CH385834A - Procédé de préparation de stéroïdes - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de stéroïdes    La présente invention a pour objet un     procédé     de préparation de stéroïdes de formule  
EMI0001.0003     
    dans laquelle     les    positions 1, 2 et 6, 7 sont saturées  ou non, R est un atome d'hydrogène, R' est un  groupe     P-hydroxy,    ou R et R' forment ensemble un  groupe     céto,    X et X' sont chacun un atome d'hy  drogène, d'halogène, un groupe     hydroxy    ou     alcoxy          inférieur,    au moins l'un des X étant un atome d'hy  drogène, Y et Y' sont chacun un atome d'hydrogène  ou un groupe méthyle, Z est un atome d'hydrogène,

    un atome d'halogène ou un     groupe        hydroxy,    P et Q  sont chacun un atome d'hydrogène, un radical al  coyle inférieur, un radical aromatique monocyclique,  un radical alcoyle inférieur substitué par un reste  aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique       monocyclique,    ou un radical alcoyle     inférieur    substi  tué par un reste     hétérocyclique    monocyclique, ou P  et Q forment ensemble un radical     alcoylène.     



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en  ce que l'on fait     réagir    un stéroïde correspondant de  formule  
EMI0001.0017     
    avec un composé     formeur    d'acétal ou de     cétal    et  comprenant le radical  
EMI0001.0020     
    de préférence avec un aldéhyde ou une     cétone    de  formule  
EMI0001.0022     
         On    effectue la réaction de préférence en traitant une  suspension ou une solution du stéroïde     dans    l'al  déhyde ou la cétone (ou dans un solvant     organique     lorsque l'aldéhyde ou la cétone sont     solides    en pré  sence d'un catalyseur acide (par exemple l'acide per  chlorique,

   l'acide     p-toluène        sulfonique,    l'acide chlor  hydrique, etc.), après quoi on neutralise l'acide et  on sépare l'acétal, le     cétal    ou le dérivé     alcoylidèné     formé.  



  Parmi les stéroïdes de départ appropriés, on peut  mentionner les composés suivants :     16a-hydroxyhy-          drocortisone,        16a-hydroxycortisone,    16a-hydroxy-           prednisolone,    9a -halo     -16a-hydroxyhydrocortisone     (par exemple     9a-fluoro-16a-hydroxyhydrocortisone),          9a-halo-16a-hydroxycortisone,        9a-halo-16a-hydroxy-          prednisolone    (par exemple     9a-fluoro-16a-hydroxy-          prednisolone),        9a-halo-16a-hydroxyprednisone,

          12a-          halo-        16a-hydroxyhydrocortisone    (par exemple     12a-          fluoro-16a-hydroxyhydrocortisone),        12a-halo-16a-          hydroxycortisone    (par exemple     12a-chloro-16a-hy-          droxycortisone),        12a-halo-16a-hydroxyprednisolone,          12a-halo-16a-hydroxyprednisone,        6a-méthyl-16a-hy-          droxyhydrocortisone,        6a-méthyl-16a-hydroxycorti-          sone,

          6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone,        6a-mé-          thyl-16a-hydroxyprednisone,        2a-méthyl-16a-hydroxy-          hydrocortisone,        2a-méthyl-16a-hydroxycortisone,        9a-          halo    -     6(x    -     méthyl    - 16a -     hydroxyhydrocortisone        (par     exemple     9a-fluoro-6a-méthyl-16a-hydroxyhydrocorti-          sone),

          9a-halo-6a-méthyl-16a-hydroxyprednisolone     par exemple     9a-fluoro-6a-méthyl-16a-hydroxypredni-          solone),        16ca-hydroxy-6-déhydroprednisolone,        9a-          halo-16a-hydroxy-6-déhydroprednisolone,        11(3,16a,          17a-trihydroxyprogestérone,        11-céto-16a,17a-dihy-          droxyprogestérone,        11(3,16a,17a-trihydroxy-1-déhy-          droprogestérone,        11-céto-16a,17a-dihydroxy-1-déhy-          droprogestérone,

          9a-halo-11(3,16a,17a-trihydroxypro-          gestérone    (par exemple     9a-fluoro-11(3,16a,17a-tri-          hydroxyprogestérone),    9a -halo     -11(3,16a,17a    -     trihy-          droxy-1-déhydroprogestérone    (par exemple     9a-fluoro-          11(3,16a,17a-trihydroxy-1-déhydroprogestérone,        12a-          halo-11(3,16a,17a-trihydroxyprogestérone    (par exem  ple     12a-fluoro-110,16a,17a-trihydroxyprogestérone),          12a-halo-11(3,16a,

  17a-trihydroxy-1-déhydroprogesté-          rone    (par exemple     12a-fluoro-11(3,16a,17(x-trihy-          droxy-1-déhydroprogestérone),        21-halo-11(3,16a,17a-          trihydroxyprogestérone    (par exemple     21-fluoro-11(3,          16a,17a-trihydroxyprogestérone),        21-halo-11(3,16a,          17a-trihydroxy-1-déhydroprogestérone,        9a,21-dihalo-          11(0,16a,17a-trihydroxyprogestérone    (par exemple       9a,21-ditluoro-1        1(3,16a,17(x-trihydroxyprogestérone),

       et     9a,21-dihalo-6a-méthyl-11(3,16a,17a-trihydroxy-1-          déhydroprogestérone.     



  Les stéroïdes de     départ    préférés sont ceux dans  lesquels la position 1, 2 est saturée ou à double       liaison,    R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe       P-hydroxy    ou R et R' forment     ensemble    un groupe       céto,    X et X' sont chacun un atome d'hydrogène,  de chlore ou de     fluor,    au moins l'un des X étant un  atome d'hydrogène, Y et Y' sont des atomes d'hy  drogène, et Z' est un atome d'hydrogène ou un  groupe     hydroxy.     



  Au cas où le stéroïde de     départ    est un composé  nouveau,     il    peut     être    préparé à partir du dérivé       16-désoxy        correspondant,    en soumettant     ce        dernier     à l'action     oxygénante    d'un     micro-organisme    tel que  <I>Streptomyces</I>     roseochromogenus,    conformément au  procédé décrit dans le brevet des U.S.A. No 285541<B>0</B>.  



  Les aldéhydes et cétones de     départ    appropriés  comprennent des aldéhydes tels que le     formaldéhyde     (le     paraldéhyde),    le     trioxyméthylène,    le     propanal    et       l'hexanal,    des     di(alcoyle        inférieur)    cétones, dont l'acé  tone, la     diéthyle    cétone, la     dibutyle    cétone, la méthyl-    éthyle cétone, et la     méthylisobutyle    cétone, et des       cycloalcanones    telles que la     cyclopentanone,

      la     cyclo-          hexanone,    la     subérone    et la     cyclodécanone,    des aldé  hydes aromatiques monocycliques tels que le     benzal-          déhyde,    des     halobenzaldéhydes    (par exemple le     p-          chlorobenzaldéhyde),    des     (alcoxy    inférieur)     benzal-          déhydes    (par exemple     l'o-anisaldéhyde),    des     di(alcoxy     inférieur)

       benzaldéhydes    (par exemple le     vératral-          déhyde),    des     hydroxybenzaldéhydes    (par exemple  l'aldéhyde     salicylique),    des     dihydroxybenzaldéhydes     (par exemple le     résorcylaldéhyde),    des     benzaldéhydes     substitués par un reste alcoyle inférieur (par exemple  le     m-tolualdéhyde    et le     p-éthylbenzaldéhyde),    des       di(alcoyle    inférieur)     benzaldéhydes    (par exemple       l'o,p-diméthylbenzaldéhyde),

      des     nitrobenzaldébydes,          des        acylamidobenzaldéhydes    (par exemple le     N-acétyl-          anthranilaldéhyde),    et des     cyanobenzaldéhydes    ;

   des       alcanals    inférieurs aromatiques     monocycliques,        tels     que le     phénylacétaldéhyde,        l'a-phénylpropionaldéhyde,     le     P-phénylpropionaldéhyde,    le     y-phénylbutyraldéhyde,     et leurs dérivés substitués     dans    le noyau aromatique  par un ou plusieurs atomes d'halogènes, restes     alcoxy     inférieur,     hydroxy-alcoyle    inférieur, nitro,     acylamido     et     cyano    ;

   des aldéhydes     hétérocycliques    monocycli  ques, tels que les     picolinaldéhyde,    le     furfural,     les     thiophènes        carbonals,    et leurs dérivés obtenus par  substitution d'un ou plusieurs atomes d'halogène,  radicaux     alcoxy    inférieurs,     hydroxy,    alcoyle     inférieur,     nitro et     cyano    ; et les     alcanals    inférieurs hétérocycli  ques monocycliques ;

   les cétones aromatiques mono  cycliques, telles que     l'acétophénone,    la     propiophé-          none,    la     butyrophénone,    la     valérophénone,        l'isocapro-          phénone,    des     halophényl-alcoyle    inférieur cétones  (par exemple la     p-chloroacétophénone),    des     (alcoxy     inférieur)     phényl-alcoyle        inférieur    cétones (par exem  ple la     p-anisylméthylcétone),    des     di(alcoxy        inférieur)

            phényl-alcoyle    inférieur cétones, des     hydroxyphényl-          alcoyle    inférieur cétones, des     dihydroxyphényl-alcoyle     inférieur cétones (par exemple la     resacétophénone),     des (alcoyle     inférieur)        phényl-alcoyle    inférieur céto  nes (par exemple la     méthyl-p-toluyle    cétone), des  di-alcoyle inférieur)     phényl-alcoyle        inférieur    cétones  (par exemple     l'o,p-xylyl-méthyle    cétone),

   des     nitro-          phényl-alcoyle    inférieur cétones (par exemple la     p-          nitroacétophénone),    des     acylamidophényl-alcoyle    infé  rieur cétones (par exemple les     acétylanilines),    et des       cyanophényl-alcoyle    inférieur cétones ; la     benzophé-          none    et ses dérivés mono- et di-substitués par des  radicaux halo,     alcoxy    inférieur,     hydroxy,    alcoyle infé  rieur, nitro,     acylamido    et     cyano    ;

   des     alcanones    infé  rieures aromatiques monocycliques, telles que la       1-phényl-3-butanone    et la     1-phényl-4-pentanone,    et  leurs dérivés substitués dans le noyau aromatique ;  des cétones     hétérocycliques        monocycliques,    telles que  le     2-acétylfuranne,    le     2-benzoylfuranne    et leRTI ID="0002.0212" WI="13" HE="4" LX="1825" LY="2463">  2-acétyl-          thiophène    ; et des     alcanones.    inférieures     hétérocycli-          ques    monocycliques.  



  Si l'on désire un     21-ester,    le     21-hydroxy-stéroïde          correspondant    peut être     acylé    de la manière habi  tuelle. Ainsi, pour préparer les dérivés     21-acyloxy         préférés, dans lesquels le radical acyle est celui d'un  acide carboxylique hydrocarboné de moins de  10 atomes de carbone, on peut     utiliser        comme    réactif  soit l'halogénure, soit l'anhydride de:

   un acide     alca-          noïque    inférieur (par exemple les acides acétique,       propionique    et butyrique tertiaire), un acide     aryl-          carboxylique        monocyclique    (par exemple les acides  benzoïque et     toluique),    un acide     arylalcanoïque    infé  rieur     monocyclique    (par exemple les acides     phéna-          cétique    et     P-phénylpropionique),    un acide     alcénoïque     inférieur, un acide     cycloalcane    carboxylique,

   ou un  acide     cycloalcène    carboxylique.  



  Tous les composés obtenus par mise en     oeuvre     du procédé selon l'invention sont des substances phy  siologiquement actives, douées d'activité     glycocorti-          coïde    et     antiinflammatoire,    et peuvent donc être uti  lisés en lieu et place de     glycocorticoïdes    connus,  comme     l'hydrocortisone    et la cortisone, dans le trai  tement de l'arthrite rhumatoïde. A cet effet, on peut  les administrer de la même manière que l'hydrocor  tisone, par exemple, en ajustant les doses en fonction  de l'activité relative du stéroïde     particulier.     



       Dans        les    exemples ci-dessous, toutes les tempé  ratures sont     données    en degrés centigrades.    <I>Exemple 1</I>       16a-17a-isopropylidène        triamcinolone     (16a,17a-isopropylidène-9(i.fluoro-Al:4       pregnadiène-11p,16a,17a,21-tétrol-          3,20-dione)     On ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique à 72%  à une suspension de 500 mg de     triamcinolone    dans  75 ml d'acétone et on agite le mélange à température  ordinaire pendant 3 heures. Pendant ce temps, les  cristaux se dissolvent progressivement.

   On     neutralise     la solution     limpide    avec du bicarbonate dilué et on  chasse l'acétone sous vide. On filtre la suspension       cristalline    résultante et on lave les cristaux à l'eau. La  substance séchée (environ 523 mg) fond à environ  275-278.

   Une recristallisation dans de l'alcool à       95        %        donne        l'acétonide        pur        de        propriétés        suivantes          P.F.    environ 288-290o ;     [a]D        -I-1090    (c = 0,75 dans       CHC13)    ;     @mvY.    237,5     @        (E    = 16,000) ;     INmuiol    2,94 ;  5,83 ; 5,99 ; 6,17 ; 6,21  Analyse  Calculé d'après     C24H3lO6F    (434,49)  C=66,34; H=7,19.

    



  Trouvé: C = 65,95 ; H = 7,43.  



  Ce composé possède environ 20 fois l'activité de  l'acétate de cortisone dans l'épreuve du     glycogène     hépatique chez le rat et environ 30 fois l'activité du  cortisol dans l'épreuve     antiinflammatoire    du tampon  de coton.    <I>Exemple 2</I>  A une suspension de 500 mg de     triamcinolone     dans 75 ml d'acétone, on ajoute 0,05 ml d'acide chlor  hydrique concentré et on agite le mélange à tempéra  ture     ordinaire        pendant    6 heures.

   On le     traite    ensuite  comme décrit à l'exemple 1 et on obtient     l'acétonide     de     triamcinolone    pur, fondant à environ     283-2850.       <I>Exemple 3</I>  On agite une suspension contenant 100 mg de       triamcinolone    et 50 mg d'acide     p-toluène        sulfonique     dans 15 ml d'acétone, pendant 21 heures à tempéra  ture ordinaire. On traite la solution limpide de la ma  nière décrite dans l'exemple 1 et on obtient     l'acéto-          vide    pur, de mêmes propriétés.  



  Le     21-acétate    de     16a,17a-isopropylidène        triamci-          nolone    peut être préparé de la     manière    suivante  On laisse reposer à température     ordinaire    pendant  18 heures une solution de 50 mg     d'acétonide    de     tri-          amcinolone    dans 1 ml de     pyridine    et 1 ml d'anhy  dride acétique.

   Après avoir chassé les réactifs sous  vide, on obtient un résidu     cristallin    qui, après     recris-          tallisation    dans     un    mélange     acétone-hexane,    donne  l'acétate pur de propriétés suivantes :     P.F.    environ  2660 ; [ ]23     -I-    920 (c = 0,59 dans     CHC13)    ;     lmâX.     238     @.        (E    = 16,000)     @Nu,ol    3,01 ; 5,71 ; 5,79 ;     6,01-          Max.     



  6,04 ; 6,21-6,24     #t.       Analyse  Calculé d'après     C2oH33o7F    (476,52)  C = 65,52 ; H = 6,98.  Trouvé : C = 65,49 ; H = 6,81.    <I>Exemple 4</I>       16a,17a-(2'-butylidène)        triamcinolone     A une suspension de 100 mg de     triamcinolone     dans 15 ml de     méthyléthyle    cétone, on ajoute 0,

  05 ml       d'acide        perchlorique    à     72        %        et        on        agite        le        mélange    à  température ordinaire pendant 2 heures. On neutra  lise la solution résultante avec une solution de bicar  bonate de sodium et, après addition d'eau, on évapore  la     méthyléthyle    cétone sous vide. On     filtre    les     cristaux     résultants, on les lave à l'eau et on sèche sous vide.

    Une     recristallisation    dans un mélange     acétone-hexane     donne le dérivé     isobutylidénique    pur de propriétés sui  vantes :     P.F.    environ 255-260o ;     [(x]23        -I-    920 (c = 0,39  dans     CHC13)    ;     it.m@j l    2,96 ; 5,85 ; 6,04 ; 6,20     t@.            Analyse     Calculé d'après     C25H330sF    (448,52):  C = 66,94; H = 7,42.  Trouvé<B>:</B> C = 67,01 ; H = 7,41.

      <I>Exemple 5</I>       16a,17a-(4'-méthyl-2'-pentylidène)          triamcinolone     A une suspension de 100 mg de     triamcinolone          dans    15 ml de     méthylisobutyle    cétone, on ajoute  0,05 ml d'acide perchlorique à 72 0/0. On agite le mé  lange à température ordinaire pendant 6 heures et on       extrait    la solution résultante avec de la solution diluée  de bicarbonate de     sodium,    on lave à l'eau, on sèche la  phase organique sur du     sulfate    de sodium et on éva  pore le solvant sous vide.

   Une     recristallisation    des cris  taux obtenus dans de     l'acétone-hexane        donne    le dérivé       isohexylidénique    pur de propriétés     suivantes    :     P.F.    en  viron 246-2500;     [a]D        T    81,50 (c = 0,40     dans        CHC13)    ;       @Nuj0l    290 ; 5,83 ; 6,02 ; 6,20     @,.     



       myx.         Analyse  Calculé d'après     C,H370oF    (476,56)  C = 68,04 ; H = 7,83.  Trouvé: C =<B>68,52;</B> H = 7,93.  <I>Exemple 6</I>       16a,17a-cyclohexylidène        triamcinolone     Une suspension de 200 mg de     triamcinolone    dans  15     ml    de     cyclohexanone        redistillée    est     traitée    pendant  2 heures comme décrit dans l'exemple 5.

   Le dérivé       cyclohexylidénique    résultant a les propriétés suivantes,  après     recristallisation    dans de     l'acétone-hexane    :     P.F.     (après séchage à     110o    sous vide) 278-2810 ;     [a]D          -i-    900 (c = 1,01 dans     CHC13)    ;     I,uol    2,87 ; 3,02 ;

    5,85 ; 6,02 ; 6,19 ; 6,24 ; 11,20  <I>Exemple 7</I>       16a,17a-(3'-pentylidène)        triamcinolone     Une suspension de 200 mg de     triamcinolone    dans  30 ml de     diéthyle    cétone est     traitée    pendant 4 heures  comme décrit à l'exemple 5.

   Le dérivé     isopentylidéni-          que    résultant a les propriétés suivantes :     P.F.        environ          265-286-    ;     [a]D        -f-    910 (c = 0,69 dans     CHC13)    ;     I.m#iol     3,02 ; 5,84 ; 6,01 ; 6,l8 ; 6,24 ;

   11,18  <I>Exemple 8</I>       16a,17a-éthylidène        triamcinolone     A une suspension de 200 mg de     triamcinolone     dans 15     ml    de     paraldéhyde    fraîchement distillé, on  ajoute 0,05     ml    d'acide     perchlorique    à 72     Vo    et on agite  le mélange     pendant    3     1/s    heures à température ordi  naire. On extrait la     solution    résultante avec du bicar  bonate dilué et de l'eau, on sèche et on chasse sous       vide    le     paraldéhyde    en excès.

   Le produit résiduel est  la     16,17-éthylidène_tdamcinolone.     



  Par substitution de la     9a-fluoro-01,4-pregnadiène-          16a,17a,21-triol-3,11,20        trione    à la     triamcinolone     dans les préparations des exemples 1 à 8, on obtient  les dérivés     11-céto    correspondants.  



  <I>Exemple 9</I>       16a,17a-isopropylidène    9a-fluoro-A4       pregnène-11p,16a,17ca,21-tétrol-3,20-          dione     On agite à température     ordinaire    pendant 18 heu  res une     suspension    de 200 mg de     9a-fluoro-A4-pre-          gnène-11a,16a,17a,21-tétrol-3,20        dione    dans- 30 ml  d'acétone, avec 100 mg d'acide     p-toluène        sulfonique          monohydraté.    On     neutralise    la solution limpide avec de  la solution de bicarbonate de sodium et on évapore  l'acétone sous vide.

   On filtre les cristaux résultants et  on les sèche sous vide. Une     recristallisation    dans de       l'acétone-hexane    donne le dérivé     isopropylidénique          pur    de propriétés suivantes :     P.F.        environ    270-2730 ;  [a]23     -I-        137o    (c = 0,45 dans     CHCl3)    ;     #m@# l    2,90 ;  5,78 ; 5,82 ; 6,01 ; 6,15       Analyse     Calculé d'après     Cz4H330oF    (436,50)  C = 66,03 ; H = 7,62.  



  Trouvé<B>:</B> C = 66,03 ; H = 7,92. -    Par réaction de la     9a-fluoro-A4        pregnène-16a,17a,          21-trio1,3,11,20-trione    avec de l'acétone, on obtient le  dérivé     11-céto    correspondant.  



  <I>Exemple 10</I>       16a,17a-cyclohexylidène        16a-          hydroxyhydrocortisone     A une suspension de 100 mg de     16a-hydroxyhy-          drocortisone    dans 15     ml    de     cyclohexane,    on ajoute  0,05     ml    d'acide perchlorique à 72 0/0. On traite le  mélange comme décrit à l'exemple 5 et on obtient le  dérivé     cyclohexylidénique    de la     16a-hydroxyhydro-          cortisone.     



  Par substitution de la     16(x-hydroxycortisone    à la       16a-hydroxyhydrocortisone    dans la préparation de  l'exemple 10, on obtient le dérivé     16a,17a-cyclohexyl-          idénique    de la     16a-hydroxycortisone.     



  <I>Exemple 11</I>       16a,17a-isopropylidène        16a-hydroxy-          prednisolone     <I>a) Préparation de la</I>     16a-hydroxyprednisolone     On     laisse    fermenter de la     prednisolone    avec  <I>Streptomyces</I>     roseochromogenus    (Waksman  No 3689) en procédant     comme    décrit dans  l'exemple 11 du brevet des U.S.A.

   No 2855410,  en remplaçant la progestérone par de la     pred-          nisolone        (01,4-pregnadiène-11(3,17(x,21-triol-          3,20-dione).    On extrait du     bouillon    filtré la       16a-hydroxyprednisolone    résultante au moyen  de     méthylisobutyle    cétone et on la sépare de ce  solvant par concentration et filtration du pro  duit     cristallin    résultant.  



  <I>b) Préparation de la</I>     16a,17a-isopropylidène        16a-hy-          droxyprednisolone     Par traitement de la     16a-hydroxyprednisolone    avec  de l'acétone en présence d'acide perchlorique  conformément à la méthode décrite dans  l'exemple 1, on obtient la     16a,17a-isopropyl-          idène        16a-hydroxyprednisolone.     



  <I>Exemple 12</I>       16a,17a-(3'-pentylidène)        12a-chloro-16a-          hydroxycortisone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12a-chloro-          cortisone    au moyen de<I>Streptomyces</I>     roseochromo-          genus    (Waksman No 3689),     comme    décrit à l'exemple  11 du brevet des U.S.A.

       mentionné,    donne la     16a-hy-          droxy-12a-chlorocortisone.    Le traitement de ce com  posé avec de la     diéthyle    cétone, comme décrit dans  l'exemple 7, fournit le dérivé 3'     pentylidénique    de la       16a-hydroxy-12a-chlorocortisone.     



  <I>Exemple 13</I>       16a,17a-isopropylidène        16a-hydroxy-12a-          fluorohydrocortisone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12a-fluoro-          hydrocortisone    au moyen de<I>Streptomyces roseochro-</I>           mogenus    (Waksman No 3689), comme décrit à l'exem  ple 11 du brevet des U.S.A.

   mentionné,     donne    la     16a-          hydroxy-12a-fluorohydrocortisone.    Le traitement de  ce composé avec de l'acétone en présence d'acide per  chlorique comme décrit à l'exemple 1     donne    le dérivé       16a,17a-isopropylidénique.     



  <I>Exemple 14</I>       16 ,17 -isopropylidène        12a-fluoro-16a-          hydroxyprednisolone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12a-hydro-          oxyprednisolone    au moyen de<I>Streptomyces</I>     roseochro-          mogenus    (Waksman No 3689),     comme    décrit à l'exem  ple 11 du brevet des U.S.A.

   mentionné, donne la     12a-          fluoro-16a-hydroxyprednisolone.    Par     traitement    de ce  composé avec de l'acétone en présence d'acide per  chlorique,     comme    décrit à l'exemple 1, on obtient le  dérivé     16a,17a-isopropylidénique.     



  <I>Exemple 15</I>       16a,17a-isopropylidène        12(x-fluoro-A4-          pregnène-11[3,16a,17a-triol-3,20-dione     <I>a) Préparation de la</I>     12a-fluoro-11[3,16a-dihydroxy-          progestérone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12a-fluoro-          11        P-hydroxyprogestérone    au moyen de<I>Strepto-</I>  <I>myces</I>     roseochromogenus    (Waksman No 3689)  comme décrit à l'exemple 11 du brevet des  U.S.A.

   mentionné, donne la     12a-fluoro-11ri,          16a-dihydroxyprogestérone,    de propriétés sui  vantes<B>:</B>     P.F.        environ    218-219  ; [a] D     -f-    1640       (c    = 0,50     dans        CHC13)    ;     lmâY.    240     @.    (a =  16,000) ;     @Nu\ol    2,98 ; 5,86 ; 6,03 ; 6,20     @,.     Analyse  Calculé d'après     Cz1H2304F    (364,44) ;  C = 69,21 ; H = 8,02.  Trouvé<B>:</B> C = 68,97 ; H = 7,85.  



  <I>b) Préparation de la</I>     12a-fluoro-04,16-pregnadiène-          11(3-ol-3,20-dione     On     fait        bouillir    à reflux pendant 2 heures une sus  pension de 400 mg de     12a-fluoro-11(3,16u-di-          hydroxyprogestérone    et 1,2 g de     tert-butylate     d'aluminium dans 120 ml de toluène anhydre.

    On lave le mélange réactionnel refroidi avec  de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, du bi  carbonate,     puis    à nouveau avec de l'eau, jus  qu'à     neutralité.    On sèche la phase     organique     sur du     sulfate    de sodium et on chasse le solvant  sous vide.

   La masse     cristalline    résiduelle  donne, après     recristallisation    dans de l'acé  tone-hexane, la     12a-fluoro-D4,1c-pregnadiène-          11        p-ol-3,20-dione        pure    de propriétés suivan  tes:     P.F.    environ 215-217 ;     [ ]D        -I-   <B>2090</B>  (c = 0,56 dans     CHC13)    ;     l.aic#.    238     tl    (a =       24,700)    ;     Iyulol        Max.        2,94    ;

       5,94    ;     6,05    ;     6,16    ;  6,30 u.    Analyse  Calculé d'après     C211-12703F    (346,43)  C=72,80; H=7,86.  Trouvé<B>:</B> C     =.    72,56 ; H = 7,80.    <I>c) Préparation de la</I>     12a-f        luoro-A4-pregnène-11(3,          16a,17(x-triol-3,20-dione     A une solution de 77 mg du diène obtenu comme  décrit dans la partie b) et 0,1 ml de     pyridine     dans 5 ml de benzène, on ajoute 65 mg de       tétroxyde    d'osmium.

   On     laisse    reposer le mé  lange dans l'obscurité pendant 18 heures, du  rant lesquelles un produit     cristallin    brun préci  pite.     Pour    décomposer l'ester     osmique,    on  ajoute au     mélange    7     ml    d'eau, 4,6 ml de mé  thanol, 700 mg de     sulfite    de sodium et 700 mg  de bicarbonate de potassium et on agite la sus  pension résultante pendant 4 heures à tempé  rature ordinaire.

   Après dilution avec 20 ml de  chloroforme, on filtre le     mélange    à travers une  matière à base de     silice,    par exemple de la        Célite     , et on lave le précipité à fond avec  du chloroforme. On sépare les couches, on  lave la phase     chloroformique    avec de l'eau, on  sèche sur du     sulfate    de sodium et on évapore  à sec sous vide.

   On     recristallise    le résidu     cris-          tallin.        dans    de     l'acétone-hexane,    ce qui     laisse    le  triol pur de propriétés suivantes :     P.F.    environ  220-222 ;     [(1]2        3+1020    (c=0,38 dans     CHC13)    ;       ,ale\.    240     #,    (a=16,200) ; ?     mu1Xl    2,90 ; 5,83  6,02 ; 6,19     @@.     



  Analyse  Calculé d'après     C211-12905F    (380,44)  C = 66,29 ; H = 7,68.  



  Trouvé: C = 66,28 ; H = 7,67.  



  <I>d) Préparation de la</I>     16a,17-isopropylidène-12a-          f        luoro-A4-pregnène-Il        (3,16a,17a-triol-3,20-dione     On laisse reposer à     température        ordinaire    pendant  18 heures une solution de 30 mg de     12a-          fluoro        -A4-pregnène-11(3,16a,17a-triol-3,20-di-          one    et 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré  dans 10 ml d'acétone.

   On traite le mélange  résultant de la     manière    décrite dans l'exemple  1, et on obtient     l'acétonide    qui, après     recristal-          lisation    dans de l'alcool à 95     I/o,    présente les  propriétés suivantes :     P.F.    environ 228-230o ;       [a]D        -f-        138o    (c = 0,40     dans        CHC13)    ;     I,naiol     3,01;5,83;6,02;6,17t1.  



  En procédant à la même série de réactions  sur la     9a-fluoro-11(3-hydroxyprogestérone,    on  peut préparer le dérivé     16a,17a-isopropylidé-          nique    de la     9a-fluoro-A4-pregnène-11[3,16a,          17a-triol-3,20-dione.     



  <I>Exemple 16</I>       16a,17a-isopropylidène-6a-méthyl-16a-          hydroxyprednisolone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     6a-méthyl-          prednisolone    au moyen de<I>Streptomyces roseochromo-</I>           genus        (Waksman    No 3689), comme décrit à l'exemple  11 du brevet des U.S.A.

   mentionné, donne le dérivé       16a-hydroxy.    Par réaction de ce dernier avec de l'acé  tone, comme décrit à l'exemple 1, on obtient le dérivé       isopropylidénique    de la     6a-méthyl-16a-hydroxypred-          nisolone.     



  <I>Exemple 17</I>       16a,17a-isopropylidène        9a-fluoro-6a-méthyl-          16a-hydroxyprednisolone     Le traitement de la     9a-fluoro-6a-méthyl-16a-hy-          droxyprednisolone    avec de l'acétone et de l'acide per  chlorique, comme décrit à l'exemple 1, donne le dérivé       isopropylidénique    de ce composé.  



  On peut préparer de la même manière le dérivé       isopropylidénique    de la     9a-fluoro-6a-méthylhydrocor-          tisone.     



  <I>Exemple 18</I>  Dérivé de     l'acétophénone    et de la     triamcinolone     A une     suspension    de 4 g de     triamcinolone    dans  100     ml        d'acétophénone-    fraîchement     redistillée,    on       ajoute        1,0        ml        d'acide        perchlorique    à     72        %        et        on        agite     le mélange à température ordinaire pendant 2 heures,

    durant lesquelles toute la     triamcinolone    se dissout. On       neutralise    la solution par     addition    de 8 ml de     NaOH     1,1 N et d'une quantité     suffisante    de bicarbonate  aqueux pour la     rendre    neutre. On ajoute ensuite de  l'eau et du     chloroforme    et on concentre la couche       chloroforme-acétophénone    sous grand vide.

   On     recris-          tallise    le résidu dans de     l'acétone-hexane    et on lave  bien les cristaux à     l'hexane    pour enlever     l'acétophé-          none    qui y adhère.

   Un échantillon analytique pré  sente les propriétés suivantes :     P.F.        environ    281-2830       (déc.)    ;     [a]D        -I-    230 (c = 0,98     dans        CHC13)    ;     @ma;01     2,91 ; 5,80 ; 6,02 ; 6,16 ; 6,23 ; 13,06 ; 14,29  Analyse  Calculé d'après     CZ9I-13506F    (498,57)  C = 69,93 ; H = 7,07.  



  Trouvé<B>:</B> C = 69,91 ; H = 7,04.  <I>Exemple 19</I>  Dérivé de la     p-nitroacétophénone     et de la     triamcinolone     A une suspension de 200 mg de     triamcinolone          dans    un mélange de 7 ml de     dioxane    et 4 g de     p-nitro-          acétophénone,    on ajoute 0,05 ml d'acide perchlorique  à 72 % et on agite le mélange à température ordinaire  pendant     3:1/2    heures.

   On neutralise ensuite le mélange  avec de la solution de bicarbonate de sodium diluée et  on chasse le     dioxane    et l'excès de     p-nitroacétophénone     par entraînement à la vapeur d'eau sous vide. On  extrait la     suspension    aqueuse résiduelle avec du chlo  roforme, on lave la couche     chloroformique    à l'eau, on  sèche sur du     sulfate    de sodium et on chasse le solvant  sous vide. On purifie le dérivé qui reste comme résidu  par     recristallisation    dans de     l'acétone-hexâne.     



  Le     dérivé        acétophénonique    du     21-acétate    de     triam-          cinolone    peut être préparé de la manière suivante    On laisse reposer à température ordinaire pendant  18 heures une solution de 50 mg du dérivé     acétophé-          nonique    de la     triamcinolone    dans 1 ml de     pyridine    et  1 ml d'anhydride     acétique.    L'élimination des réactifs  sous vide laisse un résidu     cristallin    qui,

   après     recristal-          lisation    dans de     l'acétone-hexane,    donne l'acétate pur.  



  Le remplacement de la     triamcinolone    par la     9a-          fluoro-Al,4-pregnadiène-16a,17a,21-    triol - 3,11,20     -tri-          one    dans les préparations des exemples 18 à 20, donne  les     dérivés        11-céto    correspondants.  



  <I>Exemple 20</I>  Dérivé     acétophénonique    de la     9a-fluoro-          A4-pregnène-11(3,16a,17a,21-tétrol-3,20-dione     On agite à température     ordinaire    une suspension  de 200 mg de     9a-fluoro-A4-pregnène-11(3,16a,17a,21-          tétrol-3,20-dione    dans 30     ml        d'acétophénone    avec  100 mg d'acide     p-toluène        sulfonique        monohydraté,     pendant 18 heures. On neutralise la solution limpide  avec de la solution de bicarbonate de sodium et on  évapore l'acétone sous vide.

   On filtre les cristaux ré  sultants et on les sèche sous vide. Une     recristallisation     dans de     l'acétone-hexane    donne le dérivé     acétophéno-          nique    pur.  



  La réaction de la     9a-fluoro-A4-pregnène-16a,17a,          21-triol-3,11,20-trione    avec de     l'acétophénone    donne  le dérivé     11-céto    correspondant.  



  <I>Exemple 21</I>  Dérivé de la     16a-hydroxyhydrocortisone     et du     benzaldéhyde     A une suspension de 100 mg de     16a-hydroxyhy-          drocortisone        dans    15 ml de     benzaldéhyde,    on ajoute  0,05 ml d'acide perchlorique à 72 %. On traite le  mélange comme décrit dans l'exemple 18 et on obtient  le dérivé de la     16a-hydroxyhydrocortisone    et du     benz-          aldéhyde.     



  Par substitution de la     16a-hydroxycortisone    à la       16(i-hydroxyhydrocortisone    dans la préparation de  l'exemple 21, on obtient le dérivé de la     16a-hydroxy-          cortisone    et du     benzaldéhyde.     



  <I>Exemple 22</I>  Dérivé de la     16a-hydroxyprednisolone     et du     furfural     <I>a) Préparation de la I</I>     da-hydroxyprednisolone     On fait fermenter de la     prednisolone    avec<I>Strepto-</I>  <I>myces</I>     roseochromogenus        (Waksman    No 3689)  en procédant comme décrit à l'exemple 11 du  brevet des U.S.A.     mentionné,    en substituant  la     prednisolone    à la progestérone.

   On extrait  la     16a-hydroxyprednisolone    résultante du  bouillon filtré au moyen de     méthylisobutyle     cétone et on la sépare de ce solvant par     con-          centration    et filtration du produit     cristallin.     résultant.

        <I>b) Préparation du dérivé de la</I>     16a-hydroxy-          prednisolone   <I>et du</I>     f        urf        ural     Le traitement de la     16a-hydroxyprednisolone    avec  du     furfural    et en présence d'acide perchlori  que,     conformément    à la méthode décrite à  l'exemple 18,

   conduit à la formation du dérivé  de la     16a-hydroxyprednisolone    et du     furfural.     <I>Exemple 23</I>  Dérivé de la     12a-chloro-16a-hydroxycortisone    et  de la     benzophénone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12a-chloro-          cortisone    au moyen de<I>Streptomyces</I>     roseochromoge-          nus    (Waksman No 3689), comme décrit à l'exemple  11 du brevet des U.S.A.     mentionné,    donne la 16a  hydroxy-12a-chlorocortisone.

   Le traitement de ce  composé avec de la     benzophénone,    de la manière  décrite à l'exemple 18, donne le     dérivé    de la 12a  chloro-16a-hydroxycortisone et de la     benzophénone.     <I>Exemple 24</I>  Dérivé de la     16a-hydroxy-12a-fluorohydro-          cortisone    et de     l'acétophénone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12a-fluoro-          hydrocortisone    au moyen de<I>Streptomyces</I>     roseochro-          mogenus    (Waksman N  3689), comme décrit à  l'exemple 11 du brevet des U.S.A.

   mentionné,     donne     la     16a-hydroxy-12a-fluorohydrocortisone.    Le traite  ment de ce composé avec de     l'acétophénone    en pré  sence d'acide     perchlorique,    de la manière décrite à  l'exemple 18, donne le dérivé     acétophénonique.     



  <I>Exemple 25</I>  Dérivé de la     12a-fluoro-16a-hydroxyprednisolone     et du     2-acétylfuranne          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12a-hydro-          oxyprednisolone    au moyen de<I>Streptomyces</I>     roseo-          chromogenus    (Waksman No 3689), comme     décrit    à  l'exemple 11 du brevet des U.S.A.

   mentionné, donne  la     12a-fluoro-16a        hydroxyprednisolone.    Le traitement  de ce composé avec du     2-acétylfuranne    en présence  d'acide     perchlorique,    comme décrit à l'exemple 18,       donne    le dérivé     2-acétylfurannique.     



  <I>Exemple 26</I>  Dérivé de la     12a-flubro-04-pregnène-11(3,          16(x,17a-triol-3,20-trione    et de la     p-nitro-          acétophénone     <I>a) Préparation de la</I>     12a-fluoro-11(3,16a-dihydroxy-          progestérone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     12cc-fluoro-          11(3-hydroxyprogestérone    au moyen de<I>Strepto-</I>  <I>myces</I>     roseochromogenus        (Waksman    No 3689),  comme décrit à l'exemple 11 du brevet des  U.S.A.

   mentionné, donne la     12a-fluoro-11(3,          16a-dihydroxyprogestérone    de     propriétés    sui  vantes:     P.F.        environ        218-219o    ;     [a]D        -1-164o     (c = 0,50 dans     CHC13)    ;     l < mex.        240u        (E    _  16,000) ;     i,m@#ul    2,98 ; 5,86 ; 6,03 ; 6,20     @..       Analyse  Calculé d'après     C21H2904F,    (364,44) ;  C = 69,21 ; H = 8,02.  Trouvé: C = 68,97 ; H = 7,85.  



  <I>b) Préparation de la</I>     12a-fluoro-A4,I6-pregnadiène-          11(3-ol-3,20-dione     On fait     bouillir    à reflux pendant 2 heures une sus  pension de 400 mg de     16a-hydroxy-12a-          fluoro-11(3-hydroxyprogestérone    et 1,2g de       tert-butylate        d'aluminium    dans 120     ml    de to  luène anhydre. On lave le mélange réaction  nel refroidi avec de l'acide chlorhydrique di  lué, de l'eau, du bicarbonate et encore de  l'eau, jusqu'à     neutralité.    On sèche la phase       organique    sur du sulfate de sodium et on  chasse le solvant sous vide.

   La masse cristal  line     résiduâlle,    après     recristallisation    dans de       l'acétone-hexane,        donne    la     12a-fluoro-A4,16_          pregnadiène-11(3-ol-3,20-dione    pure de pro  priétés suivantes:     P.F.        environ        215-2170;          [a]D        +    2090 (c = 0,56 dans     CHC13)    ;     @mcX.     238     @,    ;     (E    = 24,700) ;     I,        mu#ol    2,94 ;

   5,94 ;  6,05 ; 6,16 ; 6,30     w.     



  Analyse  Calculé     (Taprès        C21H2703F    (346,43)  C =<B>72,80;</B> H = 7,86.  



  Trouvé: C =<B>72,56;</B> H = 7,80.  



  <I>c) Préparation de la</I>     12a-f        luoro-04-pregnène-11(3,          16a,17a-triol-3,20-dione     A une solution de 77 mg du     diène    formé dans la  partie b) et 0,1 ml de     pyridine    dans 5 ml de  benzène, on ajoute 65 mg de     tétroxyde    d'os  mium. On laisse reposer le mélange à l'obscu  rité pendant 18 heures, durant lesquelles un  produit     cristallin    brun précipite.

   Pour décom  poser l'ester osmique, on ajoute au mélange  7     ml    d'eau, 4,6 ml de méthanol, 700 mg de  sulfite de sodium et 700 mg de bicarbonate de  potassium et on agite la suspension     résultante     pendant 4 heures à température ordinaire.  Après     avoir    dilué avec 20 ml de chloroforme,  on filtre le mélange à travers de la       Celite       et on lave soigneusement le précipité avec du       chloroforme.    On sépare les couches, on lave  la couche     chloroformique    à l'eau, on la sèche  sur du sulfate de     sodium    et on l'évapore à sec  sous vide.

   On     recristallise    le résidu     cristallin     dans de     l'acétone-hexane    et on obtient le triol  pur de propriétés suivantes :     P.F.    envi  ron     220-222c,;        [a]D        -I-    1020 (c = 0,38     dans          CHCl3)    ;     Jale.    240     @,        (E    = 16,200) ;     7#        mâj#l   <B>2,90;</B>  5,83 ; 6,02 6 ; ,19     E@.     



  Analyse  Calculé d'après     C211]2905F    (380,44) ;  C = 66,29 ; H = 7,68.  



  Trouvé<B>:</B> C = 66,28 ; H = 7,67.      <I>d) Préparation du dérivé de la</I>     12a-fluoro-A4-pre-          gnène-11(3,16a,17a-triol-3,20-dione   <I>et de la</I>     p-          nitroacétophénone     On laisse reposer à     température        ordinaire    pendant  18 heures une solution de 30 mg de     12a-fluo-          ro-04-pregnène-11(3,16a,17a-triol-    3,20     -dione     et 0,

  05     ml    d'acide chlorhydrique concentré       dans    5 ml de     dioxane    et 100 mg de     p-nitro-          acétophénone.    On traite le mélange résultant  comme décrit à l'exemple 19 et on obtient le  dérivé     p-nitroacétophénonique.     



  En     soumettant    la     9a-fluoro-llp-hydroxy-          progestérone    à la même suite de réactions, on  peut préparer le dérivé de la     9a-fluoro-A4-pre-          gnène-11(3,16a,17a-triol-3,20-dione    et de la       p-nitroacétophénone.     



  <I>Exemple 27<B> & </B></I>  Dérivé de la     6a-méthyl-16a-hydroxy-          prednisolone    et de     l'acétophénone          L'hydroxylation        microbiologique    de la     6a-méthyl-          prednisolone    au moyen de<I>Streptomyces</I>     roseochromo-          genus    (Waksman No 3689), comme décrit à l'exemple  11 du brevet des U.S.A.

       mentionné,    donne le dérivé       16a-hydroxylé.    Par réaction de ce     dernier    avec de       l'acétophénone,    comme décrit à l'exemple 18, on ob  tient le dérivé de la     6a-méthyl-16a-hydroxypredniso-          lone    et de     l'acétophénone.     



  <I>Exemple 28</I>       Dérivé    de la     9a-fluoro-6a-méthyl-16a-hydroxy-          prednisolone    et de     l'acétophénone     Par traitement de la     9a-fluoro-6a-méthyl-16a-          hydroxyprednisolone    avec de     l'acétophénone    et de  l'acide perchlorique comme décrit à l'exemple 18, on  obtient le dérivé     acétophénonique    de ce     composé.     



  On peut préparer de la même manière le dérivé       acétophénonique    de la 9a     fluoro-6a-méthyl-16a-hy-          droxyhydrocortisone.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de stéroïdes de formule EMI0008.0050 dans laquelle les positions 1, 2 et 6, 7 sont saturées ou non, R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe (3-hydroxy, ou R et R' forment ensemble un groupe céto, X et X' sont chacun un atome d'hy drogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, au moins l'un des X étant un atome d'hy drogène, Y et Y' sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, Z est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, P et Q sont chacun un atome d'hydrogène, un radical al coyle inférieur,

   un radical aromatique monocyclique, un radical alcoyle inférieur substitué par un reste aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocyclique, ou un radical alcoyle inférieur substi tué par un reste hétérocyclique monocyclique, ou P et Q forment ensemble un radical alcoylène, caracté risé en ce que l'on. fait réagir un stéroïde correspon dant de formule EMI0008.0065 avec un composé formeur d'acétal ou de cétal et com prenant le radical de formule EMI0008.0068 SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, dans lequel le stéroïde de départ porte un groupe 21-hydroxy, carac térisé en ce que l'on estérifie le groupe 21-hydroxy du stéroïde obtenu. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le stéroïde de départ est une 9a-halo-16a- hydroxy-prednisolone. 3. Procédé selon la sous-revendication 2, caracté risé en ce que le stéroïde de départ est la 9a-fluoro- 16a-hydroxyprednisolone. 4.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le stéroïde de départ est une 9a-halo-16a-hy- droxyhydrocortisone. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé formeur de cétal est de l'acéto- phénone. ' 6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé formeur de cétal est l'acétone. 7.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé formeur de cétal est la méthyléthyle cétone. 8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé formeur de cétal est la méthyl- isobutyle cétone.