CH377346A

CH377346A - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern

Info

Publication number: CH377346A
Application number: CH482062A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Phil Habicht; Zubiani Ruggero
Original assignee: Cilag Chemie Aktiengesellschaf
Priority date: 1962-04-19
Filing date: 1962-04-19
Publication date: 1964-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Estern Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Formel
EMI0001.0001
worin R1 den Methylen-, Äthylen- oder Isopropylen- rest und R, den Äthylen- oder Isopropylenrest be deuten, n die Zahlen 2 bis und mit 6 und R3 Me- thyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl darstellen.

Die neuen Ester der Formel I sind wertvolle Röntgenkontrastmittel. Sie sollen vorzugsweise zur Darstellung von Körperhöhlen, z. B. für broncho- graphische Zwecke, insbesondere aber zur Durch- führung von Lymphographien dienen.

Die neuen Ester der Formel 1 besitzen sehr interessante physikalische Eigenschaften, welche ihre Anwendung als Röntgenkontrastmittel gestatten. Die jenigen Ester der Formel I, in welcher n die Zahlen 2, 3 und 4 bedeuten (R, = -CH, CH,-), sind in Wasser praktisch nicht oder wenig löslich. Man kann sie in Form von Suspensionen zur Anwendung brin gen. Zur Stabilisierung der Suspension kann man körperverträgliche Dispergiermittel, wie beispiels weise ein Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat usw., beigeben.

Diejenigen Ester der Formel I, in welcher n die Zahlen 5 oder 6 bedeuten, sind in Wasser sehr gut löslich. Der Ester der Formel I, in welchem n 5 be deutet, stellt beispielsweise eine feste, in Wasser klar lösliche Substanz dar.

Es ist schon öfters versucht worden, das 3,5-Di- jodpyridonmolekül chemisch so zu verändern, dass eine in Wasser ionogen gut lösliche Substanz resul tiert (vgl. beispielsweise das N-Methylglucaminsalz der 3,5-Dijodpyridon-N-essigsäure). Da solche Ver bindungen hochkonzentriert verabreicht werden müssen, weisen sie ernsthafte Nachteile auf: ihre Lösungenl wirken stark hypertonisch; sie bereiten Gefässspasmen und Schmerzen.

Es ist bis heute noch nicht gelungen, ein Deri vat von 3,5-Dijodpyridon herzustellen, das in Wasser nicht ionogen löslich ist. Dies ist mit den Estern der Formel 1, in welcher n eine Zahl grösser als 4 bedeutet, überraschenderweise gelungen. Man kann von solchen Estern sogar sehr hochprozentige Lö sungen herstellen.

Diese Lösungen besitzen die eigenartige Eigen schaft, dass sie in der Kälte klar sind, sich aber beim Erwärmen trüben. Man kann so beispielsweise wässerige Lösungen herstellen, die beim Einbringen in den Körper sich zufolge der Körpertemperatur trüben und deshalb von Körperflüssigkeiten vorerst nicht in starkem Masse verdünnt werden. Es gelingt so, Lösungen zur Durchführung von Lymphographien herzustellen.

Man kann aber auch solche wässerige Lösungen bereiten, die in der Wärme klar bleiben; solche Lösungen eignen sich beispielsweise zur Durchführung von Bronchographien und Lympho- graphien.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Ester der Formel I ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0001.0039
worin Me ein Alkalimetallatom oder Schwermetall atom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel: Hal-Ri-CO-(OR.)"-O-R. 111 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels vorgenom men werden.

Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kann man beispielsweise verwenden: Dioxan, Athanol, Tetra- hydrofuran usf.

In den folgenden Beispielen werden der Ein fachheit halber die zur Verwendung gelangenden Polyalkylenglycole als Ketten fortlaufend numeriert, beispielsweise wie folgt:
EMI0002.0014
Beispiel 1 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-[3',6'-dioxa- heptyl-(1')]-ester 49,6 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-natriumsalz werden in 150 cmr- abs. Dioxan suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren bei 25 C 26,4 g Chloressigsäure - [3,6 - dioxaheptyl - (1)

] - esters. Das Ganze wird nun unter Rühren 3 Stunden zum Sie den erhitzt, dann abgekühlt und das Unlösliche ab gesaugt. Man wäscht mit Dioxan und verdampft die Dioxanmutterlauge. Der Rückstand (53 g) kristalli siert nach einiger Zeit. Die Kristallmasse wird mit 300 cm"- abs. Äther verrieben und dann abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 33,8 g der Titelsubstanz in farblosen, bei 129-130 C schmelzenden Kristallen.

Der neue Ester ist sehr gut löslich in heissem Äthanol, Aceton und Chloroform, mässig löslich in heissem Äthylacetat und wenig löslich in kaltem Äthanol, Aceton, Chloroform und heissem Wasser. Er löst sich praktisch nicht in heissem Benzol und Äther. Der neue Ester ist auch in 10 /oiger wässeri ger Triäthylenglycollösung sehr wenig löslich, mässig löslich aber in 40-50o/oiger wässeriger Triäthylen- glycollösung.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Chloressig- säure-[3,6-dioxaheptyl-(1')]-ester wird z. B. wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 67,8 g Chloracetylchlorid in 500 cm3 abs. Äther gibt man unter Rühren und Aussenkühlung tropfenweise eine Lösung von 72 g Diäthylenglycol-mono-methyläther und 78g Äthyl- diiso-propylamin in 150 cm3 Äther.

Anschliessend verdünnt man noch mit 350 cm?- abs. Äther und lässt das Ganze bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Nun schüttelt man vorerst zweimal mit je 50 cm?, 2n HCl, dann zweimal mit 2n NazC03- Lösung und dann noch einmal mit Wasser aus. Die Ätherlösung wird über Natrium-carbonat getrocknet und dann verdampft. Man erhält so 30 g des im Titel genannten Produktes, das unter 0,005 mm, bei 68 bis 69 C siedet. Der neue Ester ist gut löslich in Wasser und sehr gut löslich in Äther.

Beispiel 2 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-[3',6',9'-trioxa- decyl-(1')]-ester 29 g 3,5-Dijodpyridon-N-natriumsalz werden in Dioxan unter Rühren suspendiert. Zu dieser Suspen sion gibt man 18,8g Chloressigsäure-[3,6,9-trioxa- decyl-(1)]-ester. Das Ganze wird nun 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei man für gute Rührung sorgt. Anschliessend kühlt man ab und saugt das Unlösliche ab. Das Filtrat wird mit Kohle filtriert und dann zur Trockne verdampft.

Der Rückstand stellt einen gelben Honig dar, der nach kurzer Zeit kristallin erstarrt. Die Kristalle werden mit Äther verrieben und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 17,2 g der bei 97-98 C schmelzenden Titel substanz. Diese ist gut löslich in kaltem Aceton und Chloroform, heissem Äthanol, Äthylacetat und Benzol. Die Löslichkeit in heissem Wasser ist mässig.

Die Verbindung löst sich mässig in 10 /oiger wässe- riger Triäthylenglycollösung, ziemlich gut in 20 % iger wässeriger Triäthylenglycollösung, gut in 40 / o iger wässeriger Triäthylenglycollösung und sehr gut in 50o/oiger wässeriger Triäthylenglycollösung.

Der zur Verwendung gelangende Chloressigsäure- [3,6,9-trioxa-decyl-(1)]-ester wird z. B. wie folgt her gestellt: 197 g Triäthylenglycol werden mit 10 g fein ge schnittenem Natrium versetzt. Das Ganze wird lang sam auf 80-85 C erwärmt, wobei das Natrium in Lösung geht. Nun werden bei 50-60 C 63,5g Me- thyljodid zugetropft und das Ganze 7 Stunden bei 60-70 C gerührt. Anschliessend destilliert man im Vakuum, wobei man die unter 13 mm bei 125 bis 130 C übergehende Fraktion (45 g) sammelt. Diese Fraktion stellt das gewünschte Produkt dar.

44,9 g 3,6,9 - Trioxa - decanol - (1) werden mit 35,3 g Äthyl-diisopropylamin und 30,9 g Chlor- acetylchlorid gemäss der Vorschrift in Beispiel 1 (Anhang) umgesetzt. Man erhält 20 g der Titel substanz, die unter 12 mm Hg bei 170-175 C über geht.

Beispiel 3 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-[3',6',9',12'- tetraoxa-tridecyl-(1')]-ester 16,3 g 3,5-Dijod-4-pyridon-N-natriumsalz wer den in100 cm3 abs. Dioxan suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man 12,6 g Chloressigsäure-[3,6,9,12- tetraoxa-trideeyl-(1)]-ester und kocht das Ganze 3 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Unlösliche abgesaugt und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird mit Kohle filtriert und dann zur Trockne verdampft.

Der Rückstand stellt einen braunen Honig dar, der beim Verreiben mit Äther kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 16 g der bei 73-74 C schmelzenden Titelsubstanz. Diese löst sich sehr gut in kaltem Aceton, Chloroform und in heissem Äthanol, Äthyl- acetat und Benzol. Sie löst sich mässig in heissem Wasser, wenig in kaltem Äthylacetat und Benzol.

Die Substanz ist mässig löslich in 100/aiger wässeriger Triäthylenglycollösung, ziemlich löslich in 20%iger wässeriger Triäthylenglycollösung,

gut löslich in 30- bis 400/aiger wässeriger Triäthylenglycollösung und sehr gut löslich in 50%iger wässeriger Triäthylen- glycollösung.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Chloressig- säure-[3,6,9,12-tetraoxa-tridecyl-(1)]-ester wird z. B. wie folgt hergestellt: 62 g Diäthylenglycol werden portionenweise bei ungefähr 80 C mit 4,45g Natrium versetzt. Zur Vervollständigung der Auflösung des Natriums wird noch ungefähr auf 120 C erhitzt.

Nun gibt man unter Rühren bei etwa 60 C 53 g 3,6-Dioxa- heptanol-(1)-p-tosylat zu [hergestellt durch Umsetzen von p-Toluolsulfochlorid mit 3,6-Dioxa-heptanol-(1) in CHCI3 mit Triäthylamin als Hilfsbase bei 0-5 C; der Ester wird nicht besonders gereinigt, sondern nach Abfiltrieren von Triäthylamin - HCl und Ver dampfen des Chloroforms roh weiter verwendet]. Man erhitzt nun das Ganze auf 75 C, wobei all gemach ein kristalliner Niederschlag entsteht.

Man rührt nun noch 2 Stunden bei 75 C und kühlt dann ab. Nun versetzt man mit 100 cm3 Aceton und einem Liter Äther und saugt das unlösliche Natriumsalz der p-Toluolsulfonsäure ab. Die Mutterlauge wird zur Trockne verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die unter 11 mm, bei 163-166 C über gehende Fraktion wird aufgefangen, sie stellt das 3,6,9,12-Tetraoxa-tridecanol-(1) dar (Ausbeute 14 g). Bei einem verdoppelten Ansatz erhielt man 39g Aus beute.

39,3 g 3,6,9,12-Tetraoxa-tridecanol-(1), 24,4 g Äthyldiisopropylamin und 21,4 g Chloressigsäure chlorid werden nach den Vorschriften gemäss Bei spiel 1 (Anhang) umgesetzt und aufgearbeitet. Die unter 0,005 mm bei 115-120 C übergehende Frak tion wird gesammelt. Sie stellt den Chloressigsäure- [3,6,9,12-tetraoxa-tridecyl-(1)]-ester dar.

Beispiel 4 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-[3',6',9', l2',15'- pentaoxa-hexadecyl-(1')]-ester 26,8 g Dijodpyridon-N-natriumsalz werden in. 200 cm3 abs. Dioxan suspendiert. Dazu gibt man 23,9 g Chloressigsäure-[3,6,9,12,15-pentaoxa-hexa- decyl-(1)]-ester. Das weitere Verfahren und die Auf arbeitung erfolgt wie in den vorstehenden Beispie len angegeben. Der Rückstand, ein gelber Honig, wird mit Äther verrieben.

Diese Prozedur wird mehr mals wiederholt, wobei dann der Honig in eine feste, bei 37-40 C schmelzende Substanz übergeht. Diese Substanz stellt die Titelsubstanz dar. Die neue Jodverbindung löst sich sehr gut in Wasser, Äthanol, Äthylacetat, Aceton und Dioxan, wenig in Äther, Petroläther, Dipropyläther und Tetrachlorkohlenstoff.

Werden beispielsweise 0,5 g der Verbindung in 0,5 cm3 Wasser gelöst, so erhält man eine 100% ige Lösung mit einem ungefähren Jodgehalt von 40%. Wird eine solche Lösung auf 45 C erwärmt, so trübt sie sich, und es findet eine Trennung in zwei Schich ten statt.

Wird wieder abgekühlt, so erhält man bei 40 C eine feinere Emulsion, die bei 37 C plötzlich klar wird. Verdünnt man die so gewonnene Lösung auf 0,7 cm3, so erhält man eine klare Lösung, die sich beim Erwärmen auf 35,5 C trübt.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Chloressig säure - [3,6,9,12,15 -pentaoxa-hexadecyl - (1)] -exter wird z. B. wie folgt hergestellt: 93,5g Diäthylenglycol, 6,9g Natrium und 93,5 g p-Toluolsulfonsäure-3,6,9,12-tetraoxa-tridecanol-(1)- ester (hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol und Toluolsulfonsäurechlorid in CHC13 Lösung in Gegenwart von Triäthylamin) werden in der gemäss Beispiel 3 (Anhang) beschriebenen Weise umgesetzt. Die unter 0,005 mm bei 130-133 C übergehende Fraktion wird gesammelt.

Sie stellt den 3,6,9,12,15- Pentaoxa-hexadecanol-(1) dar.

19,7 g 3,6,9,12,15-Pentaoxa-hexadecanol-(1) werden in 50 ems abs. Äther gelöst und unter Rühren bei 20 C mit 9,7 g Chloressigsäurechlorid versetzt. Die leichte HCl-Entwicklung ist ungefähr nach 30 Minuten beendet. Man lässt 24 Stunden bei Zimmer temperatur stehen und destilliert dann den Äther ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert.

Man erhält 23,9 g, das sind 93,5% der Theorie, an Chloressigsäure-[3, 6,9,12,15-pentaoxa-hexadecyl-(1)]- ester, der unter 0,01 mm bei 140-l43 C siedet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Formel EMI0003.0110 worin R1 den Methylen-, Äthylen- oder Isopropylen- rest und R2 den Äthylen- oder Isopropylenrest be deuten, n die Zahlen 2 bis und mit 6 und R3 Me- thyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl darstellen, da durch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0122 worin Me ein Alkalimetallatom oder ein Schwermetall- atom darstellt, mit einer Verbindung der Formel: Hal-R,7 CO-(OR2)ri 0-R3 III worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Cilag-Chemie Aktiengesellschaft