       séchage,    on obtient 6,9 g de     ditartrate    fondant vers       120o.     



  On dissout le sel     précédent        dans    50     cm3    d'eau,       alcalinise    la solution avec 5     cm3    de lessive de soude  et extrait la base libérée avec 150     cm3    d'éther ; la  solution éthérée est lavée avec 100     cm3    d'eau, séchée  avec du carbonate de potassium     anhydre    et évaporée  à sec au     bain-marie.    Le résidu cristallisé jaune, qui  pèse 4 g, est     finalement        recristallisé    dans     l'isopropan-          ol    ;

   on obtient ainsi la     cyano-3-(dipipéridino-2',3'-          propyl)-10-phénothiazine,        poudre        cristalline    jaune,  fondant à     108o.     



  Le     (cyano-3        -phénothiazinyl-10)-carboxylate    de       (dipipéridino-l',3'-propyle-2')    de départ     (P.F.=100-          105o)    peut être obtenu en     chauffant    pendant 3 heu  res à reflux une solution     toluénique    de 1     molécule     du chlorure de     l'acide        (cyano-3-ph6nothiazinyl-10)-          carboxylique    et 1 molécule de     dipipéridino-1,3-pro-          panol-2.       <I>Exemple 6:

  </I>    On chauffe 138,2g de     (cyano-3-phénothiazinyl-          10)-carboxylate    de     morpholino-3'-propyle    entre 180  et 210  sous une pression de 1 mm de     mercure    jus  qu'à la     fin    du dégagement de gaz carbonique. On  refroidit à 1000, on dissout la masse     réactionnelle     dans 1,25 litre     d'acétate    d'éthyle et l'on épuise la  solution avec 200     em3    d'acide     sulfurique    4 N et  2 fois 150     cm.3    d'acide     sulfurique    2 N.

   On alcalinise  la phase aqueuse acide avec 200 ce de lessive de  soude<B>(d=</B> 1,33), on extrait la base libérée avec  1 litre     d'acétate    d'éthyle, on sèche l'extrait organique  avec du carbonate de potassium     anhydre    et l'on  chasse le solvant sous une pression de 20     mm    de  mercure.    On dissout la base résiduelle dans 1 litre de  benzène, on filtre la solution sur une colonne de  500 g d'alumine pour chromatographie et l'on élue  avec 500 ce de     benzène    et ensuite avec 2,5 litres  de mélange     benzène-acétate    d'éthyle (9 : 1).

   On con  centre à sec les fractions réunies et l'on     recristallise     le résidu dans le     cyclohexane.    On obtient ainsi 110 g  de     cyano-3-(morpholino-3'-propyl)-10-phénothiazine,     produit cristallisé jaune fondant à     98-l00 .       Le     (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carboxylate    de       morpholino-3-    propyle     (P.F.:

          132-13411)    peut être  préparé par     condensation    du chlorure de l'acide       (cyano-3-phénothiazinyl-10)-carboxylique    (1 mol) sur  le     morpholino-3-propanol    (1,2 mol) dans le toluène  à reflux pendant 4 heures.  



  On montre dans l'exemple suivant comment les       phénothiazines    obtenues par mise en     oeuvre    du pro  cédé selon l'invention peuvent être oxydées sur  l'atome de soufre    <I>Exemple 7:</I>    On chauffe à 60 , jusqu'à dissolution complète,  5 g de     cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-          10-phénothiaziné,    obtenue de manière analogue aux       exemples        précédents,    dans 25 cm     #    d'acide     acétique     glacial;

   après refroidissement à     20 ,    on coule en  15 minutes une solution de 2,16 g d'acide sulfurique  pur (d = 1,83) dans 25     cm3    d'acide     acétique    glacial  puis une solution de 3,9     cm@    d'eau oxygénée à 34  dans 6,5     cm3    d'acide     acétique    glacial, en maintenant  la température vers     20,j    ; on chauffe ensuite à 60"  pendant 16 heures.

   Après refroidissement, le liquide       réactionnel    est versé sur 200 g de glace et la solution  obtenue est alcalinisée avec 120     cm3    de lessive de  soude (d = 1,33) ; la base qui précipite est extraite       avec    200     cm3        d'acétate    d'éthyle, la base organique  est séchée sur carbonate de potassium et     concentrée     à sec ;

   le résidu solide, qui pèse 4,5 g, est     finalement          recristallisé    dans     l'étha.nol.    On obtient ainsi la     cyano-          3    -     dioxo-9,9-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-10-          phénothiazine,    poudre cristalline blanc crème, fon  dant à     166,).     



  A une solution refroidie à     10,,   <B>d</B>e 10g de la  même     cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-          10-phénothiazine    dans 100     cm3    d'acide acétique, on  verse goutte à goutte une solution de 3,1     cm3    d'eau  oxygénée à 34     %    et 1,1     cm2    d'acide sulfurique dans  31     cm3    d'acide     acétique.    Après une nuit d'agitation,  on ajoute 150     cm3    d'eau et 225     cm3    de soude 10N.

    On extrait     par    500     cm3    d'acétate d'éthyle, sèche la  solution obtenue sur carbonate de potassium et éva  pore le solvant au bain-marie. On recueille 12g de       cyano    - 3 -     oxo-9-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-          10-phénothiazine    brute que l'on peut purifier par  chromatographie sur alumine.     Le    produit obtenu  fond vers     135o.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formules EMI0005.0004 ou EMI0005.0005 dans lesquelles X représente un atome de soufre ou un groupe -S0- ou -S0.-, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensem ble, avec l'atome d'azote adjacent, un reste hétéro- cyclique saturé,

B représente un radical hydro- carboné aliphatique de 2 à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, B' représente un radical hydrocarboné aliphatique de 2 à 6 atomes de car- boue, à chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on décarboxyle par chauffage un ester de for mule EMI0005.0021 ou EMI0005.0022 SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un atome de soufre,

et en ce que l'on traite la phénothiazine obtenue par un agent 2o oxydant, afin de transformer l'atome de soufre en groupe -S0- ou -S02- .