CH381245A

CH381245A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzdioxanderivaten

Info

Publication number: CH381245A
Application number: CH6683258A
Authority: CH
Inventors: Schmidt Guenther Dr Dipl-Chem
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1957-12-21
Filing date: 1958-12-01
Publication date: 1964-08-31
Also published as: BE574025A; DE1118218B; CH390940A

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzdioxanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellunC    von neuen   1,    4-Benzdioxanderivaten der   Formel I   
EMI1.1     
 In der obigen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit   1-4    Kohlenstoffatomen, R'bedeutet einen Alkylrest mit   1-3    Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl   0    oder 1.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   2-Halogenmethyl-1,    4-benzdioxan der Formel   lI   
EMI1.2     
 worin X ein   Chlor-oder    Bromatom bedeutet, mit einem primären Amin der Formel III    H., N- (CH.,),,-Y-R    III oder in Umkehrung dieser Reaktion ein 2-Amino  methyl-1,    4-benzdioxan der Formel IV
EMI1.3     
 mit einem Halogenid der Formel V
X'-   (CH2),} Y-R V    worin X' ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, bei einer Temperatur oberhalb   70"C    kondensiert.



   Man arbeitet zweckmässig mit einem molaren Überschuss des jeweils venvendeten Amins, um den bei der Reaktion gebildeten   Chlor-oder    Bromwasserstoff abzufangen. Die Kondensation kann in An-oder Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln erfolgen. Derartige Lösungsmittel sind z. B. Xylol, Toluol usw. Falls Lösungsmittel angewandt werden, erfolgt die Umsetzung zweckmässig bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel wird bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 100 und   200"und    vorzugsweise im geschlossenen Gefäss gearbeitet. Die Isolierung der so hergestellten Verbindungen aus dem   Reaktionsge-    misch kann am besten nach Alkalischmachen desselben durch Destillation erfolgen.



   Von den zwei Verfahrensvarianten ist die erste vor allem in solchen FÏllen geeignet, bei denen die   Aminoäther    bzw.   Aminothioäther    der Formel III (R = gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-4   Kohlenstotfatomen)    oder die Aminoalkohole der Formel III (R =   H,    Y = O) leicht zugänglich sind. Die zweite Variante kann vor allem dann mit Vorteil angewendet werden, wenn die Amine III schwer zugänglich, die Halogenverbindungen V aber leicht zugänglich sind.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen in Form ihrer Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, zur Anwendung. Sie besitzen eine starke und lang anhaltende sedative (tranquillisierende) Wirksamkeit, schon bei geringer Dosierung.



  Sie sind in Form ihrer Salze ausserordentlich gut wasserlöslich und bei geringer Toxizität sowohl parenteral als auch peroral wirksam. Der   Angriffs-    punkt dieser Wirkung liegt im Zentralnervensystem, da nicht nur das   Erregungsphänomen    (Arousal Reaction) im   Elektroenzephalogramm    blockiert wird, sondern auch multi-und monosynaptische   Rücken-      marksreflexe    herabgesetzt werden. Daneben haben die Substanzen eine beträchtliche adrenolytische Wirksamkeit und am narkotisierten Tier eine blutdrucksenkende Wirkung. In Untersuchungen über das Verhalten von Ratten, die nach dem Verfahren von B. F.

   Skinner (The behaviour   oí organisms    ; An experimental analysis ; New York, Appleton Century
1938) bedingte Reflexe erworben haben, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine
Herabsetzung der erlernten Leistungen, wobei die durch Belohnung (reinforcement) ausgelösten Ver    haltensweisen    früher gehemmt werden als die durch schmerzhafte Reize (Advoidance-Verfahren).



   Es sind zwar schon eine Reihe von Substanzen mit sedativer (tranquillisierender) Wirksamkeit bekannt, von denen das 2-Methyl-2-propyl-1, 3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat) erhebliche wirtschaftliche Bedeutung erlangt   hat. Gegenüber dieser Ver-    bindung zeichnen sich die erfindungsgemäss   erhält-    lichen Verbindungen, vorzugsweise deren Hvdro chloride, durch grössere Löslichkeit und geringere
Dosen bei etwa gleichem Effekt aus (Dosis :   Mepro-    bamat etwa 400 mg, erfindungsgemäss erhältliche
Verbindungen etwa 2 bis 10   mg).   



   Gegenüber ähnlich gebauten, bekannten Verbin dungen weisen   die erfindungsgemass erhältlicher    neuen Verbindungen eine wesentlich längere   Wir-    kungsdauer auf, wie aus der folgenden Tabelle her vorgeht. Hierbei wurde die sedative   Wirkung ai   
Mäusen in einer rotierenden Trommel   geteste     (Young, Lewis, Science   105,    368 [1947]).
EMI2.1     


<tb>  <SEP> wirks. <SEP> Dosis
<tb>  <SEP> Substanz <SEP> wirks. <SEP> Dosis <SEP> DL-,"mgllig. <SEP> NVirliunosdatler
<tb>  <SEP> (geprüft <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> Hydrochlorids)', <SEP> ip. <SEP> ('tin. <SEP> 
<tb>



  / < \/ \
<tb>  <SEP> j <SEP> ! <SEP> j-CH-N-CHs-CH-CHs <SEP> 42 <SEP> 165 <SEP> 3, <SEP> 93 <SEP> 90
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<tb>  <SEP> (bekannt)
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<tb>  <SEP> í <SEP> CH. <SEP> CH <SEP> 20 <SEP> 140 <SEP> 7. <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP> ()
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<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> , <SEP> j\.-CH.-N-CHs-CHs-CH-O-CHs <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 120
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> ///\/O\
<tb>  <SEP> -CHz-N-CH-CH-CH-S-CH3 <SEP> 20 <SEP> 200 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> lSiO
<tb>  <SEP> 0 <SEP> 1
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> ','\/-CH.-N-CHa-CH2-OH <SEP> 40 <SEP> 520 <SEP> 13, <SEP> 0 <SEP> 40
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> (bekannt)
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   <SEP> \/\
<tb>  <SEP> ) <SEP> CH2NCH2CH2CH., <SEP> OH <SEP> 60 <SEP> 700 <SEP> 11s7 <SEP> 175
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> H
<tb>  
EMI3.1     


<tb>  <SEP> wirks. <SEP> Dosis
<tb>  <SEP> Substanz <SEP> DL. <SEP> ;" <SEP> mg/kg <SEP> Wirkungsdauer
<tb>  <SEP> (geprüft <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> Hydrochlorids) <SEP> DE, <SEP> ; <SEP> o <SEP> mgJkg <SEP> . <SEP> Therap. <SEP> Breite <SEP> Min.)
<tb>  <SEP> ip.
<tb>



   <SEP> 0
<tb>  <SEP> -CH3-I <SEP> g <SEP> 135 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 30
<tb>  <SEP> i-CH <SEP> N-CHZ <SEP> CH2 <SEP> CHz
<tb>  <SEP> O <SEP> (bekannt)
<tb> OC, <SEP> H. <SEP> H
<tb>  <SEP> ,/\/o\
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<tb>  <SEP> 0 <SEP> 1
<tb> OC2Hs <SEP> H
<tb> : <SEP> i\/O\
<tb>  <SEP> i
<tb> t <SEP> -CH-N-CHz-CHs-CHz-CH-S-CHs <SEP> 11 <SEP> 185 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 120
<tb>  <SEP> H
<tb> 
Beispiel 1   2- (Methoxypropylaminomethyl)-1,    4-benzdioxan)
EMI3.2     
 a) 220,8 g (l, 2 Mol) 2-Chlormethyl-1, 4-benzdioxan und 213, 6   g    (2, 4   Mol) 3-Methoxypropyl-      amin- (l) werden    im Rohr 15 Stunden lang auf   130^    erhitzt.

   Nach dem Abkühlen macht man den Rohrinhalt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Der getrocknete   Atherextrakt    wird im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von   3-Methoxy-      propylamin- (I) geht    die   gewünschtc    Verbindung bei Kp 0,05 134¯ mit einer Ausbeute einer   etwa 80"/o    der Theorie über.



   Analyse :    CI      @ H19NO3 (237,3)   ; berechnet : bas. N=5,90% gefunden : bas. N = 5,92%
Das Hydrochlorid lässt sich aus obiger Base mit  ätherischer Salzsaure herstellen. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei F. = 178 bis   180 .   



   Berechnet :   C =    57, 04    /o    H =7,36%    N=    5, 12% C1= 12, 95   (t   
Gefunden : C = 56,80% H = 7,   54  /o   
N= 5,18% Cl = 12,   92  /o    b) 18, 4 g (0, 1 Mol)   2-Chlorme, thyl-1,    4-benzdioxan und 17, 8   g    (0, 2 Mol) 3-Methoxypropyl   amin- (l)    werden in 50 ml absolutem Xylol 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute beträgt etwa   45 I/o    der Theorie.



   Nach diesen Arbeitsweisen können auch die   fol-      genden    Verbindungen hergestellt werden : bas. N n y R m R' Summenformel MG Siedepunkt   Ausbeute ber. @@@@ gef.   



  4 O H 0 - C13H19NO3 237,3 Kp10 238-242¯ 12,5% 5,90 5,93 3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 267, 3 Kp10 226-228¯ 28,5% 5, 24 5, 23* 3 O CH3 l C2H5 C15H23NO4 281,3 Kp18 230-235¯ 51,0% Hydrochlorid:
F = 187¯ ber. N = 4,   400/o    gef. N = 4,46%** 4 S CH3 0 - C14H21NO2S 267,4 KP10 234-236¯ 37,5% 5,23 5,07 Hydrochlorid:
F =   207-2090       @    5 + 8 - OCH3 ber. Cl = 11, 67%    @@ 5 + 8-OC2H5 gef. Cl = 11,51%    n Y R m R' Summen- formel MG Siedepunkt Ausbeute ber. bas. N gef. Bemerkungen    3 O CH3 CH CH 0 - C15H23NO3 265.4 Kp12 200-202¯ 39 ¯@ 5,28 5,30
Hydrochlorid:
Chus
F = 199-201"    ber. cl = 11,74% gef.

   C1 = 11,70% 3 O H   1      CH@      @ C13H19NO4 253.    3   RPo.      184-188"72, 0 5,    53 5, 43   5+8-OCH@    3 O CH3 1 CH3 C14H21NO4 267,3 Kp10 208¯56.0% 5,24 5, 23 5-OCH3 3 O CH3 l CH3 C14H21NO4 267,3 Kp10 215¯ 66,5% Hydrochlorid :   S-OCH,    @    F=188-190"    ber. Cl = ll,71% gef. Cl=ll,56% 3 O CH3 1 C2H5 C15H23NO4 281,3 Kp0,8 182-184¯ 61,0% 4,97 4,84 5-OC2H5 Hydrochlorid:
F = 165-168¯    3 O CH3 l C2H5 C15H23NO4 281,3 Kp12 224-227¯ 69.5 ¯@ 4,97 4,73 8-CC2H5       Hvdrochlorid    :
F = 151-155¯    3 O H l C2H5 C14H21NO4 267,3 Kp0,008 174-176¯ 56.0¯.c 5,24 5,235 + 8-OC2@    n Y R m R' Summen- Formel MG Siedepunkt Ausbeute bas. N ber. gef.

   Bemerkunger    4 O H 1 CH3 C14H21NO4 267,3 Kp0,01 172-176¯ 60.5¯@ 5,24 5,21 5+8-OCl.   



  3 0 H 1   CH3 C13H19NO4 253,3 Kp0,02 179-182¯ 70¯@ 5,53 5,28 5-OCH3   
F. =82-84¯ 3 O H 1 CH3 C13H19NO   253,      3      Kp0,02 177-180¯ 43 ¯@ 5.   53 5, 28 8-OCH, 3 O H 1   C2H      5 C14H21NO4 267,3 Kp0,02 168-172¯ 74¯@ 5,24 5,   15   S-OC.    2H2 3 O H 1 C2H5 Cl4H21NO4 267, 3 F.   =45-48¯ 84¯@ 5,24    5, 02   8-OC.. H,   
Kp0,02 170-175¯
Beispiel 2   2-    (Methoxybutylaminomethyl)-l, 4-benzdioxan
EMI4.1     

16, 5 g (0, 1 Mol) 2 - Aminomethyl - l. 4-benzdioxan und 6, 1 g (0,   05 Mol) 4-Methoxybutyl-    chlorid werden im Rohr 15 Stunden auf   150 erhitzt.   



  Das beim Erkalten erstarrte Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl ab. Man extrahiert mit Ather und destilliert die Atherextrakte im Vakuum.   Kpl"= 208-212".   



  Die Ausbeute   betragt    16  /o der Theorie.



   Analyse :
C14H21NO3 (251, 3) ; berechnet : bas. N = 5,57% gefunden : bas. N = 5, 54 %
Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei F. =   190-193".

Claims

Berechnet : Cl = 12, 32% Gefunden : Cl = 12, 47% PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herste) iung von 1, 4-Benzdioxanderivaten der Formel EMI4.2 worin R ein Wasserstoffatom oder cinen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Koh lenstoffatomen, R'einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl 0 und 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein -Halogonmethyl-1, 4-benzdioxan der Formel EMI5.1 worin X ein Chlor-oder Bromatom bedeutet, mit einem primären Amin der Formel H2N-(CH.,)"-Y-R oder ein 2-Amino-methyl-1, 4-benzdioxan der Formel EMI5.2 mit einem Halogcnid der Formel X'-(CH.,)

"-Y-R worin X'cin Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, bei einer Temperatur oberhalb 70"C kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Anwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln vornimmt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Xylol oder Toluol verwendet und bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in geschlossenem Gefäss bei Temperaturen zwischen 100 und 200) arbeitet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Kondensationsprodukte in ihre Säureadditionssalze überführt.