Procédé pour la préparation d'un complexe injectable d'hydroxyde ferrique
La présente invention concerne la préparation d'un sol injectable d'hydroxyde ferrique, chargé positivement et stabilisé.
Le besoin en sols de fer concentrés augmente rapidement en thérapeutique humaine et pour le traitement des animaux domestiques tels que les porcelets, les agneaux, les veaux, les chevreaux et analogues. Les sols de fer concentrés sont naturellement également utiles dans le traitement des animaux adultes, mais les cas d'anémie par déficience en fer dans les animaux plus âgés sont moins fréquents.
I1 existe deux sortes de sols de fer ou dispersions d'hydroxyde ferrique, à savoir ceux ayant une charge négative et ceux ayant une charge positive. On prépare habituellement les premiers en précipitant l'hydroxyde ferrique d'une solution d'un sel ferrique tel que le chlorure ferrique, puis en provoquant la peptisation par chauffage avec de l'alcali additionnel.
Bien qu'il soit possible de préparer un sol à charge positive par la méthode usuelle de neutralisation partielle d'une solution d'un sel ferrique, on peut également préparer le sol chargé positivement par un procédé simple impliquant l'emploi de résines d'échange d'anions. Les résines d'échange d'anions basiques modérément faibles sont les meilleures, bien qu'on puisse utiliser des résines d'échange d'anions plus fortement basiques.
La méthode à la résine présente de grands avantages dans la préparation d'un sol concentré stabilisé. Towte une phase du procédé est éliminée, car il n'est pas nécessaire d'éliminer les électrolytes tels que le chlorure de sodium, qui résultent de la neutralisation, et qui présentent toujours tout un problème, car on doit les éliminer par dialyse ou autre processus compliqué.
Une solution satisfaisante de stabilisation de sols de fer concentrés a été mise au point en Angleterre, en stabilisant le sol de fer chargé négativement à l'aide d'un dextrine spécial, partiellement dépolymérisé et à basse viscosité.
Cette stabilisation d'un sol de fer négatif consistait dans l'emploi d'un dextrane hautement dépolymérisé, avec des poids moléculaires de 6 à 20 000.
Pour plus de commodité, il est indiqué de déterriner les dexbranes par leur viscosité intrinsèque qui, pour un type donné de composé, lest fonction du poids moléculaire. Un sol stabilisé est décrit dans le brevet des USA No 2820740 et implique l'emploi de dextranes d'une viscosité intrinsèque de 0,025 à 0,25. Le procédé de ce brevet produit en fait un sol d'hydrooxyde ferrique négatif stable, dans lequel le complexe avec le dextrane est non ionique.
La stabilisation au dextrane présente deux sérieux inconvénients. Le premier est qu'il est t extrêmement difficile d'obtenir à la fois de bons rendements et une viscosité optimum pour l'injection. Quand on uti- lise des dextranes d'une viscosité intrinsèque d'environ 0,2, les rendements sont très médiocres.
D'autre part, quand on utilise des dextranes de viscosité intrinsèque inférieur, de l'ordre de 0,05, la viscosité du sol de fer n'est pas satisfaisante pour l'injection, car quand on en injecte la grande quantité nécessaire dans un porc nouveau-né, par exemple, et que l'on retire l'aiguille, une portion de la matière injectée s'écoule à l'extérieur. Le second inconvénient est que le procédé de préparation du produit injectable exige la phase additionnelle d'élimination des électrolytes par dialyse ou autre moyen compliqué.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir un sol d'hydroxyde ferrique stabilisé à haute concentration contenant plus de 1 O/o de fer. Elle permet d'ajuster la viscosité du produit en vue des différentes techniques d'inJection, de sorte 'qu'il n'y ait pas reflux du sol injecté quand on retire l'aiguille ; la stabilité est parfaite dans l'intervalle de viscosité désiré et, dans certains cas au moins, le produit est notablement meilleur marché à préparer.
Le procédé selon la présente invention Mes, t caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution aqueuse d'un sel ferrique avec une résine d'échange d'anions sous forme hydroxylée afin d'obtenir un sol d'hydrooxyde ferrique chargé positivement, qu'on élimine la résine, qu'on ajoute de la dextrine de pommes de terre solide, jaune canari, ayant une viscosité intrinsèque de 0,06 à 0,16 et on chauffe et concentre jusqu'à une teneur en fer d'au moins 1 O/o en poids.
Les dextrines sont préparées par hydrolyse et dépolymérisation d'amidonis, qui sont des polymères d'anhydroglucose. Les dextranes et les dextrines ne sont en aucune façon équivalents car les dextrines utilisées conformément à la présente invention stabilisent des sols concentrés avec une charge positive tandis que les dextranes ne le peuvent pas et ne peuvent stabiliser que des sols ayant une charge négative. Les autres dextrines ne sont pas efficaces. Par exemple, les dextrines provenant de l'amidon de mais, de l'amidon de tapioca et analogues ne sont pas utilisables et ne stabilisent pas les sols d'hydrooxyde ferrique à haute concentration.
L'amidon de pommes de terre, quand il est dépollyménsé pour former les dextrines jaune canari à basse viscosité paraît avoir une constitution chimique différente de celle des autres dextrines. De toute façon, ce sont les seules dextrines utilisables dans le procédé présent.
Les dextrines des autres amidons sont susceptibles de stabiliser des sois d'hydroxyde ferrique chargés négativement, mais ne stabilisent pas plus que les dextranes ceux ayant une charge positive.
Il convient de remarquer que, pour r être utilisa- ble, une dextrine doit satisfaire à la totalité des cinq exigences ci-après: 1) Elle doit avoir un intervalle de viscosité intrin
sèque tel que, pour la proportion désirée de fer
par rapport à la dextrine, et à la concentration
désirée en fer, la composition qui résulte est suf-
fisamment fluide pour être injectable, mais pas
au point de permettre des fuites considérables
par reflux.
2) Elle doit stabiliser le sol de fer en solution quand
le pH est ajusté depuis 2-3 jusqu'à 6,5-8.
3) Elle doit stabiliser le sol de fer concentré en solu
tion quand la solution est concentrée depuis une
solution diluée jusqu'à 50-55 mg par ce de fer.
4) Elle doit stabiliser le sol de fer en solution quand
du chlorure de sodium est ajouté jusqu'à une con
centration maximum de 0,3.
5) Elle doit stabiliser le sol de fer en solution quand
la composition est stabilisée par passage à l'auto
clave.
Pour exécuter le présent procédé, on peut utiliser n'importe quelle résine d'échange d'anions; il est toutefois préférable d'utiliser une résine échange d'anions pas très fortement basique, qui est plus facile à régénérer. D'excellents résultats peuvent être obtenus avec les résines faiblement basiques du type polystyrèneipolyamine.
Comme sel de fer, on utilise de préférence le chlorure ferrique. I1 est indiqué d'ajouter la dextrine sous forme pulvérisée au sol de fer, puis de chauffer à 45-115 ou légèrement plus haut. On obtient les meilleurs résultats à des températures de 65-100o.
L'invention est illustrée par les exemples particuliers suivants dans lesquels les parties sont en poids, sauf indication contraire.
Exemple i
On dissout 100 parties de chlorure ferrique hexahydraté dans 1000 parties d'eau distillée. On ajoute ensuite, par portions, à une vitesse maintenant un pH constamment croissant, une résine d'échange d'anions faiblement basique du type polystyrène- polyamine (forme hydroxylée) vendue par la firme
Rohm & Haas sous la marque Amberlite IR-45.
Quand le pH a atteint 3,1, on filtre la résine de la solution, qui contient 0,46 mg/cc de chlorure au total et 1 1 mg/cc de fer. A 750 parties du filtrat, on ajoute 65 parties de dextrine canari provenant d'amidon de pommes de terre et ayant une viscosité intrinsèque de 0,088, vendue par la firme Stein Hall Company sous la désignation Canary Potato Dextrin CD . Cette dextrine est soluble à 99 o/o et représente le type d'une dextrine canari d'amidon de pommes de terre à haute solubilité et basse viscosité. On chauffe la solution à 650, puis on la concentre à une teneur en fer de 52 mg/cc. On ajoute 0,81 partie de phénol comme agent protecteur.
On ajuste le pH à 7 par
addition de NaOH aqueuse 2N et on ajoute de l'eau pour porter le volume à 162 parties. I1 en résulte un sol d'hydroxyde ferrique stable qui, par injection à des porcs nouveaux-nés ne reflue pas au retrait de la seringue.
Exemple 2
On répète le processus de l'exemple 1 en utilisant une dextrine canari de pommes de terre ayant une viscosité intrinsèque de 0,125 à 0,155, venue par la Moruingstar Paiisey Company sous la désignation Canary Potato Dextrin No 621 . Elle est complètement soluble dans l'eau avec en solution à 25 O/o, un pH de 2,8 à 3,0 et une viscosité de 93-98 millipoises. I1 en résulte une dispersion injectable complètement stabilisée ayant les mêmes caractéristiques désirables d'absence Ide reflux après retrait d'une seringue d'injection dans des porcelets nouveaux-nes.
Exemple 3
On dissout, tout en agitant, 375 parties de chlorure ferrique hexahydraté dans 1600 parties d'eau distillée. Puis on ajoute, par portions de 100 parties, 1800 parties d'une résine d'échange d'anions faible ment basique du type polystyrène-polyamine (forme hydroxylée). Si le pH n'a pas atteint une valeur de 2,4 à 2,6, on ajoute une quantité supplémentaire de résine jusqu'à ce que la valeur voulue soit atteinte.
On filtre ensuite la solution de la résine et détermine sa teneur en fer. On ajoute alors une dextrine canari de pommes de terre ayant une viscosité intrinsèque de 0,125 à 0,55 environ jusqu'à ce que la quantité de la dextrine sot appnoxi±nativement quatre fois la teneur en fer du sol. On chauffe le mélange à 65670 C, et le laisse ensuite refroidir à 40-45 C On ajuste le pH à 7,4-7,6 par addition de 8 O/o d'une solution de soude caustique, chauffe ensuite à 65700 C, et évapore de l'eau. Après filtration, on élimine une quantité additionnelle d'eau par distillation, jusqu'à ce que la teneur en fer ait atteint 100 à 104 mg/cc (10 o/o de fer élémentaire).
On refroidit le sol à 50-550 C et ajoute 0,5 o/o de phénol comme préservatif. Puis on introduit le tout dans un stérilisateur et chauffe à 110-120 C, sous pression, jusqu'à stérilisation.
Conséquence pour l'hémoglobine
chez les porcs anémiques non sevrés
On injecte à des porcs de 2 à 4 jours 2 cc du sol ferrique stabilisé, par voie intramusculaire ou sous-cukanee. A des porcs de contrôle, on injecte une solution saline ou un véhicule convenable. Les tests sur l'hémoglobine sont effectués juste avant l'injection et environ 1, 2 et 3 semaines après injection. On constate que le fer a été absorbé à l'emplacement de l'injection, est disponible pour l'animal et est utilisé dans la synthèse de l'hémoglobine en faisant ainsi disparaître les symptômes Ide l'anémie hypochromique.
Conséquence pour le poids
chez les porcs anémiques non sevrés
On constate que des porcs de 2 à 4 jours ont un meilleur gain de poids en raison du traitement par le sol ferrique stabilisé. Cet effet est probablement dû à l'état plus économe du porc, résultant du traitement écartant l'anémie hypochromique.
Les produits des exemples 1 et 2 sont soumis à des essais comparés avec des solos d'hydroxyde fefri- que stabilisés au dextrane. Dans tous les cas, en utilisant une aiguille de taille No 20, le produit des exemples 1 et 2 reste dans le muscle du porc, tandis que la matière stabilisée au dextrane dans spratique- ment chaque cas reflue sérieusement au retrait de l'aiguille.