BE489398A

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Publication number: BE489398A
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Description

" Dérivés hormonaux hydrosolubles "

La présente invention est relative à la préparation de nouveaux dérivés hormonaux . Elle concerne plus parti- culièrement la préparation de sulfate d'équiline et de ses sels.

La demanderesse aconstaté que, lorsqu'on traite l'équiline à l'aide d'un agent de sulfatation, on obtient un composé inconnu jusqu'à ce jour, à savoir le 3-mono- sulfate d'équiline . Ce composé est soluble dans l'eau et possède une activité oestrogénique par voie buccale étonnamment supérieure à celle de l'oestrogène libre, lorsque les deux produits sont administrés par voie buccale à des rats adultes ayant subi l'ovariotomie. Le monosulfate d'équiline peut être employé sous la forme de ses sels inorganiques et organiques.

La synthèse de ce sulfate d'équiline est, de préfé- rence, exécutée comme suit :
De l'équiline en solution dans un solvant organique anhydre et notamment dans un mélange de pyridine anhydre et de chloroforme anhydre est mise en réaction avec un agent de sulfatation approprié, tel que l'acide chloro- sulfanique dissous dans un mélange de pyridine anhydre et de chloroforme anhydre.

On laisse reposer le mélange réactionnel pendant plusieurs heures, de façon à permettre à la réaction de se développer complètement. Lorsque cette réaction est terminée, on chasse les solvants par évaporation sous pression réduite. Le produit obtenu contient le 3-mono- sulfate d'équiline désiré, probablement sous forme de son sel pyridinique .

Pour préparer le sel sodique, on lave le produit

obtenu ci-dessus à l'aide d'éther et on dissout la matière insoluble dans l'éther dans du méthanol, la solution métha- nolique obtenue étanneutralisée à l'aide d'une solution méthanolique IN d'hydroxyde sodique . Après centrifugation, on obtient du 3-monosulfate d'équiline sodique à partir du liquide surnageant clair, par précipitation à l'aide d'un excès d'éther. Le 3-monosulfate d'équiline sodique obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche, qui, contrairement à l'équiline de départ, est aisément soluble dans l'eau .

Le sel sodique du nouveau composé a la formule centé- simale suivante C18H19 ONaS et peut être représenté par la formule de structure suivante :
EMI3.1

D'autres sels inorganiques peuvent être préparés en faisant usage de l'hydroxyde d'ion métallique approprié, notamment d'hydroxyde de potassium, de calcium, de baryum, de lithium ou d'ammonium. En plus du sel pyridinique, on peut préparer d'autres sels organiques, en utilisant des bases organiques (par exemple, de la quinoline, de la pico- fine, de la pipéridine) comme agents de neutralisation On peut aussi préparer dessels d'alcaloides. C'est ainsi que le sel de quinidine peut être obtenu sous forme de précipité, en ajoutant à des solutions aqueuses de sulfate d'équiline sodique une solution d'un sel de quinidine hydrosoluble, tel que le sulfate de quinidine .

Il va de soi que, pour la synthèse du nouveau dérivé, on peut employer d'autres agents de sulfatation, que celui

mentionné ci-dessus et notamment du sulfite de pyridine, sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention.

Les exemples suivants serviront à illustrer l'inven- tion dans ses détails. Il est évident que ces exemples ne sont qu'illustratifs et ne doivent pas être considérés comme limitatifs, pas plus en ce qui concerne les réactifs particuliers employés que les conditions particulières mises en oeuvre. Comme il sera évident pour les spécialis- tes, des substances équivalentes à celles mentionnées peuvent être utilisées, tandis que des modifications appré- ciables peuvent être apportées aux conditions opératoires décrites.

Exemple 1
On dissout 0,16 cc d'acide chlorosulfonique dans du chloroforme anhydre et on ajoute lentement à la solution chloroformique obtenue 5,Occ de pyridine . Le mélange obtenu est fortement refroidi et traité par une solution de 570 mgr d'équiline dissoute dans lOcc de pyridine et 20 cc de chloroforme . On laisse reposer le mélange réac- tionnel pendant 24 heures, à température ambiante,dans un flacon bouché, puis on évapore les solvants sous pression réduite .Le résidu est agité avec 50 cc d'éther.

Après refroidissement, l'éther est décanté . Ce lavage à l'éther est répété et le résidu insoluble dans l'éther est dissous dans du méthanol. La solution méthanolique est neutralisée par addition d'une solution méthanolique IN d'hydroxyde , sodique . Après centrifugation, le liquide surnageant clair/est séparé et additionné d'un excès d'éther, qui provoque la précipitation de sulfate d'équiline sodique . Ce composé est séparé par filtration et séché sous vide . Il est ensuite purifié par dissolu- tion dans du méthanol, traitement à l'aide d'un peu de charbon activé et filtration , la solution surnageante

décolorée étant additionnée d'un excès d'éther, qui provoque la reprécipitation du composé purifié.

Le produit obtenu se présente sous la forme d'une poudre blanche hydrosoluble, qui fond indéfiniment à 187-192 C environ. Administré par voie buccale à des rats adultes ayant subi 1l'ovariotomie le produit est approximativement deux fois aussi actif que l'équilibre elle-même (R. D. 50 % sulfate d'équiline sodique = environ 100-120 , R.D. 50 % équiline = environ 200-210 ).

Le composé de formule C18H19O5SNa renferme 58,30 % de carbone, 5,12 % d'hydrogène et 6,64/de soufre . Les valeurs trouvées pour le produit obtenu ci-dessus sont : 58,20 % de carbone, 5,10 % d'hydrogène et 8,40 % de soufre.

De plus, on a trouvé pour un échantillon de produit [#] D= + 217 (dans l'eau). Enfin, la teneur en équiline , déterminée par l'essai Marrian-Kober est d'environ 76 %, alors que le composé de formule C18H19O5SNa en contient théoriquement 72 %.

Exemple II
570 mgr d'équiline sont traités à l'aide d'acide chlorosulfonique, comme décrit dans l'exemple I,et le produit résultant est neutralisé à l'aide d'une solution méthanolique IN d'hydroxyde potassique, au lieu d'hydroxy- de sodique .

Après centrifugation, le liquide clair surnageant est additionné d'un excès d'éther. Le sulfate d'équiline potassique, qui s'est précipité lors de l'addition d'éther, est séparé par filtration et séché sous vide. Il est puri- fié par dissolution dans de l'alcool méthylique et traite- ment par un peu de charbon activé. La solution surnageante décolorée et filtrée est additionnée d'un excès d'éther, qui provoque la précipitation de sulfate d'équiline potas- sique pur. Ce produit se présente sous forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau

Le composé de formule C18H19O5SK.3H2O contient théoriquement 7,31 % de soufre . Pour le produit obtenu ci-dessus, on à trouvé respectivement 7,53 et 7,00 % de soufre . Un échantillon dudit produit a donné [#]D = + 208 (dans l'eau ).

La teneur en équiline' ,déterminée par l'essai Marrian-Kober, du produit s'élève à 62 % environ, alors que le composé de formule C18H19O5SK. 3H20 en contient théori- quement 60,5 %.

Exemple III
0,1 gr de sulfate d'équilihe sodique est dissous dans 20 cc d'eau distillée et la solution obtenue est addition- née d'une solution filtrée de 0,125 gr. de sulfate de quinidine dans 20 cc d'eau . Le précipité obtenu est fil- tré, lavé à l'eau et séché sous vide . Le sulfate d'équili- ne et de quinidine ainsi obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche amorphe .

La teneur en azote du composé de formule C38H44O7N2S est de 4,16 %. Dans le produit obtenu ci-dessus, on a trouvé respectivement 4,03 et 3,90 % d'azote .

Un échantillon dudit produit a donné [#]D = +é247 (dans le méthanol). La teneur en équiline, déterminée par l'essai Marrian-Kober, du produit s'élève à 45 % environ, alors que le composé de formule C38H44O7N2S en contient théoriquement 45 %.

Exemple IV
0,563 gr. de sulfate d'équiline et de quinidine est mis en suspension dans 40 cc d'éther et la suspension obtenu est agitée avec 0,038 gr d'acide sulfurique. Après filtra- tion et évaporation prudente du filtrat, l'ester libre instablee sulfate d'équiline est obtenu sous forme d'une poudre de couleur crème .

Exemple V
A une solution aqueuse de sulfate d'équiline sodique, on ajoute une solution aqueuse de chlorure de baryum et le précipité résultant est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché .Le produit obtenu est constitué par du sulfate d'équiline et de baryum, qui se présente sous forme d'un sel solide amorphe, de couleur blanche .

Exemple VI
Une solution aqueuse de chlorure de calcium est ajou- tée à une solution aqueuse concentrée de sulfate d'équili- ne sodique et le précipité résultant est filtré et séché.

Le produit obtenu est constitué par du sulfate d'équiline calcique, qui se présente sous forme d'un solide amorphe de couleur blanche .

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de sulfate d'équiline ou de ses sels, dans lequel on soumet de l'équiline à l'action d'un agent de sulfatation, en présence d'un solvant inerte, de manière à transformer le groupe hydroxyle libre de l'équi- line en 3-monosulfate correspondant.

Claims

2. Procédé suivant la revendication l,dans lequel le 3-monosulfate d'équiline est subséquemment neutralisé, de façon à obtenir le sulfate d'équiline sous forme d'un sel.

3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel le 3 -mono sulfate déquiline est neutralisé à l'aide d'une base choisie dans le groupe comprenant les hydroxydes métal- liques et les bases organiques.

4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel le 3-monosulfate d'équiline est neutralisé à l'aide de quini- dine.

5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4, dans lequel l'agent de sulfatation est de l'acide chlorosulfonique .

@ <Desc/Clms Page number 8> 6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant inerte susdit est un mélange de pyridine et de chloroforme anhydres.

7. Procédé, en substance, tel que décrit dans le présent mémoire.

8. Dérivés d'équiline préparés par le procédé sui- vant l'une ou l'autre des revendications 1 à 7.