CH319936A - Verfahren zur Darstellung von Äthiocholensäurederivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     Äthiocholensäurederivaten       Die     ErfindJung    betrifft ein Verfahren zur       Herstellung    von 3 -     Keto    -     1l    a -     oxy    - 44 -     äthio-          eliol'ensäure,        ausgehend    von     3ss,11a-Diaeyloxy-          äthioehollansäureestern.     



  Die Ausgangsprodukte     können    zum Bei  spiel nach der von A. Katz,     Ilelv.        Chim.    Acta  31., 995 (1948), beschriebenen Methode, durch       katalytisehe        Hydriering    des     Esters    der     3ss,11a.-          Diacyloxy    - 414 -     äthiocholensäure    dargestellt  werden, die ihrerseits aus     Sarmentogenin     durch     Verestern,    Oxydieren und Abspalten  von Wasser erhalten werden kann.  



  Die Endprodukte dieser Synthese unter  scheiden sich von     gewissen    bekannten ähn  lichen Verbindungen mit. einem     Substituenten     in     11-Stellung    darin, dass der     11-Substituent     in     a-Stellüng    des     Steroidskelets    angeordnet. ist.  



  Als Ausgangsprodukte seien zum Beispiel  der bekannte     Methylester    der     3ss,11a-Diacet-          oxy-äthiocholansäure    mit F. --- 180  C,     das          3f,11a-Dibenzoat    mit F. = 130  C, das bisher  noch nicht beschrieben     wurde,    und das     3ss-          Aeetat-7la-benzoat    mit F. =     242     C erwähnt.  



  Die     3-Keto-lla-oxy-d4-äthiocholensäure     wird erfindungsgemäss in der Weise herge  stellt., dass man einen Ester einer     3ss,11a-Dieyl-          oxy-äthiocholansäure    partiell zu der entspre  chenden     3-Oxyverbindung    verseift., diese zur       3-Ketoverbindung    oxydiert, durch     Halogenie-          rung    und     Dehydrohalogenierung    eine Doppel  bindung zwischen den     C-Atomen    4 und 5 ein-    führt     und,

      das erhaltene     r'thiocholensäure-          Derivat    zur     3-Keto-lla-oXy-44-äthiocholen-          säure        verseift.    In der so erhaltenen Verbin  dung kann .die     11a-IIydroxylgruppe    leicht       acyliert    werden.  



  Diese Synthese wird durch das Reaktions  schema in der Zeichnung erläutert, wobei     R1     und     R.2        Acylreste        und        Rs    einen Alkoholrest  darstellen.  



  Die     Umwandlung    der Verbindung I in die       Verbindung        II    tritt durch     vorsichtiges    Ver  seifen, unter     Anwendung        milder    Reaktions  bedingungen ein, z. B. bei niederer Tempera  tur, niederer     Konzentration    des     Verseifungs-          mittels    oder kurzer     Reaktionsdauer.    Es kön  nen     hierfür    die üblichen Mittel angewendet  werden, z.

   B. alkalisch reagierende Verbin  dungen, wie     Alkalihydmoxydle,        Alhalicarbonate     und     -bicarbonate,        in    einem organischen     Lö-          sungsmittel    und Säuren, z. B. Mineralsäuren.,  in     alkoholischer    Lösung.  



  Die Oxydation der     Hydroxylgruppe    in  Verbindung     II    zur     Ketogruppe    kann mit den  üblichen oxydierenden Mitteln durchgeführt  werden, z. B. mit     Chromtrioxyd    in Eisessig  lösung,     Permanganatlösung    oder     N-Halogen          amiden,    wie z. B.     N-Brom        succinimid,        N-Brom-          aceta.mid    und dergleichen.  



  Die Verbindung     III    wird vorzugsweise in       Eisessiglösung        bromiert    und anschliessend zur       Dehydrobromierung    in an sich     bekannter         Weise     [vergl.    z. B. T. I4.     Kritehevsky    und  Mitarbeiter, J. A. C. S. 73, 184, 189 (1951)  mit     Pyridin,        Sernica.rbazid    oder einem     Hy-          drazinderivat    behandelt, wobei in dien letzten  beiden Fällen nachträglich die     Ketogruppe     wieder freigesetzt werden muss.  



  Die völlige     Verseifung    des     :ithiocholen-          säure-Derivates    kann zum Beispiel mit     Alkali-          hydroxyd@en,        -carbonaten    oder     -bicarbonaten     oder mit. Säuren, z. B. Mineralsäure in alko  holischer Lösung, durchgeführt werden. Durch       Acylierrurg    der     11a-Hydroxylgruppe    der Ver  bindung     VI,    z. B. mit Säuren, wie niederen  Fettsäuren,     Säureanhydriden    und Säurehalo  geniden, erhält man die Verbindungen     VII.     



  Die neuen     Endprodukte    dieser Synthese  sind für die Darstellung von     Nebennierenrin-          denhormonen    und     ähnliehe-n        Verbindungen     von Bedeutung.

    
EMI0002.0025     
  
    <I>Beispiele</I>
<tb>  <I>Jleth.ylester <SEP> der <SEP> 3ss-Oxy-lla-acetoxy-</I>
<tb>  <I>iit3ziocholansäiare <SEP> (II)</I>
<tb>  1,559 <SEP> g <SEP> des <SEP> Methylesters <SEP> von <SEP> 3,ss,11.a-Diaeet  oxy-äthiocho@l!anssäure <SEP> (I) <SEP> mit <SEP> F. <SEP> =177-179  <SEP> C
<tb>  werden <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm
<tb>  Methanol, <SEP> in <SEP> welchem <SEP> 1% <SEP> Chlorwasserstoff  säure <SEP> vorhanden <SEP> ist, <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> dann <SEP> 16 <SEP> Stun  den- <SEP> auf <SEP> 30  <SEP> C <SEP> erwärmt:

   <SEP> Ansehliessend' <SEP> wird
<tb>  das <SEP> Methanol <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> bei <SEP> 30  <SEP> C <SEP> entfernt
<tb>  und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 80 <SEP> em3 <SEP> einer <SEP> Chloro  form- <SEP> Äther-llischung <SEP> (1 <SEP> <B>:5)</B> <SEP> gelöst. <SEP> Die <SEP> Lö  sung <SEP> wird <SEP> mit. <SEP> einer <SEP> Natriumcarbonatlösung
<tb>  und <SEP> mit. <SEP> Wasser <SEP> je <SEP> zweimal <SEP> gewaschen, <SEP> dann
<tb>  über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> rmd <SEP> einge  dampft. <SEP> Der <SEP> Rückstand: <SEP> (1,453 <SEP> g) <SEP> wird <SEP> an <SEP> 45 <SEP> g
<tb>  Aluminiiuuoxyd <SEP> chromatographiert.
<tb>  



  Die <SEP> d'ureh <SEP> EI-Liieren <SEP> mit <SEP> 2,5 <SEP> Liter <SEP> reinem
<tb>  Benzol: <SEP> und <SEP> mit. <SEP> 250 <SEP> em3 <SEP> einer <SEP> Benzol-Äther  Mischung <SEP> (85:15) <SEP> erhaltenen <SEP> Fraktionen
<tb>  ergeben <SEP> aus <SEP> Äther <SEP> 706,5 <SEP> mg <SEP> stäbehenförmige
<tb>  Kristalle <SEP> mit <SEP> F. <SEP> = <SEP> 161-162  <SEP> C <SEP> sowie <SEP> 325,5 <SEP> mg
<tb>  mit <SEP> F. <SEP> = <SEP> l58-160  <SEP> C. <SEP> Durch <SEP> Uznkristallisie  ren <SEP> aus <SEP> Äther-Petroläther <SEP> erhält <SEP> man <SEP> feure
<tb>  Nadeln <SEP> oder <SEP> kurze <SEP> Stäbehen <SEP> des <SEP> reinen <SEP> Me  t.hylesters <SEP> der <SEP> 3f-Oxy-l.la-aceto:Yy-äthiochol:an  säure <SEP> mit. <SEP> F. <SEP> = <SEP> 161-162  <SEP> C. <SEP> Beide. <SEP> Kristall-       formen können ineinander durch Impfung  umgewandelt werden.

   Spezifische Drehung       [a119    = 15,7    1.  (e = 1,9167 in Chloro  form).  



  Die Elementaranalyse ergab die folgenden  Resultate:  3,147 mg der Substanz ergaben 8,099     mg-          C02    und, 2,607 mg H20.  



       C-3H360s    (392,52)  
EMI0002.0030     
  
    berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> <B>=</B> <SEP> 70,37 <SEP> und <SEP> 1I <SEP> = <SEP> <B>9,225</B> <SEP> %
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,23 <SEP> und <SEP> H <SEP> = <SEP> 9,27 <SEP>  /o.            Jleth'lester        der        3-Keto-lla-aceto.ry-          QtjL2ochol(itsC11bre        (III)     1,00 g des     Methylesters    von     3ss-Oxy-lla-          acetoxy-äthioclrolansäure        (II)    mit<B>F.=</B> 160 bis  161  C wird in 10     ern3    Eisessig gelöst.

   Inner  halb von 80 Minuten gibt man hierzu 10     em3     einer zweiprozentigen     Chromtrioxy        d'eisessig-          lösung    in 10     Portionen    zu.     Naeh    der letzten  Zugabe lässt man die     Misehung    noch 2 Stun  den lang bei 20  C     stehen,    worauf     sämtliehes          Chromtrioxyd        verbrauelrt    ist..     Anschliessend     gibt man nochmals 1     em3    der     Chromtrioxyd-          lösun.g    hinzu, lässt.

   .die Mischung 14 Stunden  bei 20  C stehen,     fügt.    dann 1     em3    Methanol  hinzu     und    dampft     das    Ganze nach weiteren  2 Stunden im Vakuum zur     Troekne    ein. Der  Rückstand wird in 100     en-t3    Chloroform-Äther  (1. :4) aufgelöst.

   Die     Lösung    wird mit.     Was.ser,     dann mit.     2n-Sch-#vefelsärire,        dann    mit     Natrium-          earbonatlösung    und Wasser     gewasehen,    schliess  lieh über Natriumsulfat     get.roeknet    und im  Vakuum eingedampft. (991 mg).

   Aus Äther  Petroiäther     kristallisieren        raseh    909 mg     plätt-          chenförmiger    Kristalle mit F. =     152-154     C  aus.     Umkrista.llisieren    aus     Petroläther    mit  Äther ergibt. 812 mg Kristalle mit F. = 153  bis 155  C und weitere 94 mg mit F. = 151  bis 153  C.

    
EMI0002.0077     
  
    <I>Methylester <SEP> von <SEP> 4-Bront,-3-keto-lla-</I>
<tb>  <I>acctoxy-äthiocholan.säicre <SEP> (IV)</I>
<tb>  700 <SEP> rng <SEP> des <SEP> Methyl-3-keto-lla-aeetoxyäthio  cholanat.es <SEP> (III) <SEP> mit <SEP> F. <SEP> = <SEP> 153-155  <SEP> C <SEP> wer  den <SEP> in <SEP> 3,5 <SEP> em3-hoehgereinia <SEP> em <SEP> Eisessig <SEP> ge-              !öst.    Innerhalb von 17 Minuten werden unter  Kühlung mit.     Eiswasser    315 mg Brom, gelöst  in 3,75     em#        Eisessig,        tropfenweise    zugefügt.  Nach Zugabe von 1,5     em3    dieser Bromlösung  tritt.     Entfärbung    ein.

   Nach 5     1Iinuten    langem  Stehen bei Zimmertemperatur     wird    die erhal  tene, leicht gelbe Lösung zur Trockne im  Vakuum bei     30 C    eingedampft. Der     Rückstand     wird in 50     em3        Chloroform-Äther    (1 :     4-)    ge  löst, mit. einer     Natriumearbonatlösung    und       Wasser        gewaschen,    dann über     Natriumsulfat          ,getrocknet    und eingedampft.

   Der     Rückstand     (867 mg) ergibt aus Äther 713 mg rohe       Kristallmasse    mit<B>F.=</B>     168-1740C.     



       17ethydester   <I>von</I>     3-Keto-1la-acetoxy-J4-          dthiocholensäure   <I>(V)</I>  <B>71.0</B> mg des     Methylesters    der     4-Brom-3-keto-          l        la-aeetoxy-äthi@ocholan@säLLre    (IV) mit F. =168  bis     l.74     C werden in. 35     em3    hochgereinigtem  Eisessig gelöst.

   Hierzu wird eine Lösung von  <B>620</B> mg     Semiearbazidlhydrochlorid    und .920 mg       kristallisiertem        Nat.riumaceta!t    in 1,5     em3        Was-          ;er        hinzu;

  efügt.    Die Lösung     wird    2 Stunden  bei 65  C unter     Stickstoffatmosphäre        erwärmt,     dann werden 7,8     em3        frisch        destillierte        Brenz-          traubensäure    und 2,2 g     kristallisiertes    Na  triumacetat in 10,7     em3        Wasser        hinzugefügt     und die     1Misehung    1,5 Stunden lang auf 70  C  erwärmt, worauf sie 15     -Minuten    bei 80  C       stehengela:

  ssen        wird.    Nach der Zugabe von  weiteren 3,5     ein-"        Brenzt.raubensäure    lässt man  die     l1isehung    15 Stunden bei 20  C stehen.  Die     leieht    gelbe Lösung -wird bei 30  C im  Vakuum bis auf 35     em3    eingeengt, dann mit.

    <B>100</B>     em3    Wasser vermischt und dann dreimal  mit je 150     em3    einer     Chloroform-Ät.her-          misehung    (1 :4)     ausgeschüttelt.    Die Extrakte  werden mit. dem 5fachen Volumen verdünnter       Natriumcarbonat.lösung    (insgesamt 200     cm3)     und dreimal mit je 30     em3    Wasser gewaschen,  worauf sie über Natriumsulfat. getrocknet und  im Vakuum zur Trockne eingedampft werden.  Der schwach gelbe Rückstand (600 mg) wird  an 18g     Aluminiumoxyd        chromatographiert.     



  Die mit.     Petroläther-Benzol    (1 :1) und, rei  nem Benzol     eluierten    Fraktionen ergeben    479 mg Substanz.     Aus    Äther und     Äther-Petrol-          äther        kristallieieren    119,5 mg des     Methylesters     von     3-Keto-lla-acet.oxy-44-äthioeholensäure    in  Form     kurzer,        rosettenartiger        Kristallstäbehen     mit F. = 153-155  C aus.

   Nach     Umkristalli-          sieren    aus     Äther-Hexan    werden Plättchen  oder     stäbehenförmige    Kristalle mit     R.änderung     und F. = 155-157  C erhalten.  



  Spezifische Drehung     [a]"    =     -i-120,9       2   (c = 1,0622 in Chloroform).  



  Die Elementaranalyse ergab folgende  Werte  3,991 mg der     Substanz    ergaben 10,382 mg  C02 und 2,870 mg H20.  



       C23H3205    (3<B>8</B>8,49)  berechnet: C = 71,10 und H =     8,30 /o     gefunden: C = 70,91 und H =     8,04 /o.          3-Keto-lla-acetoxy-d4-ätlziocholensüure        (VII)     <I>über</I>     3-Keto-lla-oxy-44-äthiocholensäure        (VI)     419 mg des     Hethylesters    der     3-Keto-lla-          acetoxy-A4-äthio,cholensäure    mit F. = 153 bis  155  C werden in 9 ein?, siebenprozentiger       methanoliseher        Kaliumhydroxyd'lö;

  sung    2 Stun  den lang auf dem Wasserbad gekocht, wobei  man     0,-15        e.m3        Wasser        hinnüügt.    Nach Zugabe  von 10     em3    Wasser -wird das Methanol im  Vakuum entfernt und die wässerige Lösung  zweimal: jeweils mit 10     em3    Chloroform aus  geschüttelt.. Unter Eiskühlung     wird    die     Mi-          sehung    mit.     Salzsäure        angesäuert,    wobei die.  Säure amorph ausfällt.

   Nach     nveimaligem          Aussehütteln    mit je 60     cm3    Chloroform-Äther  (1 :4) wird der Extrakt dreimal mit 3     em3     Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge  trocknet     und    eingedampft. Man erhält 358 mg  praktisch farblose Substanz, die aus Aceton  sofort     auskristallisiert.    Die Kristalle, welche  bei 189-198  C     schrne:lzen,    sind schwach lös  lich     in    Äther, Benzol, Aceton und Chloroform.

    356 mg dieses rohen Produktes     (VI)    werden  in 3     em3        absolutem        Pyridin    gelöst und. mit  2     em3        Essigsäureanhydrid    1.6 Stunden lang  auf 40  C     erwärmt.     



  Nach Zugabe von 1     em3    Wasser erwärmt  man -die     Mischung    eine     Stunde    auf 100  C,      worauf sie in üblicher Weise aufgearbeitet       wird.    Man erhält     daraufhin    eine praktisch  farblose     Substanz    (402 mg), die in Äther ge  löst     -wird,    worauf sofort     Kristallisation    ein  setzt, die noch durch Zugabe von     Hexan    ver  bessert werden kann.

   Nach     Umkristal'lisieren     aus einer     Äther-llexan-Misehung    erhält man  309,5 mg     prismenartiger        Kristallstäbehen    mit  F. = 225-229  C. Die kristallisierte Säure  kann einer     Molekulardestillation    bei 0,01 mm       I:Ig    und einer Temperatur des Heizbades von       ungefähr    210  C unterworfen     -werden,    ohne  dass Zersetzung eintritt. Hierbei bleibt kein  Rückstand übrig.

   Das Destillat kristallisiert       aus        Äther-Hexan    in Form durchsichtiger     Kri-          stallstäbchen,    die     zwischen    145 und 175      C     undurchsichtig werden     Lind    bei     225-229     C  schmelzen, wobei sie sich gelb färben.  



  Eine Probe dieser Substanz     -wird    mit. einer       ätherischen        Diazomethanlösung        vermischt,     worauf sich der     Methylester    (V) bildet, der  aus     Äther-Hexan    in Form von Plättehen mit  F. = 155-158  C     auskristallisiert.    Spezifische       Drehung        [a]D    = + 120,2    20 (c = 0,9397  in Aceton).    Die Elementaranalyse ergab folgende Werte  4,020 mg der Substanz ergaben 10,410 mg  C02 und 2,989 mg H20.  



       C!22,3005        (374,46)          berechnet.:    C = 70,56; H = 8,08 /o       gefunden:        C        =        70,67;        H        =        8,32%.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung von 3-Keto-lla- oxy-d4-äthioeholensäure, dadurch gekennzeieh- net, dass man einen Ester einer 3f,11a-Diacyl- oxy-äthiocholansäure partiell zur entsprechen den 3-Oxyverhindung verseift, diese zur 3 Ketoverbindung oxydiert,

   durch Halogenie- rung und Dehy drohalogenierung eine Doppel bind'ting zwischen den C-Atomen 4 und 5 ein führt und das erhaltene Äthioeholensäure- Derivat zur 3-Keto-lla-oxy-44-äthioeholen- säure verseift.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in der erhaltenen Verbindung die 11a-Hydroxylgruppe ver- estert.