CH368808A - Procédé d'obtention d'un ester d'acide polycyclique - Google Patents
Procédé d'obtention d'un ester d'acide polycycliqueInfo
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Description
Procédé d'obtention d'un ester d'acide polycyclique La présente invention a pour objet un procédé d'obtention du 03(14)-déhydroréserpate de méthyle, de formule
EMI0001.0003
I@ <SEP> f <SEP> II <SEP> N
<tb> CH3Ô <SEP> \N <SEP> ' <SEP> ( <SEP> \
<tb> H <SEP> (Formule <SEP> I)
<tb> I
<tb> CH30zC <SEP> OH
<tb> OCH3 sous sa forme racémique aussi bien que sous ses formes optiquement actives.
Dans son brevet français No 1164747, la titu laire a décrit la préparation de la lactone du 18(3- hydroxy-11,17a-diméthoxy-160-carboxy-3 (14)-déhy- dro-20a-yohimbane par saponification du 18p-acé toxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16p-méthoxycarbonyl- 2,3-séco-20a-yohimbane, suivie d'une lactonisation de l'acide hydroxylé obtenu et de la cyclisation de ce dernier (formule I)
en base quaternaire. La base quaternaire de formule
EMI0001.0016
ne peut être purifiée et l'on est obligé de recourir à ses sels pour l'isoler, ce qui complique la marche des opérations ultérieures. Sa transformation en lac- tone de l'acide réserpique de formule
EMI0001.0024
implique une réduction dont le rendement est assez faible.
Or, il a maintenant été trouvé que la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy- 2,3-séco-20a-yohimbane (formule II) peut également conduire à la lactone du 18p-hydroxy-11,17a-dimé- thoxy-16@-carboxy-3(14)-déhydro-20a-yohimbane (formule III), si l'on fait suivre la cyclisation à l'oxy- chlorure de phosphore par un traitement à l'ammo niaque.
Le procédé selon l'invention consiste donc à cycliser la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a-dimé- thoxy-3 -oxo-16(3-carboxy-2,3-séco-20a-yohimbane répondant à la formule
EMI0001.0044
@/ <SEP> Ô <SEP> N4
<tb> cH3o. <SEP> " <SEP> N/ <SEP> \'
<tb> \/\ <SEP> (Formule <SEP> II)
<tb> @J<B>18</B>
<tb> <B>:
17</B>
<tb> <U>ôCH3</U> <SEP> \
<tb> <B>C-0</B>
<tb> <B>0</B> par traitement avec l'oxychlorure de phosphore, à faire réagir le produit de cyclisation avec l'ammonia que et à traiter la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a- diméthoxy-16(3-carboxy-/\3114) -déhydro-20(x-yohim- bane répondant à la formule
EMI0002.0008
I@ <SEP> Ii <SEP> N
<tb> CH30 <SEP> H
<tb> (Formule <SEP> III)
<tb> / <SEP> OCH3 <SEP> \
<tb> C <SEP> O
<tb> O par un méthoxyde alcalin.
Dans la mise en oeuvre du procédé suivant l'in vention, il est avantageux de procéder comme suit Après la cyclisation, on élimine l'excès d'oxychlo- rure de phosphore, reprend le résidu à froid dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, par exemple le méthanol, ajoute de l'ammoniaque concentré, puis de l'eau, extrait la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a- diméthoxy-16p-carboxy- k3'14)
-déhydro-20a-yohim- bane formé par un solvant non miscible à l'eau, cris tallise ladite lactone, la traite par un méthoxyde alcalin, comme, par exemple, le méthylate de so dium, au reflux du méthanol, évapore à sec sous vide, traite à l'ammoniaque, extrait, selon les m6tho- des habituelles, et isole le /\,3114)-déhydroréserpate de méthyle de formule I.
La lactone utilisée comme composé de départ du présent procédé peut être soit racémique soit opti- quement active. On obtient le Q3(14)_déhydroréser- pate de méthyle racémique ou optiquement actif.
Le /#,3(14)-déhydroréserpate de méthyle obtenu conformément à la présente invention peut servir à la préparation de produits ayant des propriétés phar macodynamiques intéressantes, par estérification de l'hydroxyle libre au moyen d'un acide employé sous forme d'un dérivé fonctionnel actif tel qu'un anhy dride, un anhydride mixte ou un chlorure d'acide que l'on fait réagir dans les conditions usuelles, en présence d'un agent de condensation approprié.
Les acides employés pour l'estérification du @3(14)_déhy- droréserpate de méthyle sont de préférence, des aci des benzoïques ou cinnamiques substitués tels que l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzdïques ou l'acide 3,4,5 triméthoxy-cinnamique.
Le A3(14)_déhydroréserpate de méthyle peut éga lement être réduit en réserpate de méthyle, avant dernier stade de la synthèse de la réserpine, et cons titue de ce fait un intermédiaire de choix dans la préparation de cet alcaloïde.
Outre qu'elle conduit au 03(14)_déhydroréserpate de méthyle, produit final du procédé suivant l'inven tion, la lactone de formule III, cristallisée et facile à purifier représente un intermédiaire de choix dans la synthèse de la réserpine.
On peut, par réduction par le zinc en acide acétique par exemple, la trans former en lactone réserpique répondant à la formule
EMI0002.0069
d'où l'on peut passer ensuite, selon des procédés connus, au réserpate de méthyle répondant à la formule
EMI0002.0073
et à la réserpine.
Dans les exemples suivants, les points de fusion sont corrigés, ils représentent la fusion instantanée et ont été déterminés sur bloc Maquenne.
Exemple 1 <I>Préparation de la</I> lactone <I>du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16p-carboxy- 3(14)-déhydro-20a-yahimbane <I>racémique</I> <I>(formule<B>111)</B></I> On traite 1,5 g de lactone racémique du 18p hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-160-carboxy-2,3- séco-20a-yohimbane (formule II) obtenu selon le pro cédé décrit dans le brevet français No 1164747 pen dant deux heures au reflux avec 30 cm3 d'oxychlorure de phosphore.
On chasse l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation à sec sous vide et reprend le résidu dans 7,5 cm-" de méthanol froid. On refroi dit à 0o C et ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'à réaction alcaline et fin de précipitation. On ajoute 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthy lène, sèche les extraits réunis sur sulfate de magné sium et les évapore à sec sous vide.
On reprend le résidu dans 30 cm3 d'acétone, glace et essore pour obtenir 1,175 g (8 %) de lactone racémique du 18@-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16p-carboxy-3(14)- déhydro-20a-yohimbane, F. 295-300 C. Le produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux prismatiques jaunes, insolubles dans l'eau et l'éther, très peu solubles dans l'acétone, solubles dans le chlorure de méthylène.
EMI0003.0001
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C,2H-1_104N2 <SEP> = <SEP> 380,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,45% <SEP> H <SEP> 6,36% <SEP> N <SEP> 7,36% <SEP> O <SEP> 16,82%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 69,4 <SEP> 6,4 <SEP> 7,2 <SEP> <B>1</B>6,9 <I>Préparation du</I> @="!I4)-déhydroréserpate <I>de méthyle racémique</I> <I>(formule 1)</I> On introduit 1,175 g de lactose du 18(3-hydroxy 11,17a-diméthoxy-16(3-carboxy-3(14)-déhydro-20a- yohimbane (formule I11), obtenu comme décrit ci- dessus, dans 56 em3 de méthanol anhydre, ajoute 7,
2 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de sodium à 1 mg Na/cm3 et chauffe au reflux pen dant deux heures. On ajoute 0,6 cm3 d'acide acéti que, chasse le méthanol sous vide, ajoute de l'am moniaque concentrée jusqu'à pH supérieur à 13, extrait à l'éther, lave l'extrait éthéré à l'eau, le sè che sur sulfate de magnésium et le concentre à 10 cm3. On essore et isole 1,125g (88,5%) de ,#":i(1"-déhydroréserpate de méthyle racémique, F. environ 160e C.
Le produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de petits cristaux hexagonaux jaunes, insolubles dans l'eau, solubles dans l'éther.
EMI0003.0018
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C_,.;H.3O.jN,, <SEP> = <SEP> 412,47
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,97% <SEP> H <SEP> 6,84% <SEP> N <SEP> 6,79% <SEP> O <SEP> 19,40%
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> 66,4 <SEP> 6,8 <SEP> 6,7 <SEP> 19,5 Exemple 2 <I>Préparation de la lactose du</I> 18p-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16(3-carboxy- 3(14)-déhydro-20a-yohimbane <I>dextrogyre</I> On traite 2,15 g de lactose lévogyre du 18(3 hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy-2,3- séco-20a-yohimbane [formule II, [a] ri = - 830 (c = 0,25 %, éthanol)], obtenue selon le procédé dé crit dans le brevet français N^ 1164747 pendant deux heures au reflux avec 43 cm2 d'oxychlorure de phosphore.
On chasse l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation à sec sous vide et reprend le résidu dans 43 cm3 de méthanol froid. On refroi dit à 0o C et ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'à réaction alcaline et fin de précipitation. On ajoute 86 em3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau,, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à faible volume.
On essore et isole 1,73 g (84 %) de lactose dextrogyre du 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16(3- carboxy-3(14)-déhydro-20a-yohimbane, F. supérieur à 310,)C, [a]20=+120 5 (c=0,275%, dimé- thylformamide). Le produit, qui est nouveau, se pré sente sous forme de petits prismes hexagonaux jau nes, insolubles dans l'eau et l'éther, solubles dans le chlorure de méthylène.
EMI0003.0040
<I>Analyse:</I> <SEP> C2241404N, <SEP> = <SEP> 380,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,45% <SEP> H <SEP> 6,36% <SEP> N <SEP> 7,36% <SEP> O <SEP> 16,82%a
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 69,0 <SEP> 6,3 <SEP> 7,2 <SEP> 16,9 <I>Préparation du</I> Q3(14)-déhydroréserpate <I>de méthyle dextrogyre</I> On introduit<B>1,75</B> g de lactose dextrogyre du 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-16S-carboxy-3(14)- déhydro-20a-yohimbane (formule 111), obtenu comme décrit ci-dessus, dans 87 cms de méthanol anhydre, ajoute 10,
4 cm3 d'une solution méthanolique de mé- thylate de sodium à 1 mg Na/cm3 et chauffe au reflux pendant deux heures. On concentre sous vide à 3 cm3 et essore 1,74 g (92 %) de #,3(14)_déhydroréserpate de méthyle dextrogyre, F. 2350 C, [a]D = -I- 65o (c = 0,5 %, diméthylformamide). Le produit qui est nouveau est polymorphe.
Recristallisé dans l'éther où il est très peu soluble, il fond à 170 C. Il se présente sous forme de petits cristaux jaunes.
EMI0003.0059
<I>Analyse:</I> <SEP> Ç,3H<B>,</B>$O;,N, <SEP> = <SEP> 412,47
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,97% <SEP> H <SEP> 6,84% <SEP> N <SEP> 6,79% <SEP> O <SEP> 19,40%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 66,9 <SEP> 6,8 <SEP> 6,8 <SEP> 19,3
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé d'obtention du 03(14)_déhydroréserpate de méthyle, caractérisé en ce qu'on cyclise la lactose du 18(p-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-car- boxy-2,3-séco-20a-yohimbane par traitement avec l'oxychlorure de phosphore, fait réagir le produit de cyclisation avec l'ammoniaque, et traite la lactose du 18;3-hydroxy-11,17a-diméthoxyJ16(3-carboxy- /\3114')-déhydro-20(x-yohimbane par un méthoxyde alcalin.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que, après la cyclisation, on élimine l'excès d'oxychlorure de phosphore, reprend le résidu à froid dans un solvant, ajoute de l'ammoniaque con centré, puis de l'eau, extrait la lactose du 18(3-hy droxy-11,17a-diméthoxy-16(p-carboxy-Q3(14)-déhy- dro-20a-yohimbane par un solvant non miscible à l'eau, cristallise ladite lactose, la traite par le mé- thoxyde alcalin au reflux du méthanol, évapore à sec sous vide,traite à l'ammoniaque et extrait le /\,3,14)-déhydroréserpate de méthyle. 2. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que le méthoxyde alcalin est le méthylate de sodium.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR736384 | 1957-04-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH368808A true CH368808A (fr) | 1963-04-30 |
Family
ID=8704294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5733958A CH368808A (fr) | 1957-04-13 | 1958-03-21 | Procédé d'obtention d'un ester d'acide polycyclique |
| CH660463A CH371126A (fr) | 1957-04-13 | 1958-03-21 | Procédé d'obtention de la lactone de l'acide réserpique |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH660463A CH371126A (fr) | 1957-04-13 | 1958-03-21 | Procédé d'obtention de la lactone de l'acide réserpique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH368808A (fr) |
-
1958
- 1958-03-21 CH CH5733958A patent/CH368808A/fr unknown
- 1958-03-21 CH CH660463A patent/CH371126A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH371126A (fr) | 1963-08-15 |
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