CH401059A

CH401059A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'Oxazolidone-2

Info

Publication number: CH401059A
Application number: CH342662A
Authority: CH
Inventors: Regnier Gilbert; Canevari Roger
Original assignee: Science Union & Compagnie Soci
Priority date: 1961-04-04
Filing date: 1962-03-22
Publication date: 1965-10-31
Also published as: ES276073A1; DK102862C; DE1289846B; FR1301267A

Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de   POxazolidone-2   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2, de formule générale :
EMI1.1     
 dans laquelle : a) chacun des ?? , R2, R3, R4 repr?sente respecti
 vement :
   -un    atome d'hydrogène ;
 -un reste alcoyle inférieur, les deux radicaux
 RI,   R, ou Rg, R pouvant    toutefois consti
 tuer une chaîne   polyméthylénique       - (CHo) n   
 comprenant de 2 à 6 atomes de carbone ;
 -un reste aralcoyle ;
 -un reste cycloalcoyle, éventuellement substi
 tué par un groupe alcoyle inférieur jusqu'en
 C4 ;

  
 -un groupement phényle ou   thiényle,    éventuel
 lement, substitue. b) X représente un atome d'oxygène, de soufre ou
 un groupe-NH- ; c) A représente une chaîne alcane, droite ou rami
 fiée, comportant de 2 à 5 atomes de carbone ; d) Z représente un reste aminé aliphatique ou hété
 rocyclique, ledit procédé étant caractérisé en ce
 que l'on fait réagir un chlorure d'acide de formule
 générale suivante :

  
EMI1.2     

 sur un composé à caractère basique de formule
 générale   Y-AZ   
 dans laquelle Y représente un groupement OH,
 SH ou NH2, en solution dans un solvant organi
 que à température peu élevée,
 Ces nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2 sont préparés en faisant réagir un chlorure d'acide,   éven-    tuellement sous la configuration cis ou trans,   racémi-    que ou optiquement active de la formule générale suivante :

  
EMI1.3     
 dans laquelle chacun des   Ri,    R2,   R. 1, R4    a la signification mentionnée ci-dessus et dont le reste alcoyle inférieur peut être un méthyle, Úthylepropyle, butyle et le reste   aralcoyle    peut être benzyle,   phénétyle,      phényl-isopropyle    et le reste cycloalcoyle un cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, tandis que le groupement phényle ou   thiényle    peut être substitue par des atomes d'halogène, comme F, Cl,
Br, par des radicaux comme   CHS,    OH,   NO2,    NH2, alcoxy inférieur ou méthylène dioxy,

   laissant réagir ce chlorure sur un composé à caractère basique de formule générale suivante   Y-AZ    dans laquelle Z peut représenter un reste aminé aliphatique ou un reste hétérocyclique comme   pipéri-    dino, morpholino, pyrrolidino N-mÚthylpiperazino,   N-pipéronyl-pipérazino    ou analogues.



   Il est bien entendu que si deux radicaux Ri et   R3,    situés sur les carbones 4 et 5 adjacents, sont différents et R2 et R4 identiques, ou si les 4 radicaux R1, R2,
R3, R4 sont tous diffÚrents, les dÚrivÚs obtenus existent sous deux formes cis et trans et font, à ce titre, partie de l'invention, ainsi que leur   diastéréo-iso-    mères.



     II    est avantageux d'opérer dans un solvant qui peut être un carbure aromatique tel que le benzène, ou un éther aliphatique ou hétérocyclique   (tétra-    hydrofurane) en présence d'un excès du composé   Y-AZ    ou d'une base tertiaire   (triéthylamine    ou pyridine) faisant fonction d'accepteur d'hydracide.



   II est particulièrement avantageux d'ajouter à une solution du composé   Y-AZ,    choisi dans le solvant préféré, contenant ou non une des bases tertiaires précédemment citées, le chlorure d'acide dissous dans le même solvant. La réaction sera effectuée à une température peu élevée, comprise entre la température ambiante et une température de l'ordre de   700    C.



   Les nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2, qui sont des bases fortes, peuvent être purifiés par des méthodes physiques, telles que cristallisation, chromatographie, ou chimiques, telles que formation de sels avec des acides minéraux ou organiques, cristallisation de ceux-ci dans un solvant approprié et   dé-    composition de ces derniers en milieu alcalin. Dans ces opérations, la nature de l'anion est indifférente, dans la mesure où il conduit à un sel bien défini et aisément cristallisable.



   Ces bases seront, en général, conservées sous forme de sels d'addition.



   Comme sels d'addition avec les acides minéraux, on peut citer, en outre, les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate,   méthane-sulfonate    et, avec les acides organiques, les acétate, propionate,   maléate,    fumarate, succinate, benzoate, tartrate, malate, oxalate.



   Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion indiqués ont été déterminés au bloc
Kofler. Les rendements sont donnés par rapport au chlorure d'acide de départ.



   Exemple 1
 (d, l)-cis (oxo-2 mÚthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinyl-3)    carboxylate de dimethylamino-2'ethyle.   



   Une solution de 4, 5 g de chlorure de l'acide   (d,      l),    cis (oxo-2 méthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylique fondant à 115  dans 90   cm-3    de benzène anhydre est ajoutée, goutte à goutte, en 25 minutes et en refroidissant à 10 , à une solution de 3, 35 g de   diméthylaminoéthanol    dans 10 cm3 de benzène anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange sous agitation pendant 2 1/2 heures à température ordinaire. Au bout de ce temps, on traite à l'eau, décante et extrait plusieurs fois la couche benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 7    /o.    Les portions acides sont réunies ; on lave plusieurs fois à l'éther puis alcalinise à pH 9 avec du carbonate de potassium et extrait plusieurs fois à l'Úther.

   Les extraits éthérés réunis sont lavés plusieurs fois à   l'eau    et sèches sur carbonate de potassium. Après   évapo-    ration sous pression réduite, à basse température, on obtient finalement 5, 5 g de base fondant à   540.    Rendement :   100  /o.   



   Par addition d'une solution d'acide   maléique    à la solution de la base précédente dans   l'éthanol,    on obtient le maléate acide fondant à   138 .    Le chlorure d'acide de départ a été préparé par action d'une solution   toluénique    de phosgène sur une suspension de (d,   l),    cis   méthyl-4    phÚnyl-5 oxazolidinone-2 fondant à 146 , en présence de pyridine, dans le benzène.



   De la même façon, la titulaire a préparé les composés suivants : a)   (d,    l) cis (oxo-2 mÚthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinyl-3)   
 carboxylate de diethylamino-2'ethyle-dont   
 l'oxalate acide fond à   1400    à partir du diéthyl
 amino-2 Úthanol. b)   (d,    l), cis   (oxo-2 methyl-4 phetryl-5 oxazoliclinyl-   
 3) carboxylate de   pyrrolidino-3'propyle-2',    dont
 le fumarate acide fond à 172-175  (déc.) à partir
 du pyrrolidino-3 propanol-2. c)   (d,    l), cis   (oxo-2 methyl-4 phenyl-5 oxazolidinyl-   
   3)    carboxylate de   piperidino-2'ethyle-fondant   
 à   980 ¯ fumarate    acide :

   F =   1490 à    partir du
   pipéridino-2    Úthanol. d)   (d,      l), cis (oxo-2 methyl-4 phinyl-5 oxazolidiiiyl-   
 3)   carboxylate de dimithylamino-3'propyle-   
 dont le chlorhydrate fond à 151  à partir du di
   méthylamino-3    propanol.

   e) (d,   l),    trans (oxo-2 mÚthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidi
   nyl-3)    carboxylate de   dimethylamino-2'ethyle-   
 dont le chlorhydrate fond à   1670    à partir du di
   méthylamino-2      éthanol    et du chlorure de l'acide
 (d,   l),    trans (oxo-2   méthyl-4    phÚnyl-5 oxazolidi
 nyl-3) carboxylique, fondant à   69,),    préparé selon
 la méthode décrite à l'exemple l, à partir de la
 (d,   l),    trans-méthyl-4 phÚnyl-5 oxazolidinone-2
 fondant à   1180.    f)   (d,      l)    (oxo-2 mÚthyl-4   diphenyl-5,      5    oxazolidinyl
 3)

   carboxylate de   dimethylamino-2'ethyle,    dont
 le fumarate acide fond à 170 , à partir du di   méthylamino      éthanol    et du chlorure de l'acide   (d,      1)    (oxo-2   méthyl-4    diphÚnyl-5, 5 oxazolidinyl3) carboxylique (huileux) préparé comme suit : à une solution de 8, 2 g de   méthyl-4    diphÚnyl-5, 5 oxazolidinone-2, fondant à   2320,    dans 200 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute en une fois 1, 87   g    d'une suspension de HNa à   50 ouzo    dans l'huile minérale. On chauffe ensuite 1 heure à reflux.

   La solution obtenue est refroidie à   200    et coulée en 15 mn dans 80 g d'une solution   toluéni-    que de phosgène à 20 %, à + 10 . Il se forme un précipité de chlorure de sodium : on agite une heure à l'ébullition, refroidit, filtre le sel et Úvapore sous pression réduite à basse température.



  Le résidu visqueux obtenu est trituré dans l'éther ; on filtre l'insoluble constitué par du produit de départ n'ayant pas réagi et évapore le filtrat sous pression réduite à basse température. Le résidu huileux obtenu est utilisé tel quel pour la réaction d'estérification.



   L'oxazolidinone de départ a été préparé par dégradation de Curtius à partir de la   (diphényl-    3, 3 hydroxy-3   méthyl-2    propionyl) hydrazine, fondant à 2050,   elle-même    obtenue par réaction de l'hydrate d'hydrazine sur le diphÚnyl-3, 3 hydroxy-3   méthyl-2    propionate de méthyle dans   l'éthanol    à reflux.   



  (oxo-2 phenyl-S oxazolidinyl-3) carboxylate de      dimethyl    amino Úthyl, fumarate acide. A une solution de 12, 7 g de   diméthylaminoéthanol    dans 50 cm3 de benzène sec, on ajoute en 30 minutes, 13, 9 g de chlorure de l'acide (d,   l)    (oxo-2   phényl-    5 oxazolidinyl-3) carboxylique en solution dans   200    cm3 de benzène sec. La température intérieure croît de 20 à   30 ,    tandis qu'il se forme un abondant précipité. On chauffe le mélange 1 heure à   50O,    puis refroidit, et traite avec 2 X 100 cm3 d'eau.

   La solution benzénique est ensuite extraite plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique à   10 /o.    On réunit les solutions acides et alcalinise avec du carbonate de potassium ; on extrait plusieurs fois à l'éther et sèche les solutions éthérées sur carbonate de potassium. Après évaporation de l'éther sous pression réduite, on obtient 15   g    de base huileuse dont le fumarate acide fond à   137 .   



   Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a été préparé par action d'un excès de phosgène sur une suspension   toluénique    de sel de sodium de la phÚnyl-5 oxazolidinone-2 fondant à   890.   



  (oxo-2 diphÚnyl-5,   5    oxazolidinyl-3) carboxylate de   dimethylamino-ethyle,    fondant à 117 . Le chlorhydrate correspondant fond à   210 .      



  (oxo-2 diphenyl-S, S oxazolidinyl-3) carboxylate    de (mÚthyl-4' pipÚrazinyl-1') Úthyle, fondant à   200-202O.    Le bis méthane sulfonate fond à 238¯   (déc.).   



  (d, l) (oxo-2 phÚnyl-5 Úthyl-5 oxazolidinyl-3)   carboxylate de dimethylaminoethyle,    dont le fumarate acide correspondant fond à   1600.    k) (d,   l)    cis (oxo-2 mÚthyl-4 cyclohexyl-5 oxazolidi
   nyl-3)    carboxylate de dimÚthylaminoÚthyle, dont
 le chlorhydrate fond à 165 .



   Le chlorure d'acide de départ, non isole, a
 été préparé à partir de la (d, l) cis   (méthyl-4    cy
 clohexyl-5) oxazolidinone-2 fondant à   123o,    elle
 même préparée par cyclisation au moyen de
 phosgène, en présence de potasse du (d, l) cis
 cyclohexyl-1 amino-2 propanol-1, dont le di
 chlorhydrate fond à   217 .   



  1)   (d,    l) cis (oxo-2   phényl-4 méthyl-5 oxazolidinyl-   
 3) carboxylate de   diméthylaminoéthyle,    fondant
 à   770.    Le fumarate acide correspondant fond à
   149-150 .    Le chlorure d'acide de départ, non
 isolé, a été préparé à partir de la   (d,    l) cis (mé
 thyl-5 phÚnyl-4) oxazolidinone-2, fondant à
   1060,    elle-même préparée par cyclisation au
 moyen de carbonate d'éthyle, en présence d'une
 trace de   méthylate    de sodium, du phÚnyl-1 amino
 1 propanol-2.

   m) (oxo-2 pentamÚthyl¯ne-5, 5 oxazolidinyl-3) carb
   oxylate de diméthylaminoéthyle,    dont le chlor
 hydrate fond à   2080    (avec   déc.).    n) cis (oxo-2   diphényl-4, 5 oxazolidinyl-3) carboxy-   
 late de   dimethylaminoethyle,    fondant à 145 . Le
 chlorhydrate correspondant fond à   210 .    o) (d, 1) (oxo-2 propyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylate
 de   diméthylaminoéthyle,    dont le chlorhydrate
 fond à 110o (avec déc.).



   Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
 été préparé à partir de la propyl-5 oxazolidinone-3
 (Eb/5   25-230 ),    elle-même préparée par   dégra-   
 dation de Curtius de l'hydroxy-3 cynoylhydrazine
 fondant à 102 , elle-même préparée par action
 de l'hydrazine sur l'hydroxy-3 caproate d'éthyle. p) (d,   l)    (oxo-2 benzyl-5 oxazolidinone-3) carboxy
 late de dimÚthylaminoÚthyle, dont le fumarate
 acide fond à 150  (avec déc.).



   Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
 été préparé à partir de la benzyl-5 oxazolidinone
 2 fondant à   103 ,    elle-même préparée par   dégra-   
 dation de Curtius de la benzyl-3 hydroxy-3 pro
 pionyl hydrazine fondant à 102 , elle-même pré
 parée par action de l'hydrazine sur le benzyl-3
 hydroxy-3 propionate d'éthyle (Eb/2   140-145 ).    q)   (d,      l)      (methylenedioxy-3', 4' phenyl)-5 oxo-2 oxa-      
 zolidinyl-3 carboxylate de dimethylaminoethyle,   
 dont le chlorhydrate fond à 187 .



   Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
 été préparé à partir de la (méthylène-dioxy-3', 4',
 phÚnyl)-5 oxazolidinone-2 fondant à   128 ,    elle
 même préparée par cyclisation au moyen du
 phosgène, en présence de potasse, du (méthylène
 dioxy-3',   4' phényl)-1    amino-2 Úthanol-1 dont le
 chlorhydrate fond à   196o,    lui-même préparé par
 réduction au moyen de   AlkH4    dans le   tétrahydro-   
 furane de la   cyanhydrine    du pipéronal. r)   (dithienyl-5, 5 oxo-2 oxazolidinyl-3) carboxylate    
 de   diméíhylaminoéthyle,    dont le chlorhydrate
 fond à 178 .



   Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
 été préparé à partir de la dithiÚnyl-5, 5 oxazolidi
 none-2 fondant à 146 , elle-même préparée par
 cyclisation au phosgène en présence de potasse,
 du dithi?nyl-1,   1    amino-2   éthanol-1.    s)   (d,      l)    (oxo-2   phényl-5    cyclohexyl-5 oxazolidinyl
 3) carboxylate de dimÚthylaminoÚthyle, dont le
 chlorhydrate fond à   225 .   



   Le chlorure d'acide de départ, non isolé, a
 été préparé à partir de la phÚnyl-5 cyclohexyl-5
 oxazolidinone-2 fondant à 190 , elle-même pré
 parée par dégradation de Curtius de la cyclohexyl
 3 phÚnyl-3 hydroxy-3 propionyl hydrazine fondant
 vers   92 .   



   Exemple 2   
 (d, l) cis (oxo-2 méthyl-4 phényl-5 oxazolidinyl-3)   
 carboxylate de   morpholino-2'éthyle.   



   Une solution de 12   g    de chlorure de l'acide (d, l), cis   (oxo-2      méthyl-4    phÚnyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylique dans 250 cm3 de benzène anhydre est ajoutée, goutte à goutte, à 10 , en 25 minutes, à une solution de 6, 05 g de morpholino   éthanol    et de 5, 05 g de triéthylamine dans 20 cm3 de benzène anhydre. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est encore agité pendant 2 1/2 heures puis traité comme à   l'exem-    ple   1.    On obtient finalement 10,   4 g de    base fondant à   88 ,    dont le fumarate acide fond à   149 .    Rendement :   60  /o.   



   Exemple 3   
 (d, 1) cis (oxo-9 méthyl-4 phenyl-5 oxaolidinyl-3)
 Ri-dimethylaminoethyl carboxamide.   



   A une solution de 22, 5 g de chlorure de l'acide (d,   l)    cis (oxo-2   méthyl-4    ph?nyl-5 oxazolidinyl-3) carboxylique fondant à   115e,    dans   250 cm3    de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, une solution de 16, 5 g de   diméthylamino-      éthylamine    dans 50 cm3 de tétrahydrofurane. La température croît de 19 à 31¯ tandis qu'il se forme un précipité. Lorsque la coulée est terminée, on chauffe à   500 pendant    75 minutes, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu pateux dans 200 cm3 d'eau, alcalinise à pH 9 avec du carbonate de potassium et extrait plusieurs fois à l'Úther.



  Les portions éthérées réunies sont lavées plusieurs fois à   l'eau    et séchées sur carbonate de potassium sec. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 25 g de base huileuse brute.



   Par addition d'éther chlorhydrique à une solution de la base dans l'isopropanol, on obtient finalement 25, 7 g de chlorhydrate fondant à 197 . Rendement 83,   6  /o.   



   Les produits obtenus par ce procédé décrit sont des produits intéressants pour l'industrie chimique : ils possèdent, en effet, des propriétés fongicides et constituent des intermédiaires de synthèse.



   Ces produits sont, d'autre part, intéressants du point de vue de l'industrie pharmaceutique, car ils présentent des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, et certains d'entre-eux étant, également, des anticonvulsivants et des antitussifs.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2, de formule générale : EMI4.1 dans laquelle : a) chacun des Rl, Ra, R., R représente respective ment : -un atome d'hydrogène ; -un reste alcoyle inférieur, les deux radicaux Rt, Rg, ou R3, R. pouvant toutefois constituer une chaîne polyméthylénique (CHv comprenant de 2 à 6 atomes de carbone ; -un reste aralcoyle ; -un reste cycloalcoyle, éventuellement substi tue par un groupe alcoyle inférieur jusqu'en C4 ;

-un groupement phényle ou thiénylc, éventuel lement, substitué. b) X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe-NH- ; c) A représente une chaîne alcane, droite ou rami fiée, comportant de 2 à 5 atomes de carbone ; d) Z représente un reste aminé aliphatique ou hété rocyclique, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure d'acide de formule générale suivante : EMI4.2 sur un composé à caractère basique de formule générale Y-AZ dans laquelle Y représente un groupement OH, SH ou NH, en solution dans un solvant organique à température peu élevée.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérise en ce que le solvant est un carbure aromatique.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le solvant est un éther aliphatique ou hétéro- cyclique.

3. Procédé selon la revendication et l'une des sous-revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est effectuée entre une température comprise entre la température ambiante et une température de l'ordre de 700 C.

4. Procédé selon la revendication et l'une des sous-revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un excès de composés à caractère basique (composé Y-AZ ou bases tertiaires telles que triéthylamine ou pyridine), jouant le rôle d'accepteur d'hydracide.