CH381700A - Procédé de préparation d'un composé hormonal nonapeptidique - Google Patents
Procédé de préparation d'un composé hormonal nonapeptidiqueInfo
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Description
Procédé de préparation d'un composé hormonal nonapeptidique Dans le brevet suisse N 371808 la titulaire décrit un procédé d'obtention de l'ocytocine, hormone nonapeptidique dont la formule de constitution A a été indiquée par Du Vigneau et Coll., J. Am. Chem. Soc., 1954,76,3115. EMI1.1 Ledit procédé consiste à traiter le (S, N-ditrityl L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucyl- (y-méthyl-L-gluta- myl)- ( (3-méthyl-L-aspartyl)- (S-trityl-L-cystéinyl)-L- prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle, en présence ou absence de solvant par l'ammoniac, à isoler le (S, N ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutami- nyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L- leucyl-glycinamide qu'on traite à son tour, en solu- tion dans un solvant approprié et en présence ou absence d'eau et d'un catalyseur, par un agent acide, à isoler éventuellement le L-cystéinyl-L-tyrosyl-L- isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-L-cystéinyl-L- prolyl-L-leucyl-glycinamide et à oxyder ce dernier, en solution aqueuse et suivant des procédés connus, par l'oxygène en vue de l'obtention d'un composé hormonal nonapeptidique à activité ocytocique. Le (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucyl-(Y- méthyl-L-glutamyl)- (ss-méthyl-L-aspartyl)-(S-trityl-L- cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle, produit de départ de ce procédé, était obtenu selon la méthode décrite dans le brevet No 371807 de la titulaire, par condensation de la (S, N-ditrityl-L cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucine avec le (y-méthyl- L"glutamyl)- (ss-méthyl-L-aspartyl)-(S-trityl-L-cysté- inyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Or, il a été maintenant trouvé qu'il était beaucoup plus avantageux de préparer le (S, N-ditrityl L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L- asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl- glycinamide au départ du (N-trityl-L-glutaminyl)-Lasparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl L-leucyl- glycinate de méthyle de formule I, obtenu selon le procédé décrit dans le brevet No 349607 et qu'on détrityle sélectivement à l'azote avant de le condenser avec la (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L- isoleucine de formule III. En effet, l'hexapeptide de formule I est d'un accès beaucoup plus aisé que le (y-méthyl-L-glutamyl)-(ss-méthyl-L-aspartyl)-(S-trityl- L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle et l'ammoniolyse finale ne visant qu'à la transformation d'un seul groupement ester en amide, au lieu de trois, conduit à des rendements plus élevés. L'hormone ocytocique finalement obtenue est également d'une qualité supérieure. Le procédé de la présente invention consiste donc à traiter le (N-trityl-L-glutaminyl)-L-asparaginyl- (S trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle, de formule I, en solution dans un solvant par l'acide chlorhydrique, à isoler le L-glutaminyl-L- asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl- glycinate de méthyle, de formule II, qu'on fait réagir, avec l'anhydride mixte éthyl-carbonique de la (S, Nditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucine, de formule III, à isoler le (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L- tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-tri- tyl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de mé- thyle, de formule IV, qu'on ammoniolyse, détrityle et oxyde. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on traite le (N-trityl-Lglutaminyl)-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L- prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle, de formule I, par l'acide chlorhydrique en acétone acétique. La condensation de l'anhydride mixte éthyl-carbonique de la (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucine, de formule III, avec le L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle, de formule II, est effectuée de préférence en chloroforme aqueux. On ammoniolyse enfin le (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L- glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-pro- lyl-L-leucyl-glycinate de méthyle, de formule IV, généralement par traitement par l'ammoniac en méthanol à une température comprise entre-10 C et la température ambiante. Le produit obtenu présente une activité ocytocique d'environ 100 à 150 unités internationales par mg de produit détrityle, mesurée par la méthode de COON par abaissement de la tension sanguine du poulet, Arch. Intern. Pharm. 1939,62, p. 79 ; voir également U. S. Pharmacopeia, 15e Edition 1955, page 494. Dans l'exemple suivant les points de fusion instantanée ont été déterminés sur bloc Maquenne. Exemple Obtention du L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L cysteinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de methyle (formule II) On dissout 9,6 g du ditritylhexapeptide, de formule I, obtenu selon le brevet No 349607, dans 8 cm3 d'acétone tiède, ajoute 8 cm3 d'acide acétique puis, progressivement en une minute, 9,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On abandonne pendant 15 minutes à la température de 25-280 C, ajoute 140 cm3 d'eau, extrait par trois fois 40 cm3 d'éther, extrait les phases éthérées réunies par 20,10 puis 5 cm3 d'eau, extrait les lavages aqueux réunis par 10cm3 d'éther, réunit les phases aqueuses, y ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène puis 20 g de chlorure d'ammo- nium, décante, extrait par 20 puis 10 cor de chlorure de méthylène, réunit les solutions organiques, les sèche sur sulfate de sodium et les évapore à sec sous vide. On reprend le résidu dans 20 cm d'éther, essore, lave à l'éther et sèche pour obtenir 7,6 g de produit brut que l'on dissout dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène et précipite par 100 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther et sèche pour isoler 7,45 g (94 %) de chlorhydrate du L-glutaminyl-L-aspara- ginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle, de formule II, [ D =-24 2 (c = 1 % chloroforme). Ce produit qui n'a pas encore été décrit se présente sous forme d'une poudre blanche insoluble dans l'éther, peu soluble dans le benzène, soluble dans l'alcool, l'acétone, le chloroforme. Obtention du (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L- isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L- cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle de formule IV On dissout 4,3 g de (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L- tyrosyl-L-isoleucine obtenue selon le brevet suisse N 371808 dans 19,2 cm3 d'une solution à 5 % de triéthylamine dans le chloroforme anhydre, refroidit à-10 C et ajoute 15 cm3 d'une solution à 4 % de chloroformiate d'éthyle dans le chloroforme. On abandonne 15 minutes en glacière, refroidit à-10 C et ajoute 16 cm3 d'une solution à 5 % de triéthyl- amine dans le chloroforme. On introduit le mélange ainsi obtenu dans une solution de 3,7 g de chlorhydrate du L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cys- téinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle dans 14 cm3 d'eau distillée. On agite pendant une heure à la température ambiante. On évapore le chloroforme sous vide, ajoute 20cm3 d'alcool puis 200cm3 d'ether et lave six fois avec 50cm3 d'alcool à 15 %, la première fois en présence de 10 cm3 d'acide chlorhydrique N. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, concentre à consistance sirupeuse, reprend dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et lave avec 50 cm3 d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, évapore à sec sous vide, reprend dans 100 cm3 d'éther, essore, lave à l'éther, sèche à 50 C et obtient ainsi 5,5 g d'un produit brut que l'on dissout dans 10 cm d'acétate d'éthyle et précipite par 100 cm3 d'ether. On obtient 4,2g (60%) de nonapeptide ester, de formule IV, [a] 2D = i 2 (c = 1% chloroforme). Le produit, qui est nouveau, se présente sous forme d'une poudre blanche, insoluble dans l'éther et l'acétone, peu soluble dans le benzène, soluble dans l'alcool et le chloroforme. Analyse : ClotHlllOi3NllSS = 1751, 14 Calculé : C 69,27 % H 6,39 % N 8,79 % Trouvé : C 69, 3 % H 6,5 % N 8, 3 % Obtention du (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyrosyl-L- isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L- cysteinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinamide (For- mule V) On dissout 1,2 g du trityl-nonapeptide diamide ester, de formule IV, dans 12 cm3 de méthanol, refroidit à-10 C, sature d'ammoniac sec et abandonne une nuit en récipient hermétique à la tempé- rature ambiante. On refroidit à-10"C, ouvre le récipient et chasse le méthanol et l'ammoniac sous vide. On reprend le résidu dans 5 cm d'alcool, ajoute 10cm :'d'éther et 10 cm3 d'alcool à 15 %, 40cm3 d'éther et 2 gouttes d'ammoniaque N, décante après agitation, effectue trois nouveaux lavages semblables, sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et l'éva- pore sous vide jusqu'à consistance sirupeuse. On redissout dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, lave avec 20 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore à sec sous vide et reprend dans 20 cm3 d'éther, pour obtenir après essorage 850 mg de produit brut qu'on dissout dans 1 cm3 de méthanol tiède pour reprécipiter par 20 cm d'éther. On obtient ainsi 800 mg (65 %) de (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L- tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S- trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinamide, de formule V, rigoureusement identique au produit obtenu selon le brevet suisse N 371808. Obtention du composé hormonal nonapeptidEque de Du Vigneau On détrityle le (S, N-ditrityl-L-cystéinyl)-L-tyro- syl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl- L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinamide, de formule V, par traitement par l'acide chlorhydrique gazeux en chloroforme anhydre, en chloroforme acétique ou par l'acide chlorhydrique gazeux en chlorure de méthylène, en présence d'acide thioglycolique, comme indiqué dans la demande principale. On peut également effectuer cette détritylation en agitant la solution dans le chlorure de méthylène du composé de formule V, avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré à la température ambiante en présence ou absence de sels minéraux comme le chlorure d'ammonium, de sodium, etc. On obtient le L-cystéinyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L- asparaginyl-L-cystéinyl-L-prolyl-L-leucyl-glycinamide sous forme d'une solution qu'on oxyde ensuite directement sous atmosphère d'oxygène jusqu'à fin de réaction colorée lors de l'addition de nitroprussiate de sodium et d'ammoniaque à une prise d'essai. La solution résultante présente une activité ocytocique d'environ 100 à 150 unités internationales par mg de produit détritylé, mesurée par la méthode de COON par abaissement de la tension sanguine du poulet, Arch. Intern. Pharmacodynamie 1939,62, 79 ; voir également U. S. Pharmacopeia, 15e édition 1955, page 494.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé d'obtention de l'hormone nonapeptidique à activité ocytocique de Du Vigneau, caractérisé en ce qu'on traite le (N-trityl-L-glutaminyl)-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glyci- nate de méthyle, en solution dans un solvant, par l'acide chlorhydrique, isole le L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glyci- nate de méthyle qu'on fait réagir avec l'anhydride mixte éthyl-carbonique de la (S, N-ditrityl-L-cysté- inyl)-L-tyrosyl-L-isoleucine, isole le (S, N-ditrityl-L cystéinyl)-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-aspa- raginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glyci- nate de méthyle, qu'on ammoniolyse,détrityle et oxyde.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite le (N-trityl-L-glutaminyl)-L-asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glyci- nate de méthyle par l'acide chlorhydrique en acétone acétique.2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation de l'anhydride mixte éthyl-carbonique de la (S, N-ditrityl-L-cysté- inyl)-L-tyrosyl-L-isoleucine avec le L-glutaminyl-L- asparaginyl- (S-trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl- glycinate de méthyle en chloroforme aqueux.3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on ammoniolyse le (S, N-ditrityl-T L-cystéinyl)- L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl- (S- trityl-L-cystéinyl)-L-prolyl-L-leucyl-glycinate de méthyle par traitement par l'ammoniac en méthanol, à une température comprise entre-10 C et la tempé- rature ambiante.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR743773A FR76501E (fr) | 1957-07-22 | 1957-07-22 | Procédé de préparation d'un composé hormonal nonapeptidique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH381700A true CH381700A (fr) | 1964-09-15 |
Family
ID=8704629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6092458A CH381700A (fr) | 1957-07-22 | 1958-06-23 | Procédé de préparation d'un composé hormonal nonapeptidique |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH381700A (fr) |
| FR (1) | FR76501E (fr) |
-
1957
- 1957-07-22 FR FR743773A patent/FR76501E/fr not_active Expired
-
1958
- 1958-06-23 CH CH6092458A patent/CH381700A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR76501E (fr) | 1961-11-03 |
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