Procédé pour la préparation de 1'0-acétyl-réserpate de méthyle lévogyre L'objet de la présente invention est un procédé pour la préparation de FO-acétyl-réserpate de mé thyle lévogyre.
Dans le brevet suisse No 372043 ainsi que dans le brevet d'addition français No 70499 la titulaire a décrit un procédé de dédoublement de l'acide 5p hydroxy-8-oxo-1,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaphtalène- 1 p-carboxylique de formule B, par l'intermédiaire de sels formés entre les énantiomorphes dudit acide B et la quinine, la brucine ou la cinchonine.
EMI0001.0009
Or, il a maintenant été trouvé que l'énantio- morphe dextrogyre de l'acide 5p-hydroxy-8-oxo-1,4, 4aa, 5, 8,
8aa-hexahydronaphtalène-1 p -carboxylique, [a]D = -I- 830 4 (c = 0,5 %, éthanol) représente le précurseur de la synthèse de la réserpine.
Le procédé selon l'invention, dont le mode pré féré d'exécution figure au schéma annexé, est carac térisé par le fait qu'on chauffe l'acide 5p-hydroxy- 8-oxo-1,4,4aa,5, 8, 8aa-hexahydronaphtalène -1 p-carb- oxylique dextrogyre et l'anhydride acétique en pré sence de chlorure de méthylène à la température de reflux du mélange, en ce qu'on isole la lactone lévo gyre de l'acide 5p-hydroxy-8-oxo-1,4,4aa,5,8,8aa- hexahydronaphtalène-lp-carboxylique,
qu'on réduit à l'aide d'isopropylate d'aluminium en présence d'iso- propanol en lactone-1,8 lévogyre de l'acide 5p,8p dihydroxy-1.,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaphtalène-lp- carboxylique, en ce qu'on fait ensuite réagir cette dernière avec le N-bromosuccinimide en vue de l'ob tention de la lactone dextrogyre de l'acide 8p-hy- droxy-2a-bromo-3 p, 5p -époxy.:
1, 2, 3, 4, 4aa, 5, 8, 8aa- octahydronaphtalène - l p -carboxylique qui est isolée puis traitée par le méthylate de sodium pour sa trans formation en lactone dextrogyre de l'acide 8p-hydr- oxy-2a-méthoxy-3p, 5p-époxy-1, 2, 3 ,4, 4aa, 5, 8, 8aa- octahydronaphtalène-lp-carboxylique, en ce qu'on traite ce dernier par le N-bromo-succinimide,
en ce qu'on sépare la lactone-1,8 lévogyre de l'acide 6a- bromo - 7p, Sa - dihydroxy - 2a-méthoxy - 3 p, 5p -époxy- 4aa,8aa-décahydronaphtalène-lp-carboxylique, qu'on oxyde en lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo-8p hydroxy-2a-méthoxy-3p;
5p-époxy-7-oxo-4aa,8aa-dé- cahydronaphtalène-lp-carboxyliqtie par l'acide chro- mique, qu'on traite cette lactone lévogyre par la poudre de zinc en présence d'acide acétique, en vue de l'obtention de l'acide 3p-hydroxy-2cc-méthoxy-7- oxo -1, 2, 3, 4, 4aa, <I>7, 8,</I> 8aa -octahydronaphtalène -1 p carboxylique lévogyre dont on prépare l'ester méthy lique par l'action du diazométhane, en ce qu'on acé tyle l'ester obtenu en présence de pyridine,
en ce qu'on traite la substance ainsi obtenue par le tétr- oxyde d'osmium en présence de chlorate de sodium, en vue de l'obtention de l'ester méthylique lévogyre de l'acide 5a,6a-dihydroxy-3p-acétoxy-2a-méthoxy-7- oxo- 4aa, 8a - décahydronaphtalène -1,{3 -carboxylique qui, par oxydation par l'acide périodique,
conduit au 1 p -carboxyméthyl -2 p-méthoxycarbonyl -3 a -méthoxy- 4(3-acétoxy-6p-formyl-cyclohexane lévogyre qu'on mé thyle à son tour par le diazométhane dans un solvant inerte, en ce qu'on condense l'ester obtenu avec la 6-méthoxy-tryptamine, en ce qu'on traite le produit de condensation avec du borohydrure de sodium, puis acétyle en présence de pyridine, pour obtenir le 18p-acétoxy-11,
17a-diméthoxy-3-oxo-16p-méthoxy- carbonyl-2,3-séco-20a-yohimbane dextrogyre qui est finalement traité par l'oxychlorure de phosphore puis par le borohydrure de sodium en vue de l'obtention de l'O-acétyl-isoréserpate de méthyle lévogyre, d'où l'on peut passer à la réserpine selon les procédés connus (cf.
L. DORFMAN et coll., Helv. Chim. Acta, 1954,<I>37,</I> 59). Comme on le voit, on suit en partie la voie tracée par WOODWARD et coll. en série racémique (J.
Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2023) et met à profit les modifications déjà signalées par la titulaire et consistant à opérer en passant par la lactone lévogyre de l'acide 5p-hydroxy-8-oxo-1,4, 4aa,5,8,8a -hexahydronaphtalène-lp-carboxylique, de formule II, dont le racémate ainsi que le mode d'ob tention ont été décrits dans la demande de brevet français intitulée Procédé de préparation d'une nou velle lactone , du 2 octobre 1956 de la titulaire,
puis la lactone dextrogyre de l'acide 8(3-hydroxy-2a- bromo-3[p, 5(3-époxy-1, 2,3,4,4a , 5, 8, 8aa-octahydro- naphtalène-1[0-carboxylique, de formule IV, dont le racémate ainsi que le mode d'obtention ont été dé crits dans la demande de brevet français intitulée Procédé de préparation d'une nouvelle lactone bro- mée du 6 décembre 1956 de la Société demande resse. L'intérêt industriel du procédé de la présente invention est évident.
On sait que les méthodes con nues de synthèse totale de la réserpine ne font inter venir un dédoublement qu'au stade de l'O-acétyl-iso- réserpate de méthyle, de formule XVII, c'est-à-dire, en moyenne, au dix-neuvième stade de la synthèse. Cette façon d'opérer est évidemment très onéreuse puisque tous les réactifs et frais de préparation de l'O-acétyl-isoréserpate de méthyle racémique se trou vent reportés en totalité sur l'énantiomorphe lévo gyre.
Le procédé selon la présente invention, au con traire, fait intervenir le dédoublement au second stade de la synthèse, c'est-à-dire qu'il économise théoriquement la moitié des réactifs et frais de pré paration des stades 2 à 19 de l'obtention de la réser pine. Cette économie est même en réalité, supérieure si l'on tient compte des améliorations supplémen taires suivantes 1. La lactone lévogyre de l'acide 5(3-hydroxy-8- oxo-1, <I>4,</I> 4aa, <I>5,</I> 8, 8aa-hexahydronaphtalène-1(3-carb- oxylique (formule II) montre un pouvoir rotatoire exceptionnel de - 7900 (c = 0,5 '0 /0, éthanol).
II est évident qu'une valeur si caractéristique permet un contrôle très poussé de la purification de cet intermé diaire qui peut ainsi atteindre un degré de pureté inégalé à ce jour, ce qui facilite considérablement la purification des stades suivants et permet d'augmenter les rendements ultérieurs.
2. La lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo-8(3- hydroxy-2a-méthoxy-3[3, 5@ -époxy-7-oxo-4aa, 8aa-dé- cahydronaphtalène-1(3-carboxylique (formule VII) montre une grande solubilité dans le mélange acé- tone-acide acétique, servant à la réduction par la poudre de zinc.
Cette solubilité rend la réaction fidèle et parfaitement réalisable à grande échelle, alors que la très faible solubilité du racémate correspondant interdisait toute industrialisation du fait des grands volumes à utiliser sans parler des irrégularités du rendement.
3. La solubilité de l'ester méthylique lévogyre de l'acide 3(i-acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo-1,2,3,4,4au,7,8, 8aa-octahydronaphtalène-10-carboxylique (formule X) est également très supérieure à celle du racémate et favorise, de ce fait, l'oxydation par le tétroxyde d'osmium.
4. L'aldéhyde de formule XII pratiquement amorphe en série racémique cristallise spontanément sous sa forme lévogyre permettant ainsi une étude et le contrôle strict de la coupure par le périodate.
Un dernier avantage du procédé selon l'inven tion est de permettre un contrôle plus serré et plus aisé des intermédiaires tout au long de la synthèse ainsi que des purifications. Les pouvoirs rotatoires des énantiomorphes représentent en effet des valeurs plus strictes qui, ajoutées aux points de fusion, per mettent une caractérisation plus sûre des substances.
Dans l'exemple qui suit, les points de fusion sont des points de fusion instantanée ; ils ont été déter minés sur bloc de Maquenne.
<I>Exemple</I> <I>Préparation de la</I> lactone <I>lévogyre de l'acide 5f3-</I> hydroxy-8-oxo-1,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaph- talène-lp-carboxylique <I>(formule 11).</I>
On introduit 8 g d'acide 5(3-hydroxy-8-oxo-1,4, 4aa, <I>5,</I> 8, 8ad-hexahydronaphtalène -1 p -carboxylique dextrogyre de formule I, préparé selon le brevet français N 70499 et 4 g d'acétate de sodium pulvé risé dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et 16 cm" d'anhydride acétique.
On chauffe au reflux pendant deux heures, refroidit, ajoute 16 cm3 de pyridine et 16 cm-3 de méthanol, abandonne une heure à la température ambiante, acidifie à pH 1 par l'acide chlorhydrique<B>2N,</B> dé cante, lave à l'eau, au bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
On reprend le résidu dans 30 cm,' d'éther, chauffe au reflux, glace, essore et lave à l'éther pour obtenir 6,1 g (83 0/0) de la lactone lévogyre de l'acide 5S hydroxy-8-oxo-1,4,4aa,5,8,8aa-hexahydronaphtalène- lp-carboxylique de formule II, F. = 1080 C, [ ]2 _ - 790o 20 (c = 0,5 0/0, éthanol). Le produit qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'acétone et le chloroforme, très peu solubles dans l'éther.
EMI0002.0086
<I>Analyse:</I> <SEP> C11Hra03 <SEP> = <SEP> 190,19
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,46'% <SEP> H <SEP> 5,30 <SEP> % <SEP> O <SEP> 25,24 <SEP> %
<tb> Trouvé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 68,8 <SEP> H <SEP> 5,6 <SEP> 024,8 <I>Préparation de la</I> lactone-1,8 <I>lévogyre, de l'acide</I> 5l3, 813-dihydroxy <I>-1, 4,</I> 4aa, <I>5, 8,</I> 8aa -hexahydronaph- lène-Ip-earboxylique <I>(formule 11I).</I>
On mélange 40 g d'isopropylate d'aluminium fondu et 500 cm' d'isopropanol anhydre, distille quelques gouttes et ajoute 20 g de lactone lévogyre de l'acide 5[3-hydroxy-8-oxo-1, <I>4,</I> 4a , <I>5,</I> 8, 8aa-hexa- hydronaphtalène-1 5-carboxylique de formule II. On concentre par distillation jusqu'à volume de 100<I>ce,</I> refroidit, ajoute 300 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'acide sulfurique N, à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éther glacé.
On essore et obtient 17,1 g (85 0/0) de lactone-1,8 lévogyre de l'acide 5(3, 8(3-dihydroxy-1, <I>4,</I> 4aa, <I>5,</I> 8, 8aa-hexahydronaphta- lène-l@-carboxylique de formule III, F. = 1511) C <B>[</B> 20<B><I>30</I></B><I> (c<B>=</B></I><B> 0,5</B> ID/o, éthanol). Ce produit qui <B>al</B> D n'a pas encore été décrit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'acétone et le chloroforme, très peu solubles dans l'éther.
EMI0003.0027
<I>Analyse:</I> <SEP> C11H1g0; <SEP> = <SEP> <B>192,21</B>
<tb> Calculé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 68,73 <SEP> #/o <SEP> H <SEP> 6,29 <SEP> % <SEP> O <SEP> 24,97 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 68,8 <SEP> H <SEP> 6,1 <SEP> <B>025,2</B> <I>Préparation de la</I> lactone <I>dextrogyre de l'acide</I> 8,B- hydroxy-2a-bromo-3p, 5l-époxy-1,2,3,4, 4aa, <I>5, 8,</I> 8aa-octahydronaphtalène-lfl-carboxylique <I>(for-</I> <I>mule IV).</I>
On introduit 11,5 g de lactone-1,8 lévogyre de l'acide 5p, 8p-dihydroxy-1, <I>4,</I> 4a , <I>5,</I> 8, 8aa-hexahydro- naphtalène-1(3-carboxylique de formule III, dans 55 cm-' de butanol tertiaire, agite cinq minutes à 25 C et ajoute, tout en continuant l'agitation et par petites fractions, 10,8 g de N-bromosuccinimide. On agite quinze minutes, ajoute goutte à goutte 110 cm' d'eau, poursuit l'agitation pendant un quart d'heure, essore,
rince avec 20 cm3 d'eau, sèche à 70o C en étuve et obtient ainsi 13.7 g (85 0/0) de lactone dex trogyre de l'acide 8(3-hydroxy-2a-bromo-3(3,5(3-époxy 1,2,3,4,4aa,5,8,8aa-octahydronaphtalène-1(3-carboxy- lique de formule IV;
F. = 1520 C, [ ]D = + 930 (c = 0,5 %, éthanol). Ce produit qui est nouveau se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'acétone et le chloroforme, très peu solubles dans l'éther.
<I>Analyse :</I> C11H110ÏBr = 271,12 Calculé C 48,73 % H 4;09 % O 17,70 % Br 29,48 % Trouvé C 48,7 H 4,3<B>017,8</B> Br 29,6 <I>Préparation de la</I> lactone <I>dextrogyre de l'acide</I> 8l- hydroxy-2a-méthoxy-3p3, 5fl-époxy-1,2,3, <I>4,</I> 4aa, <I>5,</I> 8,
8aa-octahydronaphtalène-1 f-carboxylique <I>(for-</I> <I>mule V).</I>
On empâte 11 g de lactone dextrogyre de l'acide 8p-hydroxy-2a-bromo-3(3,5(3-époxy-1, 2, 3, 4, 4a , 5, 8, 8aa-octahydronaphtalène-1 p-carboxylique de formule IV, avec 25 cm' de méthanol, ajoute 55 cm9 de mé- thanol, puis 19,9 cm3 d'une solution de 5 g de so dium dans<B>100</B> cm3 de méthanol, abandonne trois heures à la température de 200 C, ajoute 10 gouttes d'acide acétique critallisable et évapore à sec sous vide.
Le résidu est repris par 1000 cm3 d'éther et la solution obtenue est filtrée, puis concentrée à 50 cm;. On glace et essore pour obtenir 8,38 g (92 0/0) de lactone dextrogyre de l'acide 8(3-hydroxy-2a-méthoxy- 3 (3, 5 (3-époxy-1 r 2, 3, 4, 4a , 5, 8, 8aa - octahydronaphta- lène-1(3-carboxylique de formule V, F.
= 1020 C [ ]D = + 480 3(c = 0,5%, éthanol). Ce produit qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de cristaux incolores solubles dans l'acétone et le chloroforme, très peu solubles dans l'éther.
EMI0003.0114
<I>Analyse:</I> <SEP> C12H1404 <SEP> = <SEP> 222,23
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 64,85% <SEP> H <SEP> 6,35 <SEP> % <SEP> O <SEP> 28,80 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 64,8 <SEP> H <SEP> 6,5 <SEP> <B>028,3</B> <I>Préparation de la</I> lactone-1,8 <I>lévogyre de l'acide</I> 6a- bromoa- 7f3, 8p- dihydroxy <I>-2</I> a-méthoxy -3p, 5fl- époxy-4aa,
8aa-décahydronaphtalène-1 P <I>-carboxy-</I> <I>lique (formule</I> VI).
On introduit 8,38 g de lactone dextrogyre de l'acide 80-hydroxy-2a-méthoxy-3(1,5p-époxy-1, 2, 3, 4, 4aa,5,8,8aa-octahydronaphtalène-1r)-carboxylique de formule V, dans 75 cm3 d'eau, ajoute 15 cm- d'acide sulfurique N puis 7,55 g de N-bromosuccinimide et chauffe à 50o C pendant trente minutes.
On refroi dit, essore et sèche sous vide pour obtenir 9,25 g (79'%) de lactone-1,8 lévogyre de l'acide 6a-bromo- 7(3, 8(3-dihydroxy-2a-méthox@.-3[l, 5(3-époxy-4aa, 8aa, décahydronaphtalène-1@-carboxylique de formule VI, F.
= 2031, C, [a]D = - 120 3 (c = 0,5 0/0, étha- nol). Ce produit qui est nouveau se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'acétone et le chloroforme, très peu solubles dans l'éther.
<I>Analyse :</I> C1,H1,;O5Br = 319,16 Calculé C 45,16'% H 4,74'% <B>0</B> 25,06'% Br 25,04 0/0 Trouvé C 45,0 H 4,9<B>025,0</B> Br 25,0 <I>Préparation de la</I> lactone lévogyre <I>de l'acide 6a-</I> <I>bromo-8p</I> -hydroxy-2 <I>a</I> -méthoxy -3i3,
5p -époxy-7- oxo -4a , 8aa -décahydronaphtalène-1 p3-carboxyli- que <I>(formule VII).</I>
On introduit 8,48 g de lactone-1,8 lévogyre de l'acide 6a-bromo-7[3,80-dihydroxy-2a-méthoxy-30,5p- époxy-4aa, 8aa-décahydronaphtalène-1 a -carboxylique de formule VI, dans 25 cm3 d'acide acétique et ajoute goutte à goutte, sous agitation, 31 em3 d'une solution à 11,3 % d'acide chromique dans l'acide acétique, la température étant maintenue entre + 51,
et + 10 C pendant la réaction. On abandonne trois heures à la température ambiante en agitant de temps en temps, ajoute 12 cm3 de méthanol, agite une heure, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait à trois repri ses par le chloroforme, réunit les extraits qui sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide.
Le résidu est repris dans l'éther, on essore et sèche pour obtenir 6,2 g (74 0/0) de lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo-8(3-hydroxy- 2a-méthoxy-3 (3, 5(3 -époxy-7-oxo-4au, 8aa - décahydro- naphtaIène-1r)-carboxylique de formule VII, F.
= 1520 C [,u]20 = - 2310 3 (c = 0,5 1%, éthanol). Le produit qui n'a pas encore été décrit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'acétone et le chloroforme, presque insolubles dans l'éther.
<I>Analyse:</I> C12H130jiBr = 317,74 Calculé C 45,44 % H 4,13 % <B>0</B> 25,22 % Br 25,20 0/0 Trouvé C 45,9 H 4,2<B>025,5</B> Br 24,8 <I>Préparation de l'acide</I> 3fl-hydroxy-2a-méthoxy-7-oxo- 1,2,3,4,4aa,7,8,8aa-octahydronaphtalène-1 f3-carb- oxylique <I>lévogyre (formule VIII).</I>
On dissout 3,88 g de lactone lévogyre de l'acide 6a-bromo - 8(3 -hydroxy-2u-méthoxy-3 (3, 5p-époxy-7- oxo-4aa, 8aa-décahydronaphtalène-1 r) -carboxylique, de formule VII, dans un mélange de 70 cm-3 d'acé tone et 8 ce d'acide acétique. On refroidit la solu tion à la température de -f- 50 C et y introduit 15,5 g de poudre de zinc.
On agite pendant quelques mi nutes en maintenant la température à -I- 151, C, filtre et évapore à sec sous vide. Le résidu est repris dans le chloroforme à 20'% d'éthanol, on ajoute 8 cm3 d'eau,
acidifie à pH 1 par l'acide sulfurique 7 N et extrait au chloroforme à 20 % d'éthanol. Les extraits chloroformiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide.
Le résidu est repris dans le mélange acétone-éther (2:3) d'où il cristallise. On glace, essore et sèche à 800 C pour obtenir, avec un rendement de 82 0/0, l'acide 3(3- hydroxy-2a-méthoxy-7-oxo-1,2,3,4,4ari.,7, 8, 8aa-octa- hydronaphtalène-Ip-carboxylique lévogyre de for mule VIII, F. = 1970 C, [a] D = -170o 5 (c = 0,5 0/0, éthanol). Ce produit qui est nouveau se pré sente sous forme de petits cristaux prismatiques inco lores, solubles dans l'eau, l'alcool et l'acétone, très peu solubles dans l'éther, insolubles dans le chloro forme.
EMI0004.0074
<I>Analyse:</I> <SEP> C12H1,30, <SEP> = <SEP> 240,25
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 59,99% <SEP> H <SEP> 6,71% <SEP> O <SEP> 33,30 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 60,2 <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> <B>033,7</B> <I>Préparation de l'ester méthylique</I> lévogyre <I>de l'acide</I> <I>3</I> fi-laydroxy-3a-méthoxy <I>-7-o</I> xo-1, <I>2, 3, 4,</I> 4aa, <I>7, 8,</I> 8aa-octahydronaphtalène-1 l-carboxylique <I>(for-</I> <I>mule IX).</I>
On dissout à chaud 4,2 g d'acide 3(3-hydroxy-2u méthoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aa,7,8,8aa-octahydronaph- talène-1(3-carboxylique lévogyre de formule VIII dans 160 ce de dioxane, refroidit à 10o C et ajoute une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène jusqu'à persistance de la coloration jaune. On abandonne cinq minutes à la température am biante et évapore à sec sous vide.
On ajoute 50 cm, d'éther au résidu qui cristallise pour fournir, après essorage et séchage, un rendement de 95 % en ester méthylique lévogyre de l'acide 35-hydroxy-2a-méth- oxy-7-oxo-1,2, 3,4, 4au -7,8, 8aa -octahydronaphtalène- 1(3-carboxylique de formule IX.
Ce produit qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux incolores, solubles dans l'alcool, l'acé tone et le chloroforme, presque insolubles dans l'éther. F. = 1661, C [a]20 _ - 1700 5 (c = 0,5 0!0, éthanol).
EMI0004.0104
<I>Analyse:</I> <SEP> C1;3H3,0;, <SEP> = <SEP> 254,27
<tb> Calculé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 61,40 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> % <SEP> O <SEP> 31,46 <SEP> 0/n
<tb> Trouvé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 61,4 <SEP> H <SEP> 7,1 <SEP> <B>031,7</B> <I>Préparation de l'ester méthylique lévogyre de l'acide</I> 3fl-acétoxy-2a-méthoxy-7-oxa <I>-1, 2, 3, 4,</I> 4aa, <I>7, 8,</I> 8au-octahydronaphtalène-lf-carboxylique <I>(for-</I> <I>mule X).</I>
On introduit 3,2 g d'ester méthylique lévogyre de l'acide 3@-hydroxy-2a-méthoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aa,7,8, 8aa-octahydronaphtalène-1 0-carboxylique dans 12 em3 de pyridine, ajoute 10 ce d'anhydride acétique et abandonne une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'eau, extrait au chloroforme, lave les extraits chloroformiques à l'acide chlorhydrique 2 N, à l'eau salée, au bicarbonate de sodium, les sèche sur sulfate de magnésium et les évapore à sec sous vide.
On reprend le résidu dans l'éther, ajoute de l'éther isopropylique jusqu'à trouble persistant et essore l'esther méthylique lévogyre de l'acide 3@- acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo-1,2,3,4,4aa, 7, 8, 8aa-octa- hydronaphtalène-1(3-carboxylique de formule X, F. = 96 C, [a] D = - 206 5 (c = 0,5 0/0, éthanol) avec un rendement de 90 0/0. Le produit qui est nouveau se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme, peu solu bles dans l'éther.
EMI0004.0123
<I>Analyse:</I> <SEP> Ct,;H.oO, <SEP> = <SEP> 296,31
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,80 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,80 <SEP> % <SEP> O <SEP> 32,40 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 60,7 <SEP> H <SEP> 6,8 <SEP> <B>032,6</B> <I>Préparation de l'ester méthylique lévogyre de l'acide</I> <I>5a, 6a</I> -dihydroxy-3/3-acétoxy-2 a-méthoxy-7-oxo- 4aa, 8aa-décahydronaphtalène-1@-.carboxylique <I>formule XI).</I>
On mélange 2,75 g d'ester méthylique lévogyre de l'acide 3r-acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo-1,2,3,4,4a , 7,8,8aa-octahydronaphtalène-1(3-carboxylique de for mule X, 110 cm3 d'eau distillée, 1,375 g de chlorate de sodium et 5,5<I>ce</I> d'une solution aqueuse à 0,5 0/0 de tétroxyde d'osmium. On chauffe à 701> C, ferme le récipient hermétiquement et abandonne pendant deux heures en étuve à 100,1 C.
On ajoute 5,5 cm-*' de la solution aqueuse à 0,5 % de tétroxyde d'os- mium, chauffe encore deux heures à 100 C, refroi dit à 200 C, extrait par cinq fois 40 cm3 de tétra chlorure de carbone, sature la phase aqueuse de chlo rure de sodium et l'extrait par six fois 70 cm-' de chloroforme.
Ces derniers extraits chloroformiques sont séchés sur surface de magnésium et évaporés à sec. Le résidu est repris dans 30 cm 3 d'éther, on essore et obtient ainsi 2,4 g (78 0/0) d'ester méthy lique lévogyre de l'acide 5a,6a-dihydroxy-3fi-acétoxy- 2a-méthoxy-7-oxo-4aa, 8aa-décahydronaphtalène-1[3- carboxylique de formule XI, F.
= 1981, C, [a]n = 89o 4 (c = 0,5%, éthanol). Ce produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de cris taux incolores, solubles dans l'alcool et l'acétone, peu solubles dans le chloroforme, très peu solubles dans l'éther.
EMI0005.0018
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C15H2203 <SEP> = <SEP> 330,33
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 54,54'% <SEP> H <SEP> <B>6,71</B> <SEP> % <SEP> O <SEP> 38,75 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 54,4 <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> <B>039,1</B> <I>Préparation du 1</I> fi-carboxyméthyl-2@-méthoxy-carbo- nyl- <I>3a</I> -méthoxy- 4p -acétoxy- 6f f ormyl <I>-</I> cyclo- hexane <I>lévogyre (formule X11).</I>
On introduit 500 mg d'ester méthylique lévogyre de l'acide 5a,6a-dihydroxy-3(p-acétoxy-2a-méthoxy-7- oxo-4aa,8aa,décahydronaphtalène-1(3-carboxylique de formule XI, ainsi que 1,45 g de métapériodate de potassium dans 80 cm3 d'eau. On agite à la tempéra ture ambiante pendant quarante minutes, sature de chlorure de sodium, extrait à cinq reprises par l'acé tate d'éthyle, sèche les extraits réunis sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
Le résidu est trituré avec un peu d'éther pour fournir, avec un rendement presque quantitatif, le 1(3-carboxy-méthyl- 2p-méthoxy-carbonyl-3 a-méthoxy-4(3 -acétoxy-6(3 -for- myl-cyclohexane lévogyre de formule XII, F.
= 165o C [a]20 = - 27 2 (c = 0,5 %, éthanol). Le produit qui est nouveau se présente sous forme de petits cristaux incolores, presque insolubles dans l'éther, peu solubles dans l'acétate d'éthyle.
EMI0005.0052
<I>Analyse:</I> <SEP> C14H2003 <SEP> = <SEP> 316,30
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 53,16 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,37 <SEP> % <SEP> O <SEP> 40,47 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 53,0 <SEP> H <SEP> 6,5 <SEP> 040,7 <I>Préparation de l'ester méthylique du 1</I> p-carboxymé- thyl-2f-méthoxycarbonyl-3a-métizo xy-4R-acétoxy- 6,8-formyl-cyclohexane <I>lévogyre</I> (formule XIII)
. On met en suspension 450 mg de 1(3-carboxy- méthyl -2(3 -méthoxycarbonyl-3a-méthoxy-4(3 -acétoxy- 6p-formyl-cyclohexane lévogyre de formule XII dans 15 cm@ d'éther à 0o C, ajoute une solution de diazo- méthane dans le chlorure de méthylène, jusqu'à per sistance de la coloration jaune, abandonne cinq mi nutes à 00 C et évapore à sec sous vide. Le résidu obtenu, qui se présente sous forme d'une gomme incolore, est directement utilisable pour la réaction suivante.
<I>Préparation du produit de condensation de formule</I> XV, <I>de l'ester méthylique du 1 p-carboxymétixyl-</I> 2,p-méthoxycarbonyl-3a-méthoxy-4p-acétoxy-6f- formyl-cyclohexane lévogyre <I>de formule X111 sur</I> <I>la</I> 6-méthoxy-tryptamine <I>de formule</I> XIV.
La gomme incolore obtenue plus haut est reprise dans 3 cm2 de benzène. On ajoute une solution tiède de 284 mg de 6-méthoxy-tryptamine dans 18 em3 de benzène, abandonne vingt minutes à la tempéra ture de 30o C et évapore à sec sous vide. On obtient ainsi une gomme incolore, directement utilisable dans la réaction suivante.
<I>Préparation du</I> 18fl-acétoxy-11,17a-dimétizoxy-3- oxo-16l -méthoxycarbonyl <I>-2,</I> 3-séco-20a -yohim- bane <I>dextrogyre (formule</I> XVI).
La gomme incolore obtenue au départ de 1,408 g d'esther méthylique lévogyre de l'acide 5a,6a-di hydroxy-3r)-acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo,4aa,8aa-déca- hydronaphtalène-1(3-carboxylique de formule XI est mise en solution dans 47 cm3 de méthanol. On ajoute 1,250 g d'hydrure de borosodium, chauffe une di zaine de minutes au reflux, concentre à 5 cm3, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, reprend par le chloroforme, lave les extraits chloroformiques à l'acide chlorhy drique 2 N, à l'eau, au bicarbonate de soude, puis à l'eau, les sèche sur sulfate de magnésium et les évapore à sec sous vide.
Le résidu est repris dans un mélange de 4 cm3 de pyridine et 3 cm3 d'anhydride acétique ; on abandonne dix minutes à 400 C, éva pore à sec sous vide, reprend dans le mélange acétate d'éthyle-éther (2:
3), glace et essore pour obtenir 1,2 g (60-0/0) de 18(3-acétoxy-11,17a-diméthoxy-3- oxo-163 -méthoxycarbonyl -2, 3-séco-20a -yohimbane dextrogyre de formule XVI, F. = 162o C et 184o C avec resolidification intermédiaire, [a]20 = -I- <B>310</B> 2 (c = 0,5 0/0, éthanol). Ce produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de cristaux pris matiques incolores, solubles dans l'acétone et le chloroforme, presque insolubles dans l'éther.
<I>Analyse:</I> C25H3207N2 = 472,52 Calculé C 63,54 % H 6,83 % <B>0</B> 23,70'% N 5,93 0/0 Trouvé C 63,8 H 6,7<B>023,6</B> N 6,0 <I>Préparation de</I> 1'0-acétyl-isoréserpate <I>de méthyle</I> <I>lévogyre (formule</I> XVII).
On dissout 200 mg de 18[3-acétoxy-11,17a.-di- méthoxy-3-oxo-16(3 -méthoxycarbonyl- 2, 3 -séco-20a- yohimbane dextrogyre de formule XVI dans 5 cm3 d'oxychlorure de phosphore, chauffe au reflux pen dant deux heures et évapore à sec sous vide.
On reprend le résidu dans 7 cm3 de méthanol aqueux à 90 0/0, ajoute de l'hydrure de borosodium jusqu'à réaction alcaline, introduit 3 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau puis au méthanol et sèche pour obtenir <B>169</B> mg (88 0/0) d'O-acétyl-isoréserpate de méthyle lévogyre, F. = 2880 C, [(X]20 = -1320 3 (c = 0,5 '0/0, chloroforme). Ce produit est identique à celui obtenu par WOODWARD (loc. cit.) après dédoublement.
Il se présente sous forme de petits cristaux incolores, solubles dans l'acétone et le chloroforme, très peu solubles dans l'alcool, insolubles dans l'éther.
Le rendement se trouve considérablement aug menté si l'on n'isole pas les stades intermédiaires de puis l'aldéhyde de formule XII. <I>Passage de</I> PO-acétyl-isoréserpate <I>de méthyle lévo-</I> <I>gyre à</I> la <I>réserpine.</I>
On suit la technique indiquée par L. DORFMAN et coll. (Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 59), après transformation de FO-acétyl-isoréserpate de méthyle lévogyre en lactone de l'acide réserpique selon WOODWARD (loc. cit.).