CH366046A - Procédé pour la préparation de la 5-chloro-6-méthoxy-tryptamine - Google Patents
Procédé pour la préparation de la 5-chloro-6-méthoxy-tryptamineInfo
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Description
Procédé pour la préparation de la 5chloro 6-méthoxy". tryptamine
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de la 5-chloro-6-méthoxytryptamine qui constitue un composé nouveau.
Le nouveau composé de formule VII trouve son utilisation en tant qu'intermédiaire dans la synthèse de composés physiologiquement actifs de la famille de la réserpine. La 5-chloro-6-méthoxy-tryptamine est aussi un antimétabolite puissant du tryptophane ; par conséquent, on peut l'utiliser chaque fois que la transformation microbiologique du tryptophane en indole est à éviter, comme c'est le cas, par exemple, dans certaines fermentations intestinales pathologiques.
Le procédé suivant l'invention consiste à traiter le 3-chloro-4-méthoxy-6-nitro-toluène par l'oxalate d'éthyle en présence d'éthylate de potassium, à réduire par le fer en milieu chlorhydrique l'énolate de potassium du 3-chloro-4-méthoxy-6-nitro-phényl- pyruvate d'éthyle (formule I) obtenu, à saponifier le 5-chloro-6-méthoxy-indole-2-carboxylate d'éthyle (formule II) obtenu puis à décarboxyler 1'acide (formule III) formé par chauffage à 2150 C en présence de quinoléine et de chromite de cuivre, suivant la méthode de Rydan et Tweddle (J. Chem.
Soc., 1955, 3499), à traiter le 5-chloro-6-méthoxy-indole (formule IV) résultant, en milieu acétique par la diméthylamine et le formol (réaction de Mannich), à faire agir sur la 5-chloro-6-méthoxy-graraine (formule V) obtenue une solution de sulfate de méthyle et d'acide acétique dans le tétrahydrofuran, à traiter le produit de réaction à chaud dans l'eau par un cyanure alcalin et à réduire le S-chloro-6-méthoxy3-indolyl-acétonitrile (formule VI) formé par l'hy- drogène de nickel de Raney en méthanol ammoniacal.
Les formules numérotées en chiffres romains sont développées dans le schéma de la page 2.
Exemple a) Préparation du 3-chloro-4-methoxy-6-nitro-
phényl-pyruvate d'éthyle (enolate de potassium)
formule if
On dissout 2, 5 g de potassium dans 50 cm ? d'alcool absolu. Après distillation sous vide de l'alcool en excès, on obtient l'éthylate de potassium solide auquel on ajoute 25 cm ? d'éther anhydre et 8, 5 cm3 d'oxalate d'éther pur.
On agite durant une heure pour dissoudre l'éthylate, refroidit à 00 C et ajoute une solution de 12, 2 g de 3-chloro-4-méthoxy- 6-nitro-toluène dans 175 cm d'éther anhydre. On laisse en contact à température ambiante pendant quarante heures, essore, lave à l'éther et sèche.
On obtient 18 g de sel de potassium, soit un rendement de 88 %. b) Préparation du 5-chloro-6-méthoxy-indole-
2-carboxylate d'éthyle (formule ll) par reduction
et cyclisation de l'enolate de formule 1
On chauffe à 95 C, en agitant, 18, 5 g de limaille de fer, 93 cm3 d'eau et 2, 6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à ce que le pg soit de 5, puis on ajoute un mélange de 11, 2 g du sel de potassium obtenu précédemment, 37 cm3 d'alcool absolu et 3, 7 cm3 d'acide acétique. On agite encore une heure en maintenant la température à 95O C, refroidit, essore, lave à l'eau. Par lavages à l'acétone,
on extrait le 5-chloro-6-méthoxy-indole-2- carboxylate d'éthyle. Après évaporation de l'acétone, on recueille 5, 3 g (rendement : 63 %) de poudre brune que l'on utilise pour la saponification suivante.
Par recristallisation dans le tétrachlorure de carbone, on obtient des aiguilles incolores, F. 182g3C,
EMI2.1
insolubles dans l'eau, dans l'éthanol et le tétrachlorure de carbone froids, assez solubles dans le benzène et le chloroforme, solubles dans l'éther, l'acétone et le tétrachlorure de carbone chauds.
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. c) Préparation de l'acide S-chloro-6-méthoxy- indole-2-carboxylique [formule 111]
On chauffe à reflux pendant une heure trente minutes 5, 3 g d'ester obtenu précédemment, 8 cm de lessive de soude à 30 %, 100 cm3 d'eau et 5 cm3 de n-butanol. On concentre à demi-volume sous pression ordinaire, refroidit et acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est essoré, lavé à 1'eau jusqu'à neutralité, redissous dans l'ammoniaque à 10 %, acidifié par l'acide chlorhydrique concentré, lavé à l'eau et séché.
On recueille 2, 4 g d'acide (rendement : 49 %) sous forme d'une poudre cristalline jaune pâle, F. supérieur à 3000 C (déc.), insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'éther et le chloroforme, soluble dans l'éthanol, l'acétone et le benzène.
Analyse : C10H8O3NCl = 225, 62
Calculé : C 53, 23 % H 3, 57 % O 21, 27 % N 6, 21 %
Cl 15, 71 %
Trouvé : C 52, 9 % H 3, 7 % O 21, 5 % N 6, 2 %
Cl 15, 6 %
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. d) Preparation du 5-chloro-6-methoxy-indole
(formule IY1 par décarboxylation
de l'acide 2-carboxylique formule 111j
On chauffe pendant une heure à 215 C, sous courant d'azote, 18 g d'acide 5-chloro-6-méthoxy- indole-2-carboxylique obtenu précédemment, 90 crrfl de quinoléine et 1, 8 g de chromite de cuivre. On refroidit à température ambiante et ajoute 500 crrf, d'éther.
On élimine le chromite de cuivre par filtration et la quinoléine par lavage avec 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. Après lavages à l'eau, à l'ammoniaque dilué au, à 1'eau, séchage, décoloration au noir, on évapore l'éther à pression ordinaire.
On recristallise le résidu dans 200 cm3 de cyclohexane et après lavage à l'éther et séchage, on recueille 9, 25 g (rendement : 64 %) de 5-chloro-6- méthoxy-indole en aiguilles blanc jaunâtre, F. i. 109110 C, peu solubles dans l'eau, le benzène, solubles dans alcool, l'éther, l'acétone et le chloroforme. Ce produit est nouveau.
Analyse : CHsONCI =181, 62
Calculé : C 59,51 % H 4,44 % O 8,81 % N 7,71 %
Cl 19, 52%
Trouvé : C 59,7 % H 4,3 % O 9,0 % N 7,7 %
Cl 19, 8 % e) Preparation de la S-chloro-6-méthoxy-gramine
formule VI
A un mélange de 13, 2 cm3 de diméthylamine aqueuse à 34 %, 13, 2 cm3 d'acide acétique pur et 8, 55 cm3 de formol à 30 %, on ajoute par petites fractions, en vingt minutes sous agitation, 11, 35g de 5-chloro-6-méthoxy-indole obtenu précédemment.
On maintient l'agitation pendant deux heures à température ambiante, refroidit, alcalinise par 25 cm3 de lessive de soude. Il se sépare une huile qui finalement cristallise. On essore, lave jusqu'à neutralité, empâte à l'aide de xylène puis d'éther de pétrole, puis sèche sous vide. On obtient 10, 8 g (rendement : 73 %) de 5-chloro-6-méthoxy-gramine que l'on utilise telle quelle pour l'opération suivante. Recristal- lisée dans le toluène, elle fond à 1610 C. Elle se présente sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, assez solubles dans l'éther, le benzène, solubles dans réthanol, l'acétone et le chloroforme.
Analyse : CloHlsON, Cl=238, 72
Calculé : C 60, 37 % H 6, 33 % O 6, 70 % N 11, 74 %
Cl 14, 85 %
Trouvé : C61, 8% H6, 4% 06, 9% N11, 6%
Cl 14, 6 %
Ce produit est nouveau. f) Préparation du S-chloro-6-méthoxy-3-indolyl- acetonitrile [formule Vl
On ajoute, à température ambiante, une solution de 13, 15 g de 5-chloro-6-méthoxy-gramine brute dans 66 cm3 de tétrahydrofuran anhydre et 1 cm3 d'acide acétique pur à une solution formée de 26 cl3 de sulfate de méthyle pur, de 26 cm de tétrahydrofuran anhydre et 1 cm3 d'acide acétique pur. Il se sépare une huile qui cristallise au bout d'une heure par addition de 100 cm3 d'éther anhydre.
On essore, lave abondamment à l'éther et sèche.
On dissout le résidu dans 300 cm3 d'eau, ajoute 12, 6 g de cyanure de potassium, maintient la température à 67-70o C pendant une heure. On dissout la gomme formée dans 500 cm3 de chloroforme, lave par l'acide chlorhydrique N, par l'eau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium et par l'eau.
On sèche sur sulfate de sodium, évapore sous vide, empâte par l'äther, essore et sèche. On recueille 7, 4g (rendement : 60 %) de nitrile [formule VI], produit nouveau, F. 155 C. Il se présente sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, assez solubles dans l'éther et le benzène, solubles dans Féthanol, l'acétone et le chloroforme.
Analyse : CnH90N,, CI= 220, 64
Calculé : C 59, 87 % H 4, 11 % O 7, 25 % N 12, 70 %
Cl 16, 07 %
Trouvé : C 59, 9 % H 4, 0 % O 7, 2 % N 12, 9 % Cl 16, 3 % g) Préparation de la S-chloro-6-methoxy-tryptamine
/formule VII]
On hydrogène à pression et température ordinaires 4, 3 g de 5-chloro-6-méthoxy-3-indolyl-acéto- nitrile dans 65 cm3 de méthanol saturé d'ammoniac, en présence de nickel réduit préparé à partir de 8, 6 g d'alliage de Raney à 50 %. Après trois heures de réaction, on ajoute un peu de noir, agite, filtre, lave le filtre au méthanol.
On dissout le résidu obtenu après évaporation du solvant dans 100 crio d'acide acétique pour éliminer éventuellement le nitrile non hydrogéné, ajoute du noir et filtre. La liqueur acéti- que est alcalinisée par de la soude à 30 %. La 5-chloro-6-méthoxy-tryptamine précipite. On glace, filtre, lave à l'eau jusqu'à neutralité, empâte à l'éther et sèche. On obtient 3, 7 g (rendement : 84 %) de lamelles blanc crème, F. 163-164 C, insolubles dans
Peau, peu solubles dans le benzène et l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme.
Analyse : CnH, gONgCl = 224, 68
Calculé : C 58, 80 % H 5, 83 % O 7, 12 % N 12, 47 %
Cl 15, 78 %
Trouvé : C 58, 6 % H 5, 8 % O 7, 4 % N 12, 2 %
Cl 15, 9 %
Ce produit est nouveau.
L'essai décrit ci-après montre que la 5-chloro 6-méthoxy-tryptamine est un antimétabolite puissant du tryptophane.
On prépare un milieu naturel de culture ayant la composition suivante :
Extrait de coeur 1, 5 g
Autolysat de levure 1, 5 g
Peptone de caséine 5 g
Chlorure de sodium 3, 5 g
ll-HP04 3, 68 g KH2PO4 1, 32 g
KNOs 2 g
Glucose 1 g
Eau q. s. p. 1000 cm3
On répartit stérilement en flacons à raison de 30 cm3 de milieu par flacon et ajoute 0, 2 g/litre de tryptophane dans chaque flacon ainsi qu'une quantité croissante du produit à essayer, allant de 0, 01 à 1 g/litre. On ensemence avec E. coli (souche ATCC 11, 105) et maintient pendant 48 heures sur agitateur à secousses à la température de 370 C. L'incubation terminée, on titre la quantité d'indole formée en suivant la technique décrite par L.
H. Chernoff [Ind.
En. Chem., Analytical edition, 12, 273 (1940)], après avoir constaté que la pousse microbienne s'est déroulée normalement. On note qu'il suffit d'ajouter la S-chloro-6-méthoxy-tryptamine au milieu de culture à raison de 0, 1 g/litre pour inhiber la formation d'indole.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation de la 5-chloro-6- méthoxy-tryptamine, caractérisé en ce qu'on traite le 3-chloro-4-méthoxy-6-nitro-toluène par l'oxalate d'éthyle en présence d'éthylate de potassium, on réduit par le fer en milieu chlorhydrique l'énolate de potassium du 3-chloro-4-méthoxy-6-nitrophényl- pyruvate d'éthyle obtenu, on saponifie le 5-chloro 6-méthoxy-indole-2-carboxylate d'éthyle obtenu puis décarboxyle l'acide formé par chauffage à 215 C en présence de quinoléine et de chromite de cuivre, on traite le 5-chloro-6-méthoxy-indole, en milieu acéti- que,par la diméthylamine et le formol, on fait agir sur la 5-chloro-6-méthoxy-gramine obtenue une solution de sulfate de méthyle et d'acide acétique dans le tétrahydrofuran, on traite le produit de réaction à chaud dans 1eau par un cyanure alcalin et on réduit le 5-chloro-6-méthoxy-3indolyl-acétonitrile formé par l'hydrogène en présence de nickel de Raney en méthanol saturé d'ammoniac.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR743560 | 1957-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH366046A true CH366046A (fr) | 1962-12-15 |
Family
ID=8704621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5819258A CH366046A (fr) | 1957-07-17 | 1958-04-11 | Procédé pour la préparation de la 5-chloro-6-méthoxy-tryptamine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH366046A (fr) |
-
1958
- 1958-04-11 CH CH5819258A patent/CH366046A/fr unknown
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