CH367281A - Procédé de préparation de sels d'antibiotiques basiques et d'aminoacides - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de sels     d'antibiotiques    basiques et     d'aminoacides       La présente invention a pour objet     un    procédé  de préparation de sels d'antibiotiques basiques et  d'aminoacides. Ces sels présentent généralement une  plus grande activité pharmacologique ou une plus  faible toxicité que les sels d'antibiotiques connus.  



  L'emploi des antibiotiques en thérapeutique       moderne    a augmenté énormément et     ceci    est     attri-          buable    aux résultats souvent spectaculaires obtenus  avec     ces    produits. Toutefois, ils ne sont pas absolu  ment exempts     d'effets    secondaires ou de réactions  toxiques et leur usage en fortes doses pendant de  longues durées peut produire des     effets    toxiques  très sérieux.  



  La titulaire a décrit dans son brevet suisse  No 350760 quelques nouveaux composés d'antibioti  ques et de     vitamines    qui se sont révélés être moins       neurotoxiques    que les sels d'antibiotiques utilisés cou  ramment.  



  En dehors des vitamines, de nombreuses autres  substances ont été essayées en vue de réduire la  toxicité des antibiotiques. Uniquement pour la réduc  tion de la     neurotoxicité    de la streptomycine, les com  posés suivants ont été essayés: les antihistaminiques,  le tartrate d'ergotamine, la     cystéamine,    l'isoniazide,  le     2,4-créosotate    de sodium, l'acide glutamique, la       leucine,        l'acéthylméthionine,    la     choline,    le fructose  et les     sels    de calcium, de magnésium, de zinc et de  cuivre.

   Dans la plupart des cas, les résultats sont  négatifs et dans d'autres, contradictoires, en raison  des différences dans les méthodes d'évaluation.  



  D'autre part, E. I. Short     (Brit.    J.     Pharmacol.,    7,  248, 1952) décrit que la méthionine réduit la     né-          phrotoxicité    de la     polymyxine    A et dans bien des  cas, la     toxicité    de remèdes a pu être réduite     grâce       à l'administration simultanée de     cystine,    de     cystéine,     de méthionine, de glycine et d'acide glutamique.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on fait réagir un antibiotique basique ou     un     sel de celui-ci avec un aminoacide ou un sel de  celui-ci.  



  Les sels peuvent être préparés par neutralisation  en     milieu        aqueux    ou non     aqueux    de la base d'anti  biotique par     l'aminoacide.     



  Ils peuvent en     outre    être obtenus - par double  décomposition entre un sel d'antibiotique et un sel  d'aminoacide, de préférence entre un sulfate d'anti  biotique et un sel     alcalino-terreux        d'aminoacide,    car  le sulfate     alcalino-terreux    produit peut être aisément  séparé.  



  Les sels d'antibiotiques et     d'aminoacides    sont  généralement séparés de leurs solutions aqueuses par  séchage par réfrigération ou par évaporation à     sec     sous pression réduite et à température ordinaire.     Ils     peuvent également être isolés par précipitation directe  avec de l'acétone ou par dilution de solutions très  concentrées avec de l'alcool méthylique avant l'addi  tion d'acétone.  



  Les sels sont en général très solubles dans l'eau,  moins dans les alcools et insolubles dans l'acétone  et la plupart des     solvants    organiques.     Leurs    solutions  aqueuses sont normalement légèrement     alcalines,    sauf  lorsque l'aminoacide     utilisé    est un     N-acyl-aminoacide.     



  On préfère en général les acides     a-aminés,    tels  que l'acide aspartique, l'acide glutamique, la glycine,  la leucine,     l'alanine,    la thréonine, la méthionine, etc.,  de même que leurs dérivés     N-acyles    (par exemple la       N-acétyl-méthionine).         Le tableau ci-dessous indique les valeurs de toxi  cité de     certains    des sels obtenus par mise en     oeuvre     du procédé selon l'invention.

   Les toxicités aiguës ont  été     déterminées,        intraveineusement,    sur des souris       blanches.    Exprimées en milligrammes de base anti-    biotique pour 20 g de poids du corps,     elles    repré  sentent la dose létale pour 50 % des souris traitées.  



  A titre de comparaison, le     tableau    comprend  également le     sulfate    et le     pantothénate    de     dihydro-          streptomycine.     
EMI0002.0012     
  
    Tableau
<tb>  <I>Sels <SEP> de <SEP> dihydrostreptomycine</I>
<tb>  Sels <SEP> Formules <SEP> Activité <SEP> Toxicité
<tb>  antibiotique <SEP> aiguë <SEP> LD50
<tb>  Glycinate <SEP> <B>------------ <SEP> -------</B> <SEP> ... <SEP> ._.. <SEP> .........
<tb>  C21H41012N7. <SEP> 3029502N <SEP> 721 <SEP> y/mg <SEP> 3,38
<tb>  Dlrleuclnate <SEP> ......... <SEP> ..... <SEP> C21H41012N7 <SEP> # <SEP> 3C<B>6</B>HI302N <SEP> 597 <SEP> y/mg <SEP> 3,94
<tb>  L-glutamate <SEP> <B>....... <SEP> ---------</B> <SEP> ..... <SEP> ....._ <SEP> C21H41012N7.

   <SEP> 3C5H904N <SEP> 569 <SEP> y/mg <SEP> 3,74
<tb>  L-méthioninate <SEP> ..................... <SEP> ..... <SEP> C21H41012N7. <SEP> 3C5H1102NS <SEP> 566 <SEP> y/mg <SEP> 4,12
<tb>  N-acétyl-DL-méthioninate <SEP> ..... <SEP> C21H41012N7. <SEP> 3C7H1303NS <SEP> 504 <SEP> y/mg <SEP> 3,32
<tb>  S-éthyl-L-cystéinate <SEP> ..._ <SEP> ........... <SEP> . <SEP> I <SEP> C21H41012N7 <SEP> . <SEP> 3C5H1102NS <SEP> 566 <SEP> y/mg <SEP> I <SEP> <B>3,17</B>
<tb>  Sulfate <SEP> .................. <SEP> <B><U>.....................</U></B> <SEP> ... <SEP> \ <SEP> 3,18
<tb>  Pantothénate <SEP> ......... <SEP> . <SEP> . <SEP> .. <SEP> ...

   <SEP> 3,80       On voit que les nouveaux sels de     dihydrostrep-          tomycine    sont moins toxiques que le     sulfate,    qui est  le sel le plus     couramment        utilisé    dans le traitement  de la tuberculose. Certains des sels sont même moins  toxiques que le     pantothénate    qui était le sel le moins  toxique déjà connu.

   Le     S-éthyl-L-cystéinate,    bien       qu'aussi    toxique que le sulfate, a pour avantage que  la     S-éthyl-L-cystéine    est un     tuberculostatique        (M.        So-          lotorovsky    et autres,     American        Review    of     Tubercu-          losis,   <I>70,</I> 806, 1954).

      Exemple 1       Glycinate   <I>de</I>     dihydrostreptomycine       Une solution de 2,00     gm    de base     dihydrostrepto-          mycine    dans 6     ml    d'eau est     neutralisée    avec 0,77 gin  de glycine dissoute dans 5     ml    du même     solvant.    La  solution est clarifiée si besoin est et séchée par réfri  gération. Une poudre fine contenant 72,1 % de     di-          hydrostreptomycine    est obtenue.

   Pour l'analyse, la  substance est séchée à     100 ,    sous vide poussé sur  du     pentoxyde    de phosphore.  
EMI0002.0043     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour: <SEP> Cz7H56018N@O
<tb>  C <SEP> = <SEP> 40,09 <SEP> % <SEP> - <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,98 <SEP> % <SEP> - <SEP> N <SEP> =17,32 <SEP> % <SEP> ;
<tb>  Trouvé
<tb>  C=39,99 <SEP> % <SEP> -H= <SEP> 7,14 <SEP> % <SEP> -N=17,15 <SEP> %.

         Exemple 2       Méthioninate   <I>de</I>     dihydrostreptomycine     A 0,075 mole de     méthioninate    de baryum dans  environ 285 ml d'eau, on ajoute une solution aqueuse       concentrée    de 36,535 g de     sulfate    de dihydrostrepto-         mycine.    Après 30 minutes, on filtre le précipité à  l'aide     d'un    produit de marque       l'Hyflo-Supercel    y (un  auxiliaire de filtre     fabriqué    par la société John     Mans-          ville        Corp.,    New York, N.

   Y., USA) et on concentre  sous pression réduite     dans    un évaporateur instantané.  On dissout le sirop obtenu dans 5 fois son volume  d'alcool méthylique et, ensuite, on ajoute un     excès     d'au moins 10 volumes d'acétone. On recueille le  précipité blanc obtenu     et    on le     sèche    sur du chlorure  de calcium jusqu'à     ce    que sa teneur en humidité soit       inférieure    à 4%.  



  L'activité antibiotique du produit est de 566 mg  de base de     dihydrostreptomycine    par gramme de  sel sec.  
EMI0002.0063     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> : <SEP> CWH74018NIOS3
<tb>  C <SEP> = <SEP> 41,93 <SEP> % <SEP> - <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,23 <SEP> % <SEP> - <SEP> N <SEP> = <SEP> 13,58 <SEP> % <SEP> ;
<tb>  Trouvé
<tb>  C=42,16%-H=7,61%-N=13,47%.       Exemple 3  <I>Glutamate de</I>     dihydrostreptomycine     A une solution de 23,663     gln        d'octohydrate    d'hy  droxyde de baryum, on ajoute, avec agitation,  22,069 gin d'acide glutamique.

   Après dissolution  complète, on ajoute avec agitation 36,535     gm    de sul  fate de     dihydrostreptomycine    dans 35     ml    d'eau.  



  On laisse reposer pendant 1 heure, puis on     cen-          trifuge    et on évapore à sec le liquide surnageant sous  un bon vide et à des températures n'excédant     pas          40o    C. On déshydrate partiellement le résidu vis  queux par l'addition d'un grand volume d'acétone      et on le broie dans un mortier avec plus d'acétone  jusqu'à ce qu'il se transforme en poudre. On sèche  dans un     dessicateur.     
EMI0003.0002     
  
    <I>Analyse</I>
<tb>  Calculé <SEP> pour: <SEP> C3sH330,,4N1o
<tb>  C=42,18% <SEP> -H=6,69% <SEP> -N=13,67% <SEP> ;
<tb>  Trouvé
<tb>  C <SEP> = <SEP> 42,40 <SEP> % <SEP> - <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,97 <SEP> % <SEP> - <SEP> N <SEP> =13,40 <SEP> % <SEP> .

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de sels d'antibiotiques basiques et d'aminoacides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un antibiotique basique ou un sel de celui-ci avec un aminoacide ou un sel de celui-ci. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfate d'antibiotique avec un sel alcalino-terreux d'aminoacide. 2.

   Procédé selon la sous-revendication 1, carac térisé en ce que l'antibiotique basique est la strepto mycine, la dihydrostreptomycine, la néomycine ou la viomycine. 3. Procédé selon la sous-revendication 1, carac térisé en ce que l'aminoacide est la glycine, la leu- cine, la méthionine, l'acide glutamique ou leurs déri vés N-acylés.