Procédé de préparation des mercapto-succinates de bases azotées
La présente invention concerne un procédé de préparation de mercapto-succinates de bases azotées.
Les composés obtenus selon l'invention sont, en raison des propriétés thérapeutiques qu'ils possèdent, des produits de base intéressants pour l'industrie pharmaceutique.
On connaît l'acide mercapto-succinique ou thiomalique et ses sels minéraux, notamment ceux des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme par exemple sodium, potassium, baryum, etc. Par contre, il semble qu'aucun sel, neutre ni acide, d'une base organique, n'en ait été préparé jusqu'à présent. Il est vrai que la méthode classique de double décom- position appliquée aux sels de l'acide thiomalique et aux chlorures, sulfates ou autres sels d'amines, convient mal à la préparation des thiomalates de bases azotées.
Il en est de même de la neutralisation directe de l'acide par la base, ou inversement, lorsqu'elle est effectuée sans précaution spéciale, ces difficultés de préparation étant probablement dues à la labilité du groupement-SH présent dans la molécule de l'acide mercapto-succinique. D'autre part, la préparation des sels d'amines de cet acide n'a probablement tenté personne, car on ne prévoyait pas l'utilité et les propriétés particulières de ces sels.
Cependant, la titulaire a pu fabriquer, de façon sûre, et avec de bons rendements, des combinaisons d'une molécule d'acide mercapto-succinique avec un ou deux équivalents d'une amine ou de deux amines différentes. Des sels dans lesquels une des fonctions s acides de l'acide mercapto-succinique est neutralisée par une base minérale, et l'autre par une amine, peuvent être préparés ce qui conduit à des thiomalates mixtes, par exemple de Na, K, Ba, Ca, Ag, Bi, etc., et d'une amine.
D'une façon générale, les substances en question peuvent être représentées par les formules suivantes :
EMI1.1
La formule (1) représente un thiomalate neutre dans lequel B est une base azotée monovalente.
Dans les composés représentés par la formule (2) l'une des fonctions acides est combinée avec la base azotée monovalente B et l'autre avec une base azotée Bi monovalente également. Le sel acide est représenté par la formule (3) tandis que (4) représente un sel mixte contenant un cation minéral M, n fois basique, et une amine B monovalente.
Il est facile de concevoir des sels d'amines polybasiques, par exemple lorsque l'amine organique est divalente, il est évident que la formule sera : pour le sel neutre : pour le sel acide :
EMI1.2
Par mesure de simplification, on a désigné les bases azotées par B et BX, en fait, des amines ali phatiques, alicycliques, cycliques ou hétérocycliques peuvent être utilisées, étant entendu qu'il peut aussi bien s'agir d'amines primaires, secondaires, ou ter tiaires, de même, des sels des bases quaternaires de l'azote peuvent être utilisés.
Par mesure de simplification, dans la suite de la description, on parle seulement d'amines.
Le procédé objet de l'invention pour la préparation des mercapto-succinates de bases azotées et notamment d'amines est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide mercapto-succinique en solution dans un solvant inerte, sur une base azotée également en solution dans un solvant inerte par addition lente d'un des réactifs dans l'autre en maintenant par agitation énergique et refroidissement, la température au-dessous de 300 C, les deux dits solvants étant deux solvants miscibles appartenant au groupe de corps suivant : eau, alcools, cétones, esters, éthers et hydrocarbures halogénés.
Par solvant inerte, on entend ici un liquide ne réagissant ni avec l'amine, ni avec l'acide, et en particulier n'entrant pas en réaction avec le groupe-SH qui se trouve sur un des carbones de l'acide. De tels solvanfts sont généralement trouvés parmi les alcools, cétones, éthers, esters, mélanges éthéro- alcooliques, hydrocarbures halogénés, etc., et éven- , tuellement l'eau.
Selon la solubilité des réactifs à employer, il est souvent recommandable de prendre l'acide thiomalique en solution dans un de ces solvants, en particulier l'alcool éthylique, tandis que l'amine est dissoute dans un autre solvant approprié, par exemple éther, ester, etc, les deux sortes de solvants étant choisis parmi ceux dont la miscibilité est convenable dans les proportions mises-en jeu.
Afin d'éviter une élévation de température au cours du mélange de la solution d'acide avec celles d'aminés,un des réactifs est introduit dans l'autre lentement et progressivement, sous bonne agitation, et l'on veille qu'à aucun moment la température ne s'élève sensiblement. La température du milieu réac tionnel doit être inférieure à 300 C.
Lorsqu'il s'agit de préparer un sel acide, l'amine, dans son solvant approprié, est introduite lentement sous agitation dans une solution d'acide jusqu'à atteindre la proportion d'une molécule d'amine et une molécule d'acide. Ceci concerne, bien entendu, une monoamine, c'est-à-dire un atome d'azote ; il y aurait lieu d'employer seulement la moitié, c'està-dire une demi-molécule, dans le cas d'une diamine (deux atomes d'azote).
Dans le but de préparer les mercapto-succinates neutres d'amines, il convient de verser au contraire, la solution d'acide dans celle d'amine jusqu'à attein- dre la proportion correspondant à deux atomes d'azote à fonction amine par molécule d'acide.
Les particularités du procédé de préparation cidessus sont importantes, car le sel d'amine se forme généralement au fur et à mesure de l'addition des réactifs, et précipite, au moins en partie, immédiatement : ainsi, lorsque, par exemple, le sel acide a été précipité, il devient difficile de le transformer ensuite, en phase cristalline, en le sel neutre correspondant.
Les recristallisation et purification des sels, suivant l'invention, peuvent être effectuées de la manière connue.
Afin d'illustrer l'invention, on en donne ci-dessous des exemples de réalisation :
Exemple 1
75 g d'acide mercapto-succinique ont été dissous dans le minimum d'alcool éthylique absolu, c'està-dire dans environ 200 ml. D'autre part, on a préparé une solution de 60, 5 g de phényl-1 amino-2 éthane dans 120ml d'éther éthylique. On a ajouté, peu à peu, cette seconde solution à la première, tout en agitant le mélange réactionnel et en le refroidissant de façon à ne pas dépasser 200 C. Il s'est formé un précipité de consistance visqueuse qui a pris en masse au repos.
Séparé de sa liqueur mère et recristallisé dans l'alcool éthylique absolu, ce précipité avait la composition du mercapto, succinate acide de phényl-l amino-2 éthane ; il présentait un point de fusion de 170-173 C le rendement rendement l'opéra- tion était de plus de 80'0/o.
Exemple 2
A une solution de 75 g d'acide mercapto-succinique identique à celle de l'exemple 1, on a ajouté lentement, en agitant et en refroidissant, 91, 5 g de diphénylamino-méthane dissous dans 120 ml d'alcool éthylique absolu. Il se produisait immédiatement une précipitation de sel. Ce dernier, après séparation, lavage à l'éther éthylique et recristallisation dans l'alcool absolu, avait la composition du mercaptosuccinate acide de diphényl amino-méthane ; ce sel fondait à 151-153"C. La préparation a donné un rendementssupérieur à 80l /o.
Exemple 3
On a dissous 121 g de phényl-1 amino-2 éthane dans 200ml d'alcool absolu auxquels on a ajouté ensuite, lentement, une solution de 75 g d'acide mer capto-succinique dans environ 200 ml d'alcool absolu. Pendant cette addition, le tout était agité et refroidi de façon à ne pas dépasser 170 C. Pendant l'opération, une partie du sel formé précipitaitimmé- diatement et était recueillie. La solution alcoolique restante a été concentrée par distillation sous vide d'une partie du solvant ; par refroidissement il y a cristallisation d'une autre portion de sel.
Le produit ainsi obtenu a été purifié par recristallisation et présentait alors un point de fusion de 155-156o C ; il avait la composition du mercapto-succinate neutre de phényl-l arnino-2 éthane.
Exemple 4
On dissout 30 g de diamino 1-2 éthane dans une quantité d'eau suffisante pour obtenir une solution à 70 /c environ ; ou bien l'on utilise une quantité correspondante d'une solution aqueuse commerciale.
A cette solution, on ajoute lentement, en agitant et en refroidissant, une solution de 75 g d'acide mer capto-succinique dissous dans le minimum d'eau. La solution est concentrée par distillation dans le vide, ou par tout autre procédé, à une température voisine de 30O C, jusqu'à début de cristallisation.
Par refroidissement, le mercaptowsuccinate neutre de diamino 1-2 éthane cristallise ; après essorage et séchage, il présente un point de fusion de 189 190o C (avec décomposition). On peut le purifier par recristallisation dans l'eau ou lavage par l'alcool éthylique.
Exemple 5
On dissout 121 g de phémyl-1 amino-1 éthane dans 200m1 d'éther éthylique anhydre. On ajoute ensuite lentement une solution de 75 g d'acide mercapto-succinique dans 150ml d'alcool absolu. Pendant cette addition, le tout est agité et refroidi de façon à ne pas dépasser 15 C. Pendant l'opération, une partie du sel formé précipite et est recueillie.
La solution éthéro-alcoolique restante est concentrée par distillation sous vide d'une partie du solvant : par refroidissement il y a cristallisation d'une autre portion de sel. Le produit ainsi obtenu est purifié par recristallisation dans l'alcool absolu. Il présente un point de fusion de 139-1400 C et il a la composition du mercapto-succinate neutre de phényl-1 amino-1 éthane. absolu. Pendant cette addition le tout est agité et refroidi de façon à ne pas dépasser 20 C. Pendant l'opération, une partie du sel précipite immédiatement et est recueillie. La solution alcoolique restante est concentrée par distillation sous vide d'une partie du solvant ; par refroidissement il y a cristallisation d'une autre portion de sel.
Le produit ainsi obtenu est purifié par recristalli- sation et présente alors un point de fusion de 145 C.
Il a la composition du mercapto-succinate neutre de diphénylaminométhane.
Exemple 7
33, 30 g de mercapto-succinate acide de diphényl- aminométhane ont été dissous dans 160ml d'alcool éthylique absolu. On a ajouté ensuite lentement, en évitant toute surchauffe locale par agitation énergi- que, 4, 0 g de soude dissoute dans 100ml d'alcool éthylique absolu. Pendant l'opération le sel formé précipite. Après séjour de quelques heures à la fia- cière, on recueille par essorage 70'8)/o d'un sel dont le point de fusion est mal défini mais qui, à l'analyse, se révèle être le mercapto-succinate mixte de sodium et de diphénylaminométhane.
Exemple 6
On dissout 183 g de diphenylamino méthane dans 500ml d'alcool éthylique absolu. On ajoute ensuite lentement une solution de 75 g d'acide mer capto-succinique dans environ 150 ml d'alcool
Exemple 8
On peut préparer, selon un processus analogue à celui des exemples 1 à 4, les mercapto-succinates des amines ci-après, dont l'énumération nest nullement limitative : -Diamino-1-2 éthane : sel neutre ayant pour point de fusion (P. F.) 189-lao C (dec)
EMI3.1
-Diamino-1-2 éthane : sel acide, P.
F. 194-196 C (dec)
EMI3.2
-Diéthylamino-1 hydroxy-2 éthane : sel acide, très hygroscopique
EMI3.3
-Diethylamino-1 hydroxy-2 éthane : sel neutre, très hygroscopique
EMI3.4
-Pipéridine : sel acide, P. F. 115-1170 C
EMI3.5
405264 4 - PipÚridino-1 hydroxy-2 éthane : sel acide, très hygroscopique
EMI4.1
-Pipéridono-1 hydroxy-2 éthane : sel neutre, très hygroscopique
EMI4.2
-Morpholine : sel acide, P. F. 1280-1300 C
EMI4.3
-Morpholino-1 hydroxy-2 éthane : sel acide, très hygroscopique
EMI4.4
-Morpholino-l hydroxy-2 éthane : sel neutre, très hygroscopique
EMI4.5
-Phényl-1 amino-2 éthane : sel acide, P.
F. 170-173o C
EMI4.6
-Phéoyl-1 amino-2 éthane : sel neutre, P. F. 155-1560 C
EMI4.7
- (d,1) phÚnyl-1 amino-1 Úthane : sel acide, très hygroscopique
EMI4.8
- (d, l) phényl-1 amino-1 éthane : sel neutre, P. F. 139-140¯ C
EMI4.9
-Diphénylaminométhane : sel acide, P. F. 151-153e C
EMI4.10
-Diphenylaminométhane : sel neutre, P. F. 145¯ C
EMI4.11
- Oxo-1 phényl-1 pipéridino-2 propane : sel acide, P.
F. 108-110oC
EMI4.12
-Oxo-1 phényl-1 méthylamino-2 propane : sel acide, très hygroscopique
EMI5.1
-Ephédrine : sel acide, P. F. 119-120 C
EMI5.2
-Ephédrine : sel neutre, P. F. 157-1600 C (dec)
EMI5.3
-Sodium et diphénylaminométhane
EMI5.4
Les produits obtenus selon l'invention sont des produits de base intéressants pour l'industrie pharmaceutique ; ils présentent, en effet, des propriétés vasoconstrictrices, broncho-dilatatrices, anesthésiques, et détoxicantes générales, ce qui permet de les utiliser notamment pour le traitement des catarrhes, rhinites et laryngites.