CH314491A - Procédé de préparation d'acide benzylidène-isonicotoyl-hydrazone-métasulfonique - Google Patents
Procédé de préparation d'acide benzylidène-isonicotoyl-hydrazone-métasulfoniqueInfo
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Description
Procédé de préparation d'acide benzylidène-isonicotoyl-hydrazone-métasulfonique La présente invention est relative à un pro cédé de préparation d'acide benzylidène-iso- nicotoyl - hydrazone - métasulfonique de for mule
EMI0001.0007
qui est un composé nouveau.
On sait que l'isonicotoyl-hydrazide possède une activité bactériostatique élevée sur les cultures du Mycobacterium tuberculosis et manifeste une action curative sur l'infection tuberculeuse expérimentale des animaux.
De nombreuses isonicotoyl-hydrazones possédant le groupement
EMI0001.0013
présentent également une activité du même ordre sans qu'on ait pu jusqu'à présent déter miner si celle-ci n'est pas simplement due à la libération de l'hydrazide lui-même au cours d'un processus hydrolytique survenant, soit dans le milieu de culture, soit dans l'organisme animal lui-même. La titulaire a mis en évidence le rôle im portant joué par l'aldéhyde à partir duquel est formée l'hydrazone en ce qui concerne l'acti vité de ce dernier produit et notamment sa toxicité.
Tous les composés connus de la famille susdécrite sont en effet assez toxiques et ne peuvent, de ce fait, être utilisés aux doses qui seraient souhaitables pour leur prescription thérapeutique.
Il a été découvert que l'isonicotoyl-hydra- zone formée à partir du benzaldéhyde méta- sulfoné présentait des propriétés remarquables quant à son activité et sa non-toxicité,
proprié tés qu'on ne retrouve pas chez les corps de même famille. La titulaire a en effet préparé et expéri menté un grand nombre d'hydrazones de for mule générale
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dans lesquelles les groupements R et R' étaient choisis dans le but de modifier les propriétés pharmacologiques des corps grâce aux grou- pements fonctionnels qu'ils portaient eux- mêmes.
L'acide benzylidène-isonicotoyl-hydrazone- métasulfonique s'est révélé être supérieur à tous <I>ces corps</I> et même à ses isomères et ho mologues directs.
C'est ainsi que si l'on remplace le ben- zaldéhyde métasulfoné par un isomère dans lequel le groupe sulfonique occupe une autre position par rapport à la fonction aldéhyde, l'hydrazone obtenue présente des propriétés moins favorables que celles de l'acide ben- zylidène-isonicotoyl-hydrazone-métasulfonique, dont l'activité chimiothérapique est la plus éle vée des composés décrits jusqu'à ce jour con tre l'infection tuberculeuse expérimentale.
Alors que le sel de soude de cet acide est toléré pendant 15 jours d'une façon parfaite à la dose journalière de 50 mg par souris de 20 gr, soit 2,6 par kilo per os et à la dose de 1 gr par kilo en injection intraveineuse rapide, il montre une activité suppressive totale vis-à- vis de l'infection expérimentale de ces mêmes animaux à la dose de 1/10 de mg per os et par animal, durant 50 jours de traitement.
Ces chiffres correspondent à un coefficient chimio- thérapique ou rapport de la dose active à la dose tolérée de 1/500, coefficient qui est le plus élevé qui ait été observé jusqu'à ce jour.
Chez l'homme, l'administration de ce corps à la dose journalière de plusieurs gram mes est tolérée sans aucun symptôme secon daire.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation d'acide benzylidène-isonicotoyl- hydrazone-métasulfonique, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on condense l'isoni- cotoyl-hydrazide avec l'acide benzaldéhyde- métasulfonique.
L'acide benzylidène-isonicotoyl-hydrazone- métasulfonique peut être transformé en ses sels par salification du groupe sulfonique selon des méthodes connues.
L'acide obtenu est un corps microcristallin, blanc jaunâtre, très peu soluble dans l'eau, sans point de fusion défini, se dissolvant aisé ment dans les solutions basiques en donnant des sels neutres bien cristallisés, modérément solubles dans l'eau et généralement insolubles dans l'alcool.
On peut effectuer la condensation dans un milieu aqueux neutre ou acide.
En raison des fonctions acide et basique qu'il contient, l'acide-hydrazone est de réaction faiblement acide et l'acide acétique en excès le déplace de ses sels. Comme l'acide sulfanili- que, il est pratiquement insoluble dans les aci des minéraux dilués. Presque blanc au moment de sa précipita tion par les acides, il jaunit faiblement par contact prolongé avec l'air.
Ses sels alcalins sont par contre inaltéra bles et supportent la stérilisation.
Le sel de soude cristallise en fines aiguilles blanches, cotonneuses, renfermant trois molé cules d'eau de cristallisation, solubles à 1 gr dans 33 cm3 d'eau à 18o C, extrêmement solu bles à chaud. Le sel d'ammonium cristallise en aiguilles blanches, solubles dans 11 parties d'eau à 180 C, le sel de lithium se dissout dans 10 par ties d'eau froide.
Le sel de diéthylaminoéthanol, par suite de son extrême solubilité, convient particulière ment pour l'administration parentérale.
Dans un mode particulier de mise en oeu- vre du procédé suivant l'invention, après avoir préparé au préalable l'acide benzaldéhyde- métasulfonique par sulfonation du benzaldé- hyde, on ajoute directement l'isonicotoyl- hydrazide au milieu réactionnel, dilué pour diminuer son acidité.
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention. <I>Exemple</I> Dans un ballon de 3 litres, muni d'un agi tateur et d'un thermomètre, on place 1 kg d'oléum à 35 % de S03. En agitant bien, on introduit sans refroidir et goutte à goutte 212 gr (2 moles) de benzaldéhyde fraichement distillé. A la fin de la réaction la température est d'environ 60-65 C.
La masse réactionnelle est alors chauffée pendant 10 minutes au bain-marie bouillant. Après refroidissement, on verse lentement la masse dans un récipient contenant 3 kg de glace pilée.
La petite quantité de benzaldéhyde n'ayant pas réagi est éliminée par distillation de la so lution aqueuse (environ 400 cm3 de distillat).
La solution refroidie est diluée avec son volume d'eau (volume final : 8 litres), ce qui correspond à une solution acide trois fois nor male. A cette solution, on ajoute 200 gr d'iso- nicotoyl-hydrazide préalablement dissous dans un litre d'eau tiède.
L'hydrazone se sépare immédiatement, on la filtre, la lave abondamment à l'eau jusqu'à élimination complète de l'acide sulfurique, puis une dernière fois avec 500 cm-3 d'alcool à <B>900/0.</B>
Le produit séché au bain-marie représente un rendement pratiquement théorique par rap port à l'hydrazide employé.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'acide benzyli- dène-isonicotoyl-hydrazone-métasulfonique de formule EMI0003.0013 caractérisé en ce qu'on condense l'isonicotoyl- hydrazide avec l'acide benzaldéhyde-métasul- fonique. L'acide obtenu est un corps microcristal- lin, blanc jaunâtre, très peu soluble dans l'eau, sans point de fusion défini, se dissolvant aisé ment dans les solutions basiques en donnant des sels neutres bien cristallisés;modérément solubles dans l'eau et généralement insolubles dans l'alcool. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la condensation est effectuée en milieu aqueux neutre. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la condensation est effectuée en milieu aqueux acide.
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