CH377810A - Verfahren zur Herstellung von 6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion       Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren  zur Herstellung eines neuen     6,16-Dimethylpregnan-          Derivates,    welches von Nutzen ist als Zwischenpro  dukt für die Herstellung von     17a-Oxy-    und     17a-Acyl-          oxy-6,16-dimethyl-Derivaten    von     Pregnan,    die als       progestationale    Mittel verwendbar sind.  



  Es hat sich     gezeigt,    dass insbesondere     17a-Acet-          oxy   <I>- 6a,16</I> -     dimethylprogesteron    im     Clauberg-Ver-          such    100mal wirksamer ist als     Dimethisteron        (6a,21-          Dimethylethisteron;

          6a,21-Dimethylanhydrooxy-pro-          gesteron).    Da     Dimethisteron    bekanntlich im     Clauberg-          Versuch    etwas mehr als 10mal so wirksam ist wie       Anhydrooxyprogesteron        (Ethisteron)    (David,     Hartley,          Millson    und     Petrow    J.

       Pharm.        Pharmacol.,    1957, 9,  929), ist es offensichtlich, dass     17a-Acetoxy-6a,16-          dimethylprogesteron    ein     progestationales    Mittel von  ganz unerwarteter und     bemerkenswerter    Stärke dar  stellt und     somit    seine Herstellung von grosser Bedeu  tung ist.  



  Zweck der Erfindung ist die Herstellung der  neuen Verbindung     6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-          3,20-dion    der Formel I  
EMI0001.0039     
    Die genannte Verbindung ist ein     wertvolles    und  zweckmässiges Ausgangsmaterial für die Herstellung  des kräftigen     progestationalen    Mittels     17a-Acetoxy-          6a,16    -     dimethylprogesteron.    Die Umwandlung     in       dieses     progestationale    Mittel kann durch Überführen  des     3-Oxo-Derivates,        6a,16-Dimethylpregna-4,16-          dien-3,20-dion    (I)

   in das     16a,17a-Epoxyd,    Über  führen dieses     16a,17a-Epoxyds    in ein     17a-Oxy-16fl-          halogen-16a-methyl-Zwischenprodukt    durch Behan  deln mit einem     Halogenhydrin,    reduktive Entfernung  des Halogenatoms und     Acetylierung    der tertiären       Hydroxylgruppe    an     Cl;    erfolgen.

   Die Erfindung  liefert auch das als Zwischenprodukt verwendbare       Pyrazolin    6a -     Methyl        -16,17-(2',3'-diazacyclopent-2'-          eno)-pregn-4-en-3,20-dion        (II)    der Formel  
EMI0001.0063     
    Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel  lung von     6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion     ist dadurch     gekennzeichnet,    dass man     6a-Methyl-          pregna-4,16-dien-3,20-1ion    der Formel     IH     
EMI0001.0069     
      mit     Diazomethan    behandelt zur Bildung des ent  sprechenden     Pyrazolins,

      welches dann thermisch  zerlegt wird.  



  Der Zusatz von     Diazomethan    zum Ausgangs  material     (1I1)    erfolgt vorzugsweise in einem     inerten     organischen Lösungsmittel, wie     Diäthyläther,    worauf  das Reaktionsgemisch während     16-40    Stunden bei       Zimmertemperatur    stehengelassen wird. Das     Pyrazo-          lin    kann anschliessend durch Entfernen des Lösungs  mittels durch Abdampfen und Kristallisieren des  Rückstandes isoliert werden.  



  Die Zerlegung des     Pyrazolins        (II)    zur Bildung  des     6,16-Dimethylpregnan-Derivates    (I) erfolgt leicht  durch Erhitzen des     Pyrazolins    unter     Rückfluss    in  einem     inerten    organischen Lösungsmittel mit einem  Siedepunkt, welcher ungefähr dem     Schmelzpunkt    des       Pyrazolins    entspricht, z. B.     Dibutyläther,    während  3 bis 5 Stunden. Als Lösungsmittel zur Vornahme  dieser thermischen Zerlegung eignen sich z. B. auch       p-Cymol    oder     Äthylenglykol.     



  <I>Beispiel</I>  6     a-Methyl-16,17-(2',3'-diazacyclopent-2'-eno)-          pregn-4-en-3,20-dion        (II)     1 g in 10 cm?, Methanol gelöstes     6a-Methyl-          pregna-4,16-dien-3,20-dion        (1I1)    wird über Nacht  bei     Zimmertemperatur    mit 1 g in 30     cm93    Äther  gelöstem     Diazomethan    behandelt.

   Überschüssiges       Diazomethan    wird zerstört durch Zugabe von ver  dünnter Essigsäure, und ätherische Auszüge des Re  aktionsgemisches werden mit Wasser,     Natrium-          bicarbonat-Lösung    und nochmals mit Wasser ge  waschen und getrocknet. Nach Verdampfung des  Äthers kristallisiert man den Rückstand aus Methanol  um, wobei man     6a-Methyl-16,17-(2',3'-diazacyclo-          pent-2'-eno)-pregn-4-en-3,20-dion        (II)    in Form von  Prismen erhält.  



  Schmelzpunkt 153-154  C.  



       [a]D    + 112  (c = 0,364 in Chloroform).  



  (in Äthanol) 238-239     mu,   <I>a =</I> 16 707.         6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion    (I)  500 mg des     Pyrazolins        (1I)    werden in 20     cm3          Dibutyl'äther    2 Stunden lang auf     Rückfluss    erhitzt.  Der     Dibutyläther    wird unter reduziertem Druck ab  destilliert und der Rückstand aus Methanol um  kristallisiert, wobei man     6a,16-Dimethylpregna-4,16-          dien-3,20-dion    (I) erhält.  



       Schmelzpunkt    188-190  C.  



       [a]D    + 65  (c = 0,338 in Chloroform).  



  (in Äthanol) 242-244     mii,        f    = 23 322.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6a,16-Dimethyl- pregna-4,16-dien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 6a-Methylpregna-4,16-dien-3,20-dion mit Diazomethan umsetzt und das gebildete Pyrazolin thermisch zerlegt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man dem Ausgangssteroid das Diazomethan in einem inerten organischen Lösungs mittel zusetzt und das Reaktionsgemisch während 16-40 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlässt. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Diäthyläther verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Zerlegung des Pyrazolins vornimmt, indem man dieses in einem inerten orga nischen Lösungsmittel, dessen Siedepunkt ungefähr dem Schmelzpunkt des Pyrazolins entspricht, auf Rückfluss erhitzt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man als inertes organisches Lö sungsmittel Dibutyläther verwendet und 3-5 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt.