CH384576A - Procédé de préparation d'un dérivé de la tryptamine - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation d'un dérivé de la tryptamine
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 6-fluoro-tryptamine, de formule I:
EMI1.1     

F. = 800 C ; F picrate = 2640 C.



   Le procédé de l'invention, résumé sur le dessin ci-joint, consiste essentiellement à préparer le fluoborate de 3-nitro-4-méthyl- benzène- diazonium au départ de 2-nitro-4-aminotoluène qu'on diazote, puis soumet à l'action de l'acide fluoborique. Le composé fluoré obtenu fournit sous l'effet de la chaleur le   2-nitro-4-fluoro-toluène    de formule II, dont la condensation avec l'oxalate d'éthyle en présence d'un éthylate alcalin conduit au sel alcalin du 4'-fluoro2'-nitro-phényl-pyruvate d'éthyle. On réduit et cyclise ce dernier composé par action d'un agent réducteur en milieu acide comme par exemple le zinc dans l'acide acétique, ou le fer dans l'acide chlorhydrique et obtient le 6-fluoro-indole-2-carboxylate d'éthyle de formule III.

   La saponification de ce dérivé indolique fournit l'acide correspondant de formule IV, qu'on décarboxyle en 6-fluoro-indole de formule V.



  Par condensation avec la diméthylamine et le formol, on transforme le   6-fluoro-indole    en 6-fluorogramine de formule VI, dont le sulfométhylate par condensation avec un cyanure alcalin fournit le 6fluoro-3-indolyl-acétonitrile de formule VII. L'hydrogénation catalytique de celui-ci conduit à la 6fluoro-tryptamine de formule I cherchée.



   Le nouveau composé trouve son application en tant qu'intermédiaire dans la synthèse de composés physiologiquement actifs de la famille de la réserpine. La 6-fluoro-tryptamine est aussi un antimétabolite puissant du tryptophane; on peut l'utiliser chaque fois que la transformation microbiologique du tryptophane en indole est à éviter, comme c'est le cas, par exemple, dans certaines fermentations intestinales pathologiques.



   Dans les exemples suivants, les températures sont exprimées en degrés centigrades. Les points de fusion sont des points de fusion instantanée, déterminés sur bloc de Maquenne.



   Exemple
A. Préparation du   2-nitro-4-fluoro-toluène    de for
 mule   II    a) Formation du fluoborate de 3-nitro-4-méthyl
 benzène-diazonium
 On ajoute à 137 g de   2-nitro-4-amino-toluène,    90 cm3 d'eau et 270 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite jusqu'à disparition de la coloration orangée, puis refroidit à 00 C. Le chlorhydrate formé est diazoté par addition de   67,5 g    de nitrite de sodium dans 180 cm3 d'eau. On poursuit l'agitation jusqu'à l'obtention d'une solution homogène en ayant soin de maintenir le mélange à basse température.



  On ajoute ensuite   210 cm3    d'acide fluoborique à 40 % et abandonne sous agitation à 00 C pendant une demi-heure. Après essorage, lavage à l'eau et au méthanol on sèche et recueille 182 g (soit 77 %) de cristaux rosés de fluoborate de 3-nitro-4-méthylbenzène-diazonium. b) Sa décomposition
 Les 182 g de fluoborate obtenus selon a) sont intimement mélangés avec 325 g de sable sec et chauffés directement à la flamme. Le chauffage est  maintenu une demi-heure, la température intérieure atteint   1800 C.    Après refroidissement, on reprend la masse charbonneuse par l'eau et entraîne à la vapeur. Les fractions entraînées sont extraites à l'éther et les extraits séchés, puis filtrés et évaporés à sec. Le résidu, 60 g (soit 44 %) d'un liquide jaune brun, est redistillé à   77O    C sous 3 mm de mercure.



  Le produit passe à point fixe. L'indice de réfraction de l'huile jaune obtenue de formule   II    est 1,522 à 250 C, en accord avec les valeurs de la littérature.



  B. Préparation du   6-fluoro - indole -2 - carboxylate   
 d'éthyle de formule   III   
 On recouvre par 100 cm3 d'éther l'éthylate de potassium sec, correspondant à 7,9 g de potassium, ajoute en refroidissant et sous agitation   27,2 cm3    d'oxalate d'éthyle, puis très lentement 31 g de composé de formule   II,    obtenu selon le paragraphe pré  cédent.    On abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 40 heures, essore ensuite, lave à l'éther anhydre et sèche sous vide pour recueillir 44g de cristaux violets de sel de potassium du   4'- fluoro -2'- nitro - phényl - pyruvate    d'éthyle.



   On dissout le produit dans 280 cm3 d'alcool et 28 cm3 d'acide acétique et ajoute la solution goutte à goutte à un mélange porté à 900 C de 100 g de limaille de fer, 400 cm3 d'eau et   14 ces    d'acide chlorhydrique concentré. L'alcool distille au cours de cette addition qui dure une demi-heure. Le chauffage avec agitation est maintenu pendant une heure encore, on glace et essore. On lave le fer et le composé cyclisé à l'eau et extrait ensuite par de l'éthanol chaud. Les extraits, évaporés sous vide, fournissent 20g (soit 50 % de rendement par rapport au 2-nitro-4-fluoro-toluène) de composé de formule III, F. = 1400 C.



   Pour l'analyse on recristallise dans l'éthanol,
F. = 1420 C. Ce nouveau composé se présente sous forme d'aiguilles blanches, solubles dans l'éther et le chloroforme, moins solubles dans l'acétone, l'alcool ou le benzène, insolubles dans l'eau et les acides ou alcalis dilués aqueux.



  Analyse:   CllH1oO9NF      =207,20   
Calculé:    C63,76% H4,86% N6,76% F9,17%   
Trouvé:
   C 64, 0    % H 4,8 % N 6,8 % F 8,9 %
C. Préparation de l'acide   6-fluora-indole-2-cnrboxy-   
 lique de formule IV
 20 g de composé de formule III, obtenu selon le paragraphe B, sont mélangés avec 120 cm3 d'éthanol, 10g de potasse en pastilles et 100 cm3 d'eau.



  On chauffe au reflux pendant une heure. On filtre, ajoute au filtrat 150cm3 d'eau, puis l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique. Par refroidissement, on obtient l'acide de formule IV sous forme d'un précipité beige qu'on essore et lave à l'eau. On le redissout ensuite à chaud dans 200cm3 d'eau et 20 cm3 d'ammoniaque concentrée, ajoute du noir animal, filtre et réacidifie par l'acide chlorhydrique.



  Après essorage et nouveau lavage à l'eau, on sèche à 800 C et recueille 10,9 g (soit 63 %) de composé de formule IV, F. supérieur à 2200 C.   I1    est soluble dans l'alcool, l'éther et   l'acétone,    insoluble dans l'eau, le benzène et le chloroforme. On le recristallise pour l'analyse dans le méthanol aqueux.



  Analyse:   COHbO2NF    = 179,14
Calculé:    C60,33% H3,37% N7,82% FiO,60%   
Trouvé:
   C60,3    % H3,3 % N7,7 % F10,7 %
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  D. Préparation du   6-fluoro-indole    de formule V
 On introduit   17,1 g    de composé de formule IV, obtenu selon le paragraphe C, dans 85 cm3 de quinoléine contenant 1,7 g de chromite de cuivre et chauffe à la température intérieure de   210-220 C    pendant une heure et quart. Après refroidissement, on verse dans 200 cm3 d'eau et extrait à l'éther. On épuise la solution éthérée à l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à acidité nette, puis lave à l'eau et à l'ammoniaque diluée et encore à l'eau jusqu'à neutralité. La solution éthérée après séchage sur sulfate de sodium est évaporée à sec. On triture le résidu avec l'éther de pétrole, essore et sèche sous vide.

   Rendement:   11 g    de cristaux du composé de formule V, qu'on purifie par entraînement à la vapeur surchauffée à   1700 C.    L'entraînement dure une demi-heure, on glace le distillat, essore, sèche sous vide et recueille 10,3 g (soit 80 %) de composé de formule V, F. = 730 C. Ce composé non décrit dans la littérature se présente sous forme de petites aiguilles blanches, solubles en alcool, acétone, benzène, éther et chloroforme, insolubles dans l'eau et les acides ou alcalis dilués aqueux.



  Analyse:   C8HaNF    = 135,13
Calculé:    C 71, 10 % H 4, 48 % N 10, 37 % F 14, 06 %   
Trouvé:
 C71,2 % H4,6 % N10,6 % F14,3 %
E. Préparation de la 6-fluoro-gramine de formule VI
 On prépare à une température inférieure à 50 C le mélange de 26 cm3 de diméthylamine en solution aqueuse à 23,4 %, 18 cm3 d'acide acétique et   1 1    cm3 de formol à 30 %, le laisse ensuite se réchauffer à la température ambiante et l'additionne de 13,5 g de 6-fluoro-indole de formule V, obtenu selon le paragraphe D. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure, on le dilue ensuite avec 300 cm3 d'eau et alcalinise par la lessive de soude diluée.

   On essore un précipité blanc qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche sous vide pour recueillir   18,1 g    (soit 94 %) de composé de formule VI, F. =   136,50C.   



  Pour l'analyse on le recristallise dans le toluène, le point de fusion reste constant. Ce composé qui n'est pas décrit dans la littérature est soluble en alcool,  éther, acétone, chloroforme et dans les acides dilués aqueux, peu soluble dans le benzène à froid, insoluble dans l'eau et les alcalis dilués.



  Analyse:   C11H13N2F =    192,23
Calculé:    C68,72% H6,82% Nî4,57% F9,89%   
Trouvé:
 C68,9 % H6,8 % N14,6 % F9,8 %
F. Préparation du 6-fluoro-3-indolyl-acétonitrile de
 formule   Vll    a) Sulfométhylate de   6-fluoro-gramine   
 Au mélange de   11,1 cm3    de sulfate de méthyle, 11,1 cm3 de tétrahydrofuran et 0,2 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte et en agitant, une solution de 6-fluoro-gramine, obtenue selon le paragraphe E, dans 20 cm3 de tétrahydrofuran et 0,1 cm3 d'acide acétique glacial. On maintient   1' agi-    tation pendant 45 minutes.

   Le sulfométhylate de 6-fluoro-gramine est essoré, on l'empâte avec de l'éther et l'utilise aussitôt pour la réaction suivante. b) Formation du nitrile
 Au sulfométhylate, obtenu selon b), dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajoute 4,5 g de cyanure de potassium et chauffe le mélange réactionnel à   60-650    C sous agitation pendant une heure. On glace, essore, lave le précipité obtenu à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué puis de nouveau à l'eau et sèche sous vide pour recueillir 4,6 g (soit 85 %) de composé de formule VII brut.   I1    est directement utilisable pour la suite de la synthèse. Pour l'analyse, on le purifie par sublimation à 1100 C sous 0,1 mm de mercure.



  F. =   51-520    C.



     Analyse:      C,,H,N;F    = 174,17
Calculé:    C 68, 95 % H 4, 05 % N 16, 09 % F 10, 91 %   
Trouvé:
 C68,7 %   H4,1    % N16,2 % F10,9 %
 Ce composé, qui n'est pas décrit dans la littérature, est soluble en alcool, éther, acétone et chloroforme, assez soluble dans le benzène et insoluble dans l'eau, les alcalis et acides dilués aqueux.



  G. Préparation de la 6-fluoro-tryptamine de for
 mule I
 4 g de composé de formule VII, obtenu selon le paragraphe F, en solution dans 40 cm3 de méthanol saturé d'ammoniac sont hydrogénés en présence de 4,5 g de nickel de Raney. Après 2 heures d'hydrogénation, le volume consommé est de 850cm3. On filtre le catalyseur et évapore le méthanol sous vide.



  Le résidu est dissous dans l'acide acétique à 10 %, on alcalinise jusqu'à   p,    8 par la soude à 10 %, en refroidissant, traite au noir animal et filtre. On rajoute de la soude au filtrat jusqu'à alcalinité nette à la phénolphtaléine.   ll    se sépare une huile qui cristallise par refroidissement et amorçage. La tryptamine I est essorée, lavée à l'eau et séchée sous vide.



  Rendement: 2 g (soit 50 %), F. = 800 C. Ce composé, qui n'est pas décrit dans la littérature, est peu stable et jaunit rapidement à l'air.



  Analyse:   CtoHN2F=    118,20
Calculé:    C 67, 40 % H 6, 22 % N 15, 72 % F 10, 66 %   
Trouvé:
 C67,3 % H5,9 % N16,1 % F10,8 %
 Pour former le picrate du composé de formule I, on dissout 5,47 g de cette tryptamine dans 25 cm3 d'alcool absolu et l'additionne de 7,7 g d'acide picrique dans   54ces    d'alcool. Le picrate cristallise en aiguilles orangées qu'on essore après refroidissement et lave avec un peu d'alcool glacé. On sèche et obtient 11,3 g (soit 90 %) de sel de la tryptamine de formule I, F. = 2640 C. La recristallisation dans le méthanol ne change pas le point de fusion. Ce composé nouveau est soluble en acétone, à chaud dans l'alcool, peu soluble dans le chloroforme, le benzène et l'éther.   I1    se décompose dans les acides ou alcalis dilués aqueux.
  

Claims (1)

1. Analyse: Cl6Hl4OFN5F = 407, 31 Calculé : C47,î8% H3,46% F4,66% Trouvé : C47,3 % H3,5 % F5,0 % REVENDICATION Procédé de préparation de la 6-fluoro-tryptamine, caractérisé en ce que l'on prépare le fluoborate de 3-nitro-4-méthyl-benzène-diazonium par diazotation du 2-nitro-4-aminotoluène, suivie d'un traitement par l'acide fluoborique, décompose le fluoborate par la chaleur pour obtenir le 2-nitro-4-fluoro-toluène, condense ce dernier avec l'oxalate d'éthyle en présence d'un éthylate alcalin, isole le sel alcalin du 4-fluoro-2-nitro-phényl-pyruvate d'éthyle, le soumet à l'action d'un acide,

   réduit et cyclise le 4-fluoro-2 nitro-phényl-pyruvate d'éthyle résultant en 6-fluoroindole-2-carboxylate d'éthyle par action d'un agent réducteur en milieu acide, saponifie le dérivé indolique, décarboxyle l'acide 6-fluoro-indole-2-carboxylique formé en 6-fluoro-indole qu'on condense avec la diméthylamine et le formol, isole la 6-fluorogramine, la soumet à une quaternisation par le sulfate de méthyle, fait agir sur le sulfométhylate de 6-fluoro-gramine obtenu un cyanure alcalin, isole le 6-fluoro-3-indolyl-acétonitrile et obtient, par hydrogénation catalytique de ce dernier composé, la 6fluoro-tryptamine cherchée.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on passe par le sel de potassium du 4-fluoro-2-nitrophényl-pyruvate d'éthyle.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'agent réducteur est le zinc, en milieu acétique, ou le fer, en milieu chlorhydrique.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée en présence de nickel de Raney.