CH381692A - Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Zierstellung    von neuen     Iminodibenzylderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Iminodibenzylderivaten.     



  Es wurde gefunden, dass Verbindungen der For  mel 1,  
EMI0001.0004     
    worin R Wasserstoff, einen niedermolekularen     Alkyl-          rest    oder einen     Aralkylrest,    X einen     geradkettigen     oder verzweigten     Alkylenrest    mit 2-6 Kohlenstoff  atomen und Am eine niedermolekulare     Alkylamino-          oder        Dialkylaminogruppe    bedeuten,

   wobei einer der  beiden     Alkylreste    einer     Dialkylaminogruppe    Am  direkt mit dem     Alkylenrest    X oder beide     Alkylreste     unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine  niedermolekulare     Alkylimino-,        Hydroxyalkylimino-          oder        Alkanoyloxy-alkyliminogruppe    verbunden sein  können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften  aufweisen.  



  Man stellt die oben definierten Verbindungen her,  indem man Verbindungen der Formel 11,  
EMI0001.0021     
    worin R' einen niedermolekularen     Alkylrest,    einen       Aralkylrest,    einen     a-Alkoxyalkylrest    oder den     Tetra-          hydropyranylrest    bedeutet, in Gegenwart eines alka-         lischen    Kondensationsmittels mit einem reaktions  fähigen Ester eines basischen Alkohols der For  mel     III,          HO-X-Am        (III)     umsetzt und erhaltene Kondensationsprodukte der  Formel IV,

    
EMI0001.0031     
    worin R' ein     a-Alkoxyalkylrest    oder der     Tetrahydro-          pyranylrest    ist, durch saure Hydrolyse bzw. durch       Hydrogenolyse,    in Verbindungen der Formel I, worin  R Wasserstoff bedeutet, umwandelt.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen  besitzen insbesondere antiallergische, sedative und       thymoleptische    Wirksamkeit und eignen sich bei  spielsweise zur Behandlung von gewissen Formen von  Geisteskrankheiten, z. B. Gemütsdepressionen. Teil  weise eignen sie sich auch als Zwischenprodukte für  die Herstellung weiterer Stoffe mit ähnlichen Eigen  schaften.  



  Ausgangsstoffe der Formel 11 kann man z. B.  herstellen, indem man eine     Aminoverbindung    der  Formel V,  
EMI0001.0038     
      worin Y einen leicht     abspaltbaren        Acylrest,    insbeson  dere den     Acetylrest,    bedeutet, in ein entsprechendes       Diazoniumsalz    einer nichtreduzierenden Sauerstoff  säure, wie z. B. Schwefelsäure, überführt und     letzteres     durch Erwärmen mit Wasser oder überschüssiger  wässriger Säure zersetzt.

   Die erhaltene     Hydroxylver-          bindung    der Formel     VI,     
EMI0002.0009     
    kann in beliebiger Reihenfolge einerseits mit einem  niedermolekularen     Alkylierungsmittel,    mit einem       Aralkylhalogenid    oder     u-Halogen-dialkyläther    in Ge  genwart eines säurebindenden Mittels, oder mit     Di-          hydropyran    oder einem     Vinyl-alkyläther    umgesetzt  und anderseits zur Abspaltung des     Arylrestes    am       N-Atom    vorzugsweise alkalisch,     hydrolysiert    werden.  



  Eine Herstellungsmöglichkeit für die     Aminover-          bindungen    der Formel V besteht z. B. in der     Schmidt-          Reaktion    mit entsprechenden Verbindungen, die an  stelle der     Aminogruppe    einen     Acetylrest    tragen, und  anschliessende partielle Hydrolyse der entstandenen       Acetaminoverbindung    unter Erhaltung des vorzugs  weise durch den     Acetylrest    verkörperten     5-Acylrestes     Y, z. B. durch Kochen mit 2n     Salzsäure    bis zur voll  ständigen Lösung des Produktes in der Säure.  



  Die     Einführung    des Restes R' in die Verbindung  der Formel     VI    oder deren beispielsweise durch Ko  chen mit alkoholischer Kalilauge erhaltene     Hydro-          lysenprodukte    kann z.

   B. durch Umsetzung mit einem  reaktionsfähigen Ester eines niedermolekularen     Alka-          nols,    wie     Dimethylsulfat,        Diäthylsulfat,        Methyljodid,          p-Toluolsulfonsäuremethylester,        2,4-Dinitrobenzolsul-          fonsäuremethylester,        Äthylbromid,        Äthyljodid,        n-Pro-          pylbromid,    n-Butylbromid oder     Isobutylbromid    in  Gegenwart von     Kaliumhydroxyd,    oder z.

   B. auch  durch Umsetzung mit     Diazomethan    als niedermole  kularem     Alkylierungsmittel    erfolgen. An die Stelle  der vorgenannten     alipliatischen        Halogenide    können  beispielsweise auch     Benzylhalogenide    und     Benzhy-          drylhalogenide    treten. Erfolgt die Hydrolyse nach der       Verätherung,    ist gegebenenfalls die Aufarbeitung des  Äthers nicht nur unnötig, sondern wegen allfälliger,  bereits bei der     Verätherung    eingetretener teilweiser  Hydrolyse sogar unzweckmässig.

   Werden anstelle von  eigentlichen     Äthern    Verbindungen von     Acetalcharak-          ter,    z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der  Formel     VI    mit     Dihydropyran    oder mit     Chlordime-          thyläther    hergestellt,

   so ist bei der anschliessenden  Hydrolyse die Verwendung     alkalischer        Mittel    wie der  bereits genannten alkoholischen Kalilauge naturgemäss  besonders     an2ezeiat.       Als alkalische Kondensationsmittel für die Um  setzung von Verbindungen der Formel 11 mit reak  tionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der For  mel<B>111</B> eignen sich insbesondere     Natriumamid,          Lithiumamid,        Kaliumamid,    Natrium, Kalium,     Butyl-          lithium,        Phenyllithium,

          Natriumhydrid    oder     Lithium-          hydrid.    Die Umsetzung kann in An- oder Abwesen  heit eines     inerten    organischen Lösungsmittels, wovon  als Beispiel Benzol,     Toluol,        Xylole    genannt seien,  durchgeführt weiden.  



  Als reaktionsfähige Ester von basischen Alko  holen der Formel<B>111</B> kommen insbesondere die       Halogenide    in Frage; im einzelnen seien genannt:       Dimethylaminoäthylchlorid,          Diäthylaminoäthylchlorid,          Methyläthylaminoäthylchlorid,          /3-Dimethylamino-propylchlorid,          /3-Dimethylamino-isopropy        lehlorid,          y-Dimethylamino-propylchlorid,          a-Dimethylamino-butylchlorid,          /3-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid,          n-(N-Methyl-isopropylamino)-äthylchlorid,

            /3-(Di-n-butyl-amino)-äthylchlorid,          a-(Di-isobutyl-amino)-äthylchlorid,          Pyrrolidinoäthylchlorid,          Piperidinoäthylchlorid,          y-Pyrrolidino-propylchlorid,          y-Piperidino-propylchlorid,          Morpholinoäthy        lchlorid,          ss-(4-Methylpiperazino)-ätliylchlorid,          ss-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-äthylchlorid,          ;

  ,-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-propylchlorid    und       1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid     sowie die entsprechenden     Bromide    und     Jodide.     



  Die gegebenenfalls durchzuführende     Hydrogeno-          lyse    von Verbindungen der Formel IV kann z. B. in  neutraler oder schwachsaurer     methanolischer    oder       äthanolischer    Lösung in Gegenwart von Palladium  kohle bereits bei Normaldruck und Raumtemperatur  erfolgen.  



  Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Phos  phorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfonsäure.,     Essigsäure, Bernsteinsäure,     Fumarsäure,        Maleinsäure.          Äpfelsäure,    Weinsäure, Zitronensäure,     Benzoesäure     und     Phthalsäure    bilden die erfindungsgemäss erhal  tenen Verbindungen der Formel 1 Salze, welche zum  Teil wasserlöslich sind.  



  In den nachstehenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     ems.    Die Temperaturen werden in Celsiusgrader  angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  a) 25,2 Teile     3-Amino-5-acetyl-iminodibenzy     werden in 150     Volumteilen    Wasser und 30     Volum.     teilen     konz.    Schwefelsäure gelöst und bei 0  mit ;  Teilen     Natriumnitrit    in 20     Volumteilen    Wasser     diazo          tiert.    Nach viertelstündigem Stehenlassen wird     diE         Lösung auf 80  erhitzt. Nach beendeter Stickstoff  entwicklung wird die Lösung abgekühlt und das har  zige Reaktionsprodukt abgetrennt.

   Es wird in heissem  Äther gelöst, die Ätherlösung wird zur Entfernung  von unlöslichem rötlichem Nebenprodukt filtriert, und  das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rück  stand geht beim     Versetzen    mit wenig Benzol vorüber  gehend in Lösung und kristallisiert     sofort    wieder aus.  Aus Benzol umkristallisiert, erhält man ein Benzol  enthaltendes Produkt (etwa     -'/;,        Mol    Benzol), das  scharf bei     104-104,5     schmilzt. Durch kurzes Er  hitzen über den Schmelzpunkt erhält man das     benzol-          freie        3-Hydroxy-5-acetyl-imidodibenzyl,    das bei 78  bis     821,    schmilzt.

      b) 25,3 Teile     3-Hydroxy-5-acetyl-iminodibenzyl     werden in Äther gelöst und zu dieser Lösung 5 Teile       Diazomethan    in Äther gegeben, wobei sofort Stick  stoff entwickelt wird. Nach längerem Stehenlassen  bei Zimmertemperatur wird überschüssiges     Diazome-          than    durch Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure  zerstört. Nicht umgesetztes     3-Hydroxy-5-acetyl-imino-          dibenzyl    wird durch Schütteln mit verdünnter Natron  lauge aus der Ätherlösung entfernt. Nach dem Wa  schen mit Wasser und Trocknen der Ätherlösung  wird diese zur Trockne eingedampft.

   Der grünliche  ölige Rückstand wird in 250     Volumteilen    Alkohol,  enthaltend 10 Teile     Kaliumhydroxyd,    4 Stunden zum  Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reak  tionsprodukt aus. Nach dem Verdünnen mit Wasser  werden die Kristalle     abgenutscht,    mit Wasser gründ  lich gewaschen und getrocknet. Durch Umkristalli  sation aus     Hexan    erhält man das     3-Methoxy-imino-          dibenzyl    in Form von gelblichen Kristallen, die bei  94  schmelzen.

           (-)    22,5 Teile     3-Methoxy-iminodibenzyl    werden in  250     Volumteilen        abs.        Xylol    gelöst und mit 4,3 Teilen  in     Toluol    pulverisiertem     Natriumamid    3 Stunden un  ter Rühren auf 90-100  erhitzt. Hierauf wird     y-Di-          methylamino-propylchlorid    (freigesetzt aus 16 Teilen  des     Hydrochlorides    und aufgenommen in     Xylol)    hin  zugefügt und während 20 Stunden unter     Rückfluss     erhitzt.

   Die Base wird aus dem Reaktionsgemisch  mit 2n Salzsäure extrahiert und hierauf mit 5n Na  tronlauge freigesetzt. Die freie Base wird in Äther  aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Natrium  sulfat und Abdampfen des Äthers verbleibt ein Öl,  das im Hochvakuum bei 140-142  0,001 mm destil  liert. Wird die gereinigte Base in 2n Salzsäure ge  geben, so kristallisiert nach mehrstündigem Stehen  das Hydrochlorid des     3-Methoxy-5-(y-dimethylamino-          propyl)-iminodibenzyls    vom     Smp.    177 .  



  <I>Beispiel 2</I>       n)    18,6 Teile     2-Hydroxy-iminodibenzyl,    das z. B.  durch Umwandlung des     2-Amino-5-acetyl-iminodi-          benzyls    in     2-Hydroxy-5-acetyl-iminodibenzyl    analog  Beispiel 1 und Abspaltung des     Acetylrestes    durch  Kochen der letzteren Verbindung mit alkoholischer    Kalilauge erhältlich ist, werden in einer Lösung von  6 Teilen     Kaliumhydroxyd    in 180     Volumteilen        abs.     Alkohol gelöst, mit 11,5 Teilen     Benzylchlorid    ver  setzt und 18 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Hier  auf destilliert man den Alkohol ab und nimmt den  Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird  mit verdünnter Natronlauge und anschliessend mit  Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der  Rückstand wird aus     Äther-Pentan    umkristallisiert.  Das so erhaltene     2-Benzyloxy-iminodibenzyl    schmilzt  bei 92-94 .  



  b) Die aus 9 Teilen     y-Dimethylaminopropylchlo-          rid    freigesetzte Base und 14,3 Teile     2-Benzyloxy-          iminodibenzyl    werden in 200     Volumteilen    Benzol  gelöst und bei 50  mit einer Suspension von 2,5 Tei  len     Natriumamid    in     Toluol    versetzt.     Anschliessend     kocht man das     Reaktionsgemisch    18 Stunden unter       Rückfluss.    Hierauf kühlt man es ab und zersetzt es  mit Wasser.

   Die     benzolische    Phase wird viermal mit  je 2,5     Volumteilen        1n    Salzsäure ausgeschüttelt und  die sauren Auszüge werden mit     konz.    Natronlauge  alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in  Äther aufgenommen, die Ätherlösung gründlich mit  Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der  Rückstand wird im Hochvakuum     destilliert,    das     2-          Benzyloxy-5-(y-dimethylamino-propyl)-        iminodibenzyl     geht unter 0,002 mm Druck bei     212-215a    über.  



  c) 1,23 Teile der vorstehenden Verbindung wer  den in 30     Volumteilen    Methanol und 5     Volumteilen          1n    Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 0,36 Teilen       Palladium-Kohle    bei Raumtemperatur bis zur Auf  nahme der theoretischen     Wasserstoffmenge    geschüt  telt. Hierauf saugt man vom Katalysator ab und engt  das Filtrat im Vakuum ein. Der zurückbleibende  Rückstand wird mit     konz.    Ammoniak alkalisch ge  stellt, wobei das     2-Hydroxy-5-(y-dimethylamino-pro-          pyl)-iminodibenzyl    kristallin ausfällt.

   Es kann aus       Aceton-Äther    umkristallisiert werden,     Smp.    132 bis  133 .  



  Analog dem ersten Abschnitt dieses Beispiels  kann das im Beispiel 1 und a) beschriebene     2-Hy-          droxy-5-acetyl-iminodibenzyl    in das     3-Benzyloxy-5-          acetyl-iminodibenzyl    umgewandelt werden, welches  man noch als Rohprodukt durch mehrstündiges Ko  chen mit alkoholischer Kalilauge analog dem zweiten  Teil von Beispiel 1 b) zum     3-Benzyloxy-iminodibenzyl          hydrolysieren    kann, aus welchem man analog dem  zweiten und dritten Abschnitt des vorliegenden Bei  spiels das     3-Benzyloxy-5-(y-dimethylamino-propyl)

  -          iminodibenzyl    und das     3-Hydroxy-5-(y-dimethyl-          amino-propyl)-iminodibenzyl    erhält.    <I>Beispiel 3</I>       n)    25,3 Teile     3-Hydroxy-5-acetyl-iminodibenzyl     werden in einer aus 2,3 Teilen Natrium und 200       Volumteilen        abs.    Alkohol bereiteten     Natriumalkoho-          latlösung    gelöst. Zur roten Lösung werden 12,7     Teile          Benzylchlorid    hinzugefügt, worauf sich     sofort    Na-           triumchlorid    auszuscheiden beginnt.

   Nach     15stündi-          gem    Kochen unter     Rückfluss    wird das     Natriumchlorid          abfiltriert    und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der  Rückstand wird in Äther aufgenommen und     allfällige     nicht umgesetzte     Hydroxyverbindungen    mit 2n Na  tronlauge ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird hier  auf mit Wasser gewaschen, mit     Natriumsulfat    ge  trocknet und zur Trockne eingedampft.

   Das zurück  bleibende kristalline     3-Benzyloxy-5-acetyl-iminodi-          benzyl    kann aus wenig Alkohol umkristallisiert wer  den und     schmilzt    bei 91 .  



  b) 34,3 Teile     3-Benzyloxy-5-acetyl-iminodibenzyl     werden durch     10stündiges    Kochen mit alkoholischer  Kalilauge (12     Teile        KOH    in 250     Volumteilen    Alko  hol)     hydrolysiert.    Hierauf wird die Lösung im Va  kuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Was  ser versetzt und das     3-Benzyloxy-iminodibenzyl    mit  Äther     extrahiert.    Die getrocknete Ätherlösung wird  zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl kristalli  siert nach etwa 24stündigem Stehenlassen.

   Nach Um  kristallisieren aus     Benzol-petroläther        schmilzt    das     3-          Benzyloxy-iminodibenzyl    bei 111 .  



  c) 4,3 Teile rohes     3-Benzyloxy-iminodibenzyl    wer  den in 60     Volumteilen        abs.        Toluol    gelöst und die  unter     Rückfluss    kochende Lösung tropfenweise mit  1,6 Teilen einer     33o/oigen    Suspension von     Natrium-          amid    in     abs.        Toluol    versetzt.

   Nach 2 Stunden wird  eine durch Freisetzung der Base aus dem     Hydro-          chlorid    frisch bereitete Lösung von 2 Teilen     ss-Piperi-          dino-äthylchlorid    in 40     Volumteilen        abs.        Toluol    zu  gefügt und anschliessend noch 0,8     Volumteile    der       Natriumamid-Suspension.    Nach 14 Stunden Kochen  unter     Rückfluss    wird das Reaktionsgemisch abgekühlt,  mit Wasser versetzt und die Phase     getrennt.    Die  organische Schicht wird     dreimal    mit 2n Salzsäure  extrahiert,

   die vereinigten     salzsauren    Extrakte werden  mit     konz.        Ammoniaklösung    basisch gestellt und die  erhaltene Suspension mit Äther extrahiert. Der Äther  extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und ein  gedampft, wobei das rohe     3-Benzyloxy-5-(ss-piperi-          dino-äthyl)-iminodibenzyl    zurückbleibt.

   Dieses wird  mittels     äthanolischer        Chlorwasserstofflösung    in das  Hydrochlorid     übergeführt    und     letzteres    aus Methanol/  Aceton     umkristallisiert.        Smp.208-209     nach Um  wandlung in feine Nadeln oberhalb 185 .  



  In analoger Weise erhält man das     3-Benzyloxy-          5-(y-di-methylamino-propyl)-iminodibenzyl    vom       Kpo,o25    202  ausgehend von     3-Benzyloxy-iminodiben-          zyl    und     y-Dimethylamino-propylchlorid;    und das     3-          Benzyloxy-    5 - [y- (4'-     methyl-piperazinyl-1')-ss-methyl-          propyl]-iminodibenzyl    vom     Kpo,oo8    260  unter Ver  wendung von     3-Benzyloxy-iminodibenzyl    und y-(4  Methyl-piperazinyl-1)-ss-methyl-propyl-chlorid.  



  b) Durch     Hydrogenolyse    analog Beispiel 1 c) er  hält man aus den obigen     5-substituierten        3-Benzyl-          oxy-iminodibenzylen    die entsprechenden     5-substituier-          ten        3-Hydroxy-iminodibenzyle,    d. h.     3-Hydroxy-5-(ss-          piperidino-äthyl)-iminodibenzyi,    3-Hydroxy-5-(y-di-         methylamino-propyl)-iminodibenzyl    und 3-Hydroxy       5-[y-(4'-methyl-piperazinyl-1')-ss-methyl-propyl]-imino-          dibenzyl.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodiben- zylverbindungen der Formel I, EMI0004.0084 worin R Wasserstoff, einen niedermolekularen Alkyl- rest oder einen Aralkylrest, X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlstoff- atomen und Am eine niedermolekulare Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten,

   wobei einer der beiden Alkylreste einer Dialkylaminogruppe Am direkt mit dem Alkylenrest X, oder beide Alkylreste unter -sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedermolekulare Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der Formel 11, EMI0004.0103 worin R' einen niedermolekularen Alkylrest, einen Aralkylrest,

   einen a-Alkoxy-alkylrest oder den Tetra- hydropyranylrest bedeutet, in Gegenwart eines alka lischen Kondensationsmittels mit einem reaktions fähigen Ester eines basischen Alkohols der For mel III, HO-X-Am (III) umsetzt und erhaltene Kondensationsprodukte der Formel IV, EMI0004.0112 worin R' ein a-Alkoxyalkylrest oder der Tetrahydro- pyranylrest ist, durch saure Hydrolyse bzw. durch Hydrogenolyse, in Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, umwandelt.

   UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester der Formel<B>111</B> Halogenide verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester der Formel III Chloride verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester der Formel<B>111</B> Dimethylaminoäthylchlorid verwendet.