CH391695A - Verfahren zur Herstellung einer 4-Chlor- 4-3-ketosteroidverbindung - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung einer     4-Chlor-d        4-3-ketosteroidverbindung       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung einer     4-Chlor-44-3-ketosteroidverbin-          dung    aus einer     44-3-Ketosteroidverbindung.     



  Es ist bereits ein Verfahren bekannt, bei dem       .94-3-Ketosteroid    (1) in     4,5-Epoxy-3-ketosteroid        (II)       umgewandelt werden kann, das dann     mit    Salzsäure  zwecks Erzeugung von     4-Chlor-44-3-ketosteroid        (III)          umgesetzt        wird,        wie    das aus den folgenden Umset  zungsgleichungen hervorgeht:

    
EMI0001.0016     
    Es wurde nun ein Verfahren zur direkten Her  stellung von     4-Chlor-44-3-ketosteroid    aus     44-3-Keto-          steroid    gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist,  dass man     44-3-Ketosteroid    vorzugsweise in einem  organischen basischen Lösungsmittel gelöst, direkt  mit     Sulfurylchlorid    umsetzt. Das erfindungsgemässe  Verfahren besteht demzufolge nur aus einer ein  zigen Umsetzungsstufe,     während    das bekannte Ver  fahren aus zwei Umsetzungsstufen besteht.  



  Eine Ausführungsform des erfindungsgemäss  vorgeschlagenen Verfahrens wird im folgenden  näher beschrieben:     Testosteronpropionat,    das eine  der     -14-3-Ketosteroidverbindungen    ist, wird in     Pyri-          din    gelöst, worauf der erhaltenen Lösung bei  Raumtemperatur und unter Rühren tropfen  weise     Sulfurylchlorid    zugesetzt wird. Nach wei  terem 30minutigem Rühren wird     4-Chlortesto-          steronpropionat    in einer Ausbeute von mehr als       80/'0    erhalten.

   Die     Identifizierung    der erhaltenen Ver  bindung als     4-Chlortestosteronpropionat    kann durch  Bestimmung einiger physikalischer Eigenschaften  erfolgen, wie des     Schmelzpunktes,    der     Ultraviolett-          absorption,    der spezifischen Drehung usw. Auch    zeigt das Gemisch aus der oben erhaltenen Verbin  dung mit einer bekannten Probe keine Schmelz  punkterniedrigung.  



  Wie aus der Beschreibung ersichtlich, weist das  erfindungsgemässe Verfahren einige Vorteile auf, und  zwar ist das vorgeschlagene Verfahren ein einfacheres  Verfahren und werden verbesserte Ausbeuten ge  genüber dem bekannten Verfahren erhalten. Das er  findungsgemässe erzeugte Produkt ist auch von Ver  färbungen frei, weil die vorgeschlagene Umsetzung  unter     milden    Bedingungen     durchgeführt        wird.    Die  in einem Ausgangsmaterial enthaltene     Estergruppe     erleidet ferner keine hydrolytische Spaltung, weil bei  den erfindungsgemässen Verfahren weder eine     Mine-          ralsäure    noch ein Alkali verwendet wird.  



  Zu den     44-3-Ketosteroidverbindungen,    die bei  dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangs  material verwendet werden können, gehören neben       Testosteronpropionat        Testosteronacetat,    Progesteron,       A4-Androsten-3,17-dion,        Cholestenon,    und     Desoxy-          costeronacetat.    Aus diesen angegebenen Verbindun  gen können die entsprechenden     4-Chlor-44-3-ket-          osteroidverbindungen    in guter Ausbeute hergestellt      werden, und zwar     4-Chlortestosteronacetat    und     -pro-          pionat,

          4-Chlorprogesteron,        4-Chlor-44-androsten-          3,17-dion,        4-Chlorcholestenon    und     4-Chlordesoxy-          corticosteron.    Als organische basische Lösungsmittel  werden     Pyridin,        Dimethylanilin    und Gemische da  von vorzugsweise verwendet.     Die    Umsetzung zwi  schen dem gelösten     44-3-Ketosteroid    und dem Sul-         furylchlorid    kann vorzugsweise unter milden Bedin  gungen, wie bei einer Temperatur von     10-25J    C  und unter mässigem Rühren erfolgen.

   In der folgen  den Aufstellung werden Umsetzung und die che  mischen Formeln von Steroiden, die erfindungsgemäss  hergestellt werden können, gezeigt:  
EMI0002.0016     
  
EMI0002.0017     
  
    Substituent <SEP> R <SEP> = <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> (IV) <SEP> Produkt <SEP> (V)
<tb>  <B>OCOC2H5</B>
<tb>  Testosteronpropionat <SEP> 4-Chlortestosteronpropionat
<tb>  \@H
<tb>  OCOCH3
<tb>  Testosteronacetat <SEP> 4-Chlortestosteronacetat
<tb>  @@H
<tb>  COCH3
<tb>  Progesteron <SEP> 4-Chlorprogesteron
<tb>  @H
<tb>  = <SEP> O <SEP> 44-Androstan-3,17-dion <SEP> 4-Chlor-44-androsten-3,17-dion
<tb>  <B>CH, <SEP> CH3</B>
<tb>  CH(CH2)3CH <SEP> Cholestenon <SEP> 4-Chlorcholestenon
<tb>  \<B>CH,

  </B>
<tb>  @@H
<tb>  COCH20COCH3
<tb>  Desoxycorticosteron-acetat <SEP> 4-Chlordesoxycorticosteronacetat
<tb>  @@H       Von den Produkten der vorliegenden Erfindung  sind     4-Chlortestosteron    und dessen Derivate für  medizinische Zwecke besonders geeignet, weil sie  eine starke     anabolische    Wirksamkeit und eine im  Vergleich zu Testosteron und dessen Derivaten ver  ringerte     androgene    Wirksamkeit besitzen.  



  <I>Beispiel 1</I>  10 g     Testosteronpropionat    wurden in 100     cm3     wasserfreiem     Pyridin    gelöst (das zuvor     mit    Kalium  hydroxyd behandelt worden war). Die Lösung wurde       gerührt    und auf einer Temperatur von 20-25  C  gehalten, während innerhalb von 5 Minuten 5     cm3       frisch destillierten     Sulfurylchlorids    tropfenweise zu  gesetzt wurden. Es wurde noch weitere 30     Minuten     gerührt, wobei die Umsetzung beendet wurde. Das  Umsetzungsgemisch wurde dann in Wasser gegossen  und mit Äther extrahiert.

   Die Ätherschicht wurde  mit 10%iger Salzsäure, einer 5     ö        igen        wässrigen    Lö  sung von     Natriumcarbonat    und dann nochmals mit  Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na  triumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther ab  destilliert. Dabei kristallisierte die     zurückbleibende     Masse aus. Nach dem     Umkristallisieren    des zurück  gebliebenen kristallinen Materials aus Methanol wur  den 9,1 g     4-Chlortestosteronpropionat    mit einem      Schmelzpunkt von 156-160  C erhalten.

   Diese Aus  beute betrug     82,5/'0.    Durch weiteres     Umkristallisieren     aus Methanol wurde reines     4-Chlortestosteronpropio-          nat    erhalten.     Schmelzpunkt    161-163  C;     .1        mHxOH     = 255     mu.;    loge = 4,10; [a] D = +102  (c = 1,00,       Dioxan).     



  <I>Beispiel 2</I>  Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren  wurden 10 g     Testosteronpropionat    umgesetzt, an  Stelle von     Pyridin    wurden jedoch 100     cm3        Dimethyl-          anilin        verwendet.    Dabei wurden 8,3 g     4-Chlortest-          osteronpropionat    mit einem Schmelzpunkt von 155  bis 159 C erhalten. Die Ausbeute     betrug    75,3%.  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 2 g     Testosteronacetat    in 20     cm3          Pyridin    wurde mit 0,9     cm3        Sulfurylchlorid    umgesetzt,  worauf das Umsetzungsgemisch nach dem in Bei  spiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wurde.  Nach dem     Umkristallisieren    aus Methanol wurden  1,96 g     4-Chlortesteronacetat    mit einem Schmelz  punkt von 222-227  C erhalten. Die Ausbeute be  trug 87,6%. Nach weiterem     Umkristallisieren    aus  Methanol wurde reines     4-Chlortestosteronacetat    er  halten.

   Schmelzpunkt 227-230  C;     .1        mä        OH    =  255     rn,u;    log e 4,13; [a] D = + 121<B>1</B> (c = 1,00 in       Dioxan).     



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung von 2 g Progesteron in 20     cms          Pyridin    wurde mit 1,1     cm3        Sulfurylchlorid    umge  setzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem in  Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet  wurde. Nach dem     Umkristallisieren    aus Methanol  wurden 1,5 g     4-Chlorprogesteron    mit einem Schmelz  punkt von 212-217  C erhalten. Die Ausbeute be  trug<B>67,6%.</B> Nach weiterem     Umkristallisieren    aus  Methanol wurde reines     4-Chlorprogesteron    erhalten.

    Schmelzpunkt 217-219 C; A     mä         H    = 255     mu;     log e = 4,12; [a] D = +2011 (c =1,00 in     Dioxan).     <I>Beispiel 5</I>  Eine Lösung von 2 g     44-Androsten-3,17-dion    in  20 cm 3     Pyridin    wurde     mit    1,2     cm3        Sulfurylchlorid     umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem  in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet  wurde. Nach dem     Umkristallisieren    aus Methanol  wurden 1,72 g     4-Chlor-44-androsten-3,17-dion    mit  einem Schmelzpunkt von     179-l83"    C erhalten.

   Die  Ausbeute     betrug   <B>76,6%.</B> Nach dem weiteren     Umkri-          stallisieren    aus Methanol wurde reines     4-Chlor-d4-          androsten-3,17-dion    erhalten.

   Schmelzpunkt     182-          184     C;     .1        mä    OH = 255     my;    log     e    4,12; [a] D =  + 199  (c = 1,00 in     Dioxan).       <I>Beispiel 6</I>  Eine Lösung von 2 g     Cholestenon    in 20     cm3        Pyri-          din    wurde mit 0,9     cm3        Sulfurylchlorid        umgesetzt,

       worauf das     Umsetzungsgemisch    nach dem     in    Beispiel  1 beschriebenen     Verfahren    aufgearbeitet wurde. Nach  dem     Umkristallisieren    aus einem     Äther-Methanol-          gemisch    wurden 1,44 g     4-Chlorcholestenon    mit einem       Schmelzpunkt    von 117-122  C erhalten. Die Aus  beute     betrug    66,1 %. Nach dem weiteren     Umkristal-          lisieren    wurde reinen     4-Chlorcholestenon    erhalten.

    Schmelzpunkt 125-126,5  C;     A,        mä    OH + 255     mu;     log e = 4,14; [a] D = +100  (c = 1,00 in     Dioxan).     <I>Beispiel 7</I>  Eine Lösung von 2 g     Desoxycorticosteronacetat     in 20     ems        Pyridin    wurde mit 1     em3        Sulfurylchlorid     umgesetzt, worauf das Umsetzungsgemisch nach dem  in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet  wurde. Nach dem     Umkristallisieren    aus Methanol  wurden 1,4 g     4-Chlordesoxycorticosteronacetat    mit  einem Schmelzpunkt von 178-182  C erhalten.

   Die  Ausbeute     betrug    64,2%. Nach weiterem     Umkristalli-          sieren    wurde reines     4-Chlordesoxycorticosteronacetat     erhalten. Schmelzpunkt     182-184,5"    C;     A,        mä    OH =  155     mu;    log e = 4,12; [a] D = +190  (c = 1,00 in       Dioxan).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer 4-Chlor-44-3- ketosteroidverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass eine 44-3-Ketosteroidverbindung mit Sulfurylchlorid behandelt wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung einer 4-Chlor d4-3-ketosteroidverbindung der allgemeinen Formel EMI0003.0113 in der R eine zweiwertige Gruppe der Formel EMI0003.0116 EMI0003.0117 ist, dadurch gekennzeichnet,

   -dass man eine d4-3- Ketosteroidverbindung der allgemeinen Formel EMI0004.0005 in einem organischen basischen Lösungsmittel löst und diese Lösung mit Sulfurylchlorid umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass das organische basische Lösungs mittel Pyridin oder Dimethylanilin ist. 3. Verfahren nach Patentänspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial Testosteron- acetat ist. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial Testosteron- propionat ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial Progesteron ist. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial d-I-An- drosten-3,17-dion ist. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial d4-Chol- estenon ist. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial Desoxy- corticosteronacetat ist.