CH442286A - Procédé de préparation de nouveaux pyrazolostéroïdes - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux pyrazolostéroïdes

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CH442286A
CH442286A CH1007165A CH1007165A CH442286A CH 442286 A CH442286 A CH 442286A CH 1007165 A CH1007165 A CH 1007165A CH 1007165 A CH1007165 A CH 1007165A CH 442286 A CH442286 A CH 442286A
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Bertin Daniel
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Roussel Uclaf
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Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux pyrazolostéroides
 La présente invention a pour objet un procède de préparation de nouveaux   pyrazolo-stéroldes,    les pyra  zolo-estra-1,    3, 5   (10)-trienes    17-hydroxylés.



   On connaît de nombreux travaux sur   es pyrazolo-    stéroïdes dont l'hétérocycle se trouve accolé aux carbones 16 et 17 du noyau D. La plupart des auteurs emploient pour la préparation de ces composés le chlorhydrate d'hydrazine, ce qui les conduit aux dérivés pyrazoliques   non hydroxylés.   



   Certains auteurs ont décrit aussi l'emploi comme matière première d'hydrate d'hydrazine ou d'hydrazine   etie-même.    On citera parmi ces derniers M. J.   Michelson   
Thèse 1962   Univ.    Mic., 63, 2003   (1963)    intitulée          Synthesis      and      stereo-chemistry    of 2-pyrazolines        et
P.   Ruggieri    et Coll. Gazz.   Chim.    Ital. 93, 269 (1963).



  Toutefois, comme ces, auteurs opèrent à chaud, au reflux du solvant, ils ne sont pas parvenus Ó isoler les dÚrivÚs hydroxylÚs qui se forment intermÚdiairement quand on fait réagir l'hydrazine sur un stéroïde dicar  bonylé.   



   Or, il a été trouvé à présent qu'il est possible de condenser l'hydrazine ou son hydrate avec des dérivés estra-1, 3, 5   (10)-triéno-16-hydroxyméthylène-17-cétoni-      ques, à    froid, et que l'on aboutit ainsi à des pyrazoloestra-1, 3, 5   (10)-triénos 17-hydroxylés    qui présentent des propriÚtÚs physiologiques utiles.



   Lesdits composÚs sont les 17-hydroxy-estra-1,3, 5   (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazoles de formule I    :
EMI1.1     
 dans laquelle les'traits pointillés représentent l'une ou l'autre des deux positions que peut occuper la double liaison du cycle   dihydropyrazolique    et qui correspondent aux deux formes tautomères possibles de ces composés, et St représente un reste   estra-1,    3, 5   (10)-triénique    qui peut porter des   substituants    sur les cycles A, B, C choisis parmi un halogène, un radical hydroxyle, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un acyloxy inférieur, un cétal, un   thiocétal,    un éther énolique, un thioéther   énolique,    un acylate   énolique    inférieur,

   le noyau stéroïde pouvant, en outre, comporter une double liaison en position 9 (11).



   Les produits obtenus par le procédé de l'invention possèdent des propriétés pharmacodynamiques utiles.



  Ils exercent une action anticholestérolémique intéressante et présentent peu ou pas d'effets estrogènes.



   Parmi les composés de l'invention un intérêt tout particulier est présenté par ceux dont les noms suivent :   -le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1,    3, 5   (10)-triéno-       [16c-17]-dihydropyrazole,    -le   3-chloro-17-hydroxy-estra-1,    3, 5   (10)-triéno-       [16c-17]-dihydropyrazole,      -le 2-méthyl-3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1,    3, 5 (10)
   triéno-    [16c-17]-dihydropyrazole,   --le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1,    3, 5 (10), 9   (11)-   
 tétraéno- [16c-17]-dihydropyrazole,   ¯ le 2-±1uoro-3, 17-dihydroxymestra-1,    3, 5 (10)   triéno- [16c-17]-dihydropyrazole,      -le 3-méthoxy-11,

   17-dihydroxyaestra-1,    3, 5 (10)   triéno- [16c-17]-dihydroxypyrazole.   



   Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule   I,    objet de l'invention, est caractérisé en ce que   l'on,    condense l'hydrazine ou son hydrate sur un 16-hydroxyméthylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène en opérant au voisinage de la température ambiante et en conduisant la réaction au sein d'un solvant organique tel que les alcools inférieurs, l'éther ou le benzène. 



   On effectue avantageusement la réaction dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol dans un intervalle de 0 à   30O    C.   



   Selon la température de réaction et la nature des stéroïdes de départ, la réaction s'effectue avec plus ou    moins de rapidité ; dans certains cas, il suffit de quel   ques minutes.



  On citera comme exemples de produits de départ les stéroïdes suivants :    -le 3-méthoxy-16-hydroxyméthylene-17-oxo-estra   1, 3, 5 (10)-tri¯ne, -le 2-méthyl-3-méthoxy-16-hydroxyméthylène-   
 17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-tri¯ne, -le   3-chloro-16-hydroxyméthylene-17-oxo-   
 estra-l, 3,   5- (10)-triene,,    -le   3-méthoxy-16-hydroxyméthylene-17-oxo-   
 estra-1, 3, 5 (10), 9   (11)-tétraène,    -le   3-méthoxy-llp-hydroxy-17-oxo-16-hydroxy-   
   méthylène-estra-l,    3, 5   (10)-triene,    et -le 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxyméthylene
 17-oxo-estra-1, 3, 5   (10)-triene.   



   Les groupes réactifs, tels que les cétones en posi   tions autres que 17 de la molécule du stéroïde de départ, qui risquent de donner lieu à des réactions secondaires lors de la condensation avec l'hydrazine, peuvent être protégés préalablement selon les méthodes habituelles.   



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



   Exemple 1
   Préparaton    du   3-methoxy-17-hydroxy-estra-   
   1,    3, 5 (10)-triÚno-[16c-17]dihydropyrazole   
 On introduit, sous atmosphère d'azote, 2 g de 3méthoxy-16-hydroxyméthylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)    triène [décrit par Bardhan    <     (Journal of the Chemical   Society      p. 1848 (1936)], dans 20cm3 d'éthanol, ajoute   2, 44 cm3 d'hydrate d'hydrazine et agite le mélange réac-    tionnel pendant dix minutes à la température de   30O    C.



     On gtace, essore, lave à l'éthanol glacé et sèche. Le    résidu   obtenu,recristallisédansl'acétone    au reflux,   fournit 1, 17 g de 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)triÚno-[16c-17]-dihydropyrazole, F.=174-176¯(C, [&alpha;]20 = + 163,5¯(c = 1%, chloroforme).



  D
 Ce composé se présente sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, le propyl¯ne glycol, l'acÚthylamine, peu solubles dans l'alcool, l'Úther, le benz¯ne,    solubles dans l'acétone et le chloroforme.



   Le produit n'est pas décrit dans la littérature.   



   Le composé de départ a été préparé suivant la mé- thode décrite dans J. Chem. Soc. 1936, p. 1848.   



   Exemple 2
 Préparation du 3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)
   trient    [16c-17]-dihydropyrazole
 On agite sous azote à température ambiante un mélange de    3-chloro-16-hydroxyméthylène-17-oxo-   
 estra-1, 3, 5   (10)-triène    1, 56 g
   éthanol.........    15 cm3
 hydrate d'hydrazine 1 cm3
 Après dix minutes d'agitation, la dissolution est totale ; elle est suivie d'une   reprécipitation.    On agite encore dix minutes, additionne 15 cm3 d'eau glacée et essore. Le précipité est lavé à l'éthanol glacé et séché.

   On   obtient le 3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno-      [16c-17]-dihydropyrazole,    sous forme de cristaux   inco-    lores fondant   aux.environs    de 120  C. Bandes I. R. à 3600 cm-1, 3380 cm-1, 1590   cm-t    et 1485 cm-1.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Le produit de départ est préparé suivant la méthode décrite ci-après.



      Preparation du 3-chloro-16-hydroxymethylene-17-   
   oxo-estra-1,    3, 5 (10)-tri¯ne
Stade A : Préparation du   3-chloro-17-oxo-estra-1,    3,
   S (10)-estradiène    :
 On dissout   5 g de 3-chloro-17p-hydroxy-estra-1,    3, 5   (10)-triène (décrit dans    le brevet américain   No    3117140), dans   100 cm8 d'acétone,    ajoute   8 cm3    d'une solution   sulfochromique    8 N, agite quelques minutes à température ambiante, puis additionne 5 cm3 de   métha-    nol.

   Après un court repos, on dilue le mélange réactionnet avec 100   cm3    d'eau, essore le précipité qui s'est formé, le lave à l'eau jusqu'à neutralité, le sèche, puis dissout le produit brut obtenu (4, 970 g) dans le chloroforme, traite la solution obtenue au noir animal, la filtre, concentre le filtrat, ajoute du méthanol tout en distillant, essore le produit cristallisé et sèche ; on obtient   4,    360 g du produit que l'on purifie par des em  pâtages    successifs dans l'éthanol et l'acétate d'éthyle.



  On isole ainsi 4, 1 g de produit pur, F. =   2520    C,   [a]    2D0   =    + 150        1, 5 (c = 0,   75 O/o,    chloroforme).



   Le produit est soluble dans le chloroforme, peu soluble dans l'acétate d'éthyle, très peu soluble dans les alcools, insoluble dans l'eau.



  Analyse :C18H21OCI = 288,805
CalculÚ:C 74,85 % H 7,33 % Cl 12,28%
Trouvé   : C    74, 8    /o ! H    7,   5  /o C1    12, 1    /o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Stade B : 3-chloro-16-hydroxymÚthyl¯ne-l7-oxo-estra
 1,   3,    5(1O)-tri¯ne:
 On introduit 3 g de   3-chloro-17-oxo-estra-1,    3, 5 (10)  triène dians 300cm3    de benzène anhydre, puis ajoute 30 cm3 de formiate d'éthyle anhydre, 3 g d'hydrure de sodium à   50  /o,    1, 8 cm3 de méthanol et chauffe au reflux pendant deux heures, en agitant sous atmosphère d'azote.



   On laisse refroidir ensuite et verse dans l'eau. On lave à l'éther la phase aqueuse, chasse le solvant par barbotage d'azote, filtre et acidifie Ó pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique. On essore, lave Ó l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et obtient 2,   4g de 3-chloro-16-hydroxyméthylène-17-oxo-estra-1,    3, 5 (10)-tri¯ne, F.=193¯C, [a]   2D=+108  +    1   (c=l  /o,      diméthylformamide).   



   Le produit est incolore, il est peu soluble dans l'alcool et le chloroforme.



  Analyse :   Cl9H2102C'=    316, 815
Calculé   : C    72,   02'0/o.    H 6, 68 % Cl 11,2%
Trouvé   : C    71, 5    /o,    H 6,   6'O/o Cl 11, 1 O/o   
 Ce composé   n'est    pas décrit dans la littérature.



   Exemple 3
 Préparation du   2 methyl-3-methoxy-17-hydroxy-estra-   
 1,   3,      5      (10)-triéno-[16c-17]-dihydropyrazole   
 On agite sous azote à température ambiante, un   mé-    lange de :
 2-mÚthyl-3-mÚthoxy-16-hydroxymÚthyl¯ne
 17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-tri¯ne 1, 1 g
   éthanol.....................    11   CM-"   
 hydrate d'hydrazine. 1, 2   ces    
 Il y a dissolution presque totale après quinze minutes d'agitation, puis   reprécipitation.    On refroidit à   00 C,    essore le précipité, lave à l'éthanol glacé et sèche. On obtient ainsi le   2-méthyl-3-méthoxy-17-hydroxy-estra-    1,3,5(10)-triÚno-[16c-17]-dihydropyrazole.

   Bandes I.R.



  Ó 3600 cm-1 et 3400 cm-1 et dans la rÚgion de 1600 cm-1 et 1500 cm?-1 dues au noyau aromatique substitué.



   Le produit est insoluble dans l'eau, assez peu soluble dans l'alcool, soluble dans le chloroforme.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Le produit de départ est prépaie suivant la méthode décrite ci-après :
 Préparation du   2-methyl-3-methoxy-16-hydroxy-   
 mÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5(10)-tri¯ne
Stade A :   Priparation    du   2-methyl-3-methoxy-17p-   
 hydroxy-estra-1, 3, 5   (10)-triène    :
 On introduit 15, 9 g de   2-méthyl-estradiol    dans 80 cm3 d'acétone, ajoute 43 cm3 d'une solution normale de soude et 16 cm3 d'eau, porte au reflux ; on introduit 8, 8 cm3 de sulfate de méthyle et maintient sous reflux pendant 30 minutes environ, puis refroidit à la   tempé-    rature ambiante, verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité   tourné,    le lave à l'eau, le sèche sous vide.



   Le produit brut obtenu est   recrista4lisé    dans l'éther isopropylique ; on obtient 14, 65 g de produit pur.



  F. = 142  C.



   Le produit est insiluble dans l'eau, les acides et les   a] calis dilués.   



  Analyse   : CBoH2802    = 300, 42
Calculé   : C    79,   97 ouzo    H 9, 39% O 10,   64 ouzo   
Trouvé   : C    79, 85    /o    H 9,   45 O/o 0    10, 7    /o   
 Le produit de départ est décrit dans USP. 3. 166. 577,
Stade B :

     Preparation du 2-methyl-3-methoxy-17-oxo-       estra-1, 3, 5 (1 0)-triène :   
 On introduit, sous azote et en refroidissant, 5 g d'anhydride chromique dans 50 cm3 de pyridine, ajoute 5 g de   2-méthyl-3-méthoxy-177p-hydroxy-estra-1,    3, 5 (10)triène dissous dans 25 cm3 de pyridine, soumet à l'agitation Ó tempÚrature ambiante pendant 25 heures environ, verse le mÚlange rÚactionnel dans l'eau, sÚpare la phase organique que l'on extrait Ó plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On lave la solution   méthy-      lénique    successivement par l'acide chlorhydrique normal, par une solution saturÚe de bicarbonate de sodium et Ó l'eau jusqu'Ó neutralitÚ et la s¯che sur du sulfate de sodium.

   On traite la solution au noir animal, l'essore et la concentre à sec. Par recristallisation dans le   métha-    nol, on obtient 4 g de produit pur, F. = 153¯C,   [&alpha;]20D = + 161,4¯    (c = 0,5%, mÚthanol).



   Le produit est soluble au reflux dans le méthanol, peu soluble dans l'éther   isopropylique,    insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués.



  Analyse : C20H26O2 = 298, 41   Calculé C 80, 49"/.    H 8, 78%
Trouvé : C 80,   5  /.    H 8,   7 o/o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.   



  Stade C Preparation du 2-methyl-3-methoxy-16-hy-   
 droxy-mÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5(10)
   trière    :
 On introduit 3 g de   2-méthyl-3 méthoxy-17-oxo-    estra-1, 3, 5   (10)-triène    dans 300 cm3 de benzène anhydre puis ajoute   30 cm3    de formiate d'éthyle anhydre, 3 g d'hydrure de sodium à   50 O/o    et 1, 8 cm3 de méthanol, porte le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures environ en agitant sous atmosph¯re d'azote.

   On laisse refroidir et verse ensuite dans l'eau; on lave la phase aqueuse à l'éther, chasse le solvant par barbotage d'azote, filtre et acidifie à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique; on essore le prÚcipitÚ formÚ, le lave Ó l'eau jusqu'Ó neutralitÚ, le s¯che et obtient 2,5 g de produit brut que l'on emploie directement pour la   prépa-    ration du   2-méthyl-3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1,    3, 5   (10)-4riéno- [16c-17]-dihydropyrazole.   



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Exemple 4
PrÚparation du 3-mÚthoxy-17-hydroxy-estra-1,3,5(10),
 9(11)-tÚtraÚno-[16c-l7]-dihydropyrazole
 On opère de la même façon que dans le cas de l'exemple 3. A partir d'hydrate d'hydrazine et du 3mÚthoxy-16-hydroxymÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5(10), 9 (11)-tÚtra¯ne, on obtint, sous forme de cristaux incolores, le   3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1,    3, 5 (10), 9   (11)-      tétraéno- [16c-17]-dihydropyrazole. Bandes    I. R. à 3600 et 3400 cm-1.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Le composé de départ est préparé suivant la méthode décrite ci-après :
 PrÚparation du 3-mÚthoxy-16-hydroxymÚthyl¯ne
 17-oxo-estra-1,3,5(10),9(11)-tÚtra¯ne
 On agite sous azote une solution de 7, 7 g de   3-méthoxy-17-oxo-estra-1,    3, 5 (10), 9   (11)-tétraène    dans 300 cm3 de benzène et 23 cm3 de formiate d'éthyle, puis ajoute 10 g d'hydrure de sodium Ó 50%; on maintient le mÚlange rÚactionnel en agitant Ó la tempÚrature ambiante pendant 5 heures environ ; ensuite, on chauffe le mÚlange en agitant au reflux pendant 45 minutes, le refroidit et ajoute 300cm3 d'eau.

   On sÚpare la phase aqueuse, extrait la phase benzÚnique Ó l'eau, lave les différentes phases aqueuses réunies à l'éther, acidifie par l'acide chlorhydrique, essore le prÚcipitÚ formÚ, le lave Ó l'eau, le s¯che et recristallise dans la mÚthylÚthylcÚtone. On recueille 7,2 g de produit pur. F. = 162¯C,   [&alpha;]20D = +215¯ ¯ 1 (c = 1%, dimÚthylformamide).   



   Le produit est soluble dans le chloroforme et les alcalis dilués aqueux, peu soluble dans les alcools et l'acétone.



  Analyse   : C20H2203    = 310, 38
Calculé : C 77,   39 ouzo    H 7,   14 O/o   
Trouvé : C 77,   4 ouzo    H 7,   1 ouzo   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Le produit de départ a été préparé suivant la méthode décrite dans J.   Chem.    Soc. (1963) p. 5086.



   Exemple 5    Preparation du 2-fluoro-3, 17-dihydroxy-estra   
   1,    3, 5   (10)-tri6no- [16c-171-dihydro-pyrazole   
 On opère de la même façon que dans le cas de l'exemple 3. A partir d'hydrate d'hydrazine et du 2fluoro-3-hydroxy-16-hydroxymÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1, 3, 5   (10)-triène,    on obtient le 2-fluoro-3, 17-dihydroxyestra-1, 3, 5   (10)-triéno- [16c-17]    dihydropyrazole.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Le composé de départ est préparé suivant la méthode décrite ci-après.



   Préparation du 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxy   méthylène-l 7-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène    
 On met en suspension 1,6 g de 2-fluoro-estrone dans 140 cm3 de benz¯ne, ajoute 18 cm3 de formiate d'éthyle et 0, 8   g    d'hydrure de sodium, puis, lentement, 0,8 cm3 de mÚthanol, porte au reflux une heure et demie, refroidit, dilue Ó l'eau et dÚcante la phase alcaline qu'on lave avec un mÚlange benz¯ne-Úther, filtre, dÚgaze sous azote et acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique ; on essore le précipite que l'on sèche ;

   on obtient 1,   57g    de 2-fluoro-3-hydroxy-16-hydroxyméthylène-17  oxo-estra-1,    3, 5   (10)-4Griène, sous forme    d'un produit solide incolore, soluble dans les alcalis dilués aqueux, l'alcoyl, le benzène et le chloroforme, insoluble dans 1'eau et les acides   dinués aqueux, fondant à 2500 C.   



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Le produit de départ a été préparé suivant la méthode décrite dans Biochem. Z. 1963, p. 628, 328.



   D'une manière analogue, on prépare au départ du   3r)-m6thoxy-11 (3-hydroxy-16-hydroxyméthylène-17-oxo-    estra-1, 3, 5   (10)-triène,    composé nouveau obtenu   lui-mê-    me au départ du   3-méthoxy-llp-hydroxy-17-oxo-estra-      1,    3, 5   (10)-triène (décrit    dans le brevet américain   N} 2874173),    le 3-mÚthoxy-11¯,17-dihydroxy-estra-1, 3, 5   (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole, composé    nouveau.



   Comme il a été   indiquéci-dessus,desproduits    obtenus par le procédé de l'invention sont dotés de   proprié-    tés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent no  tamment    une action hypocholestérolémiante importante.



   Ainsi, le   3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1,    3, 5   (10)-      triéno- [16c-17]-dihydropyrazole    peut être utilisé pour le traitement de l'hypercholestérolémie et, de ce fait, comme agent préventif ou curatif des   maladies arté-    rielles, artérites cérébrales, aortites, coronarites, angine   ds poitrine, athéromiatose.   



   Ils peuvent être utilisés par voie buccale, perlinguale, transoutanée ou rectale.



   Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples ; de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules et de suppositoires.



   La posologie utile s'échelonne entre un et cinquante milligrammes par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.



   Les formes pharmaceutiques telles que : solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, comprimés   sublingaux,    capsules et suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux 17-hydroxyestra-1, 3, 5 (10)-triÚno-[16c-17]-dihydropyrazoles de formule générale : EMI4.1 dans laquelle les traits pointillés représentent l'une ou l'autre des deux positions que peut occuper la double liaison du cycle dihydropyrazolique et qui correspon dent aux deux formes tautomères possibles de ces com posés, et St représente un reste estra-1, 3, 5 (10)-triénique qui peut porter des substituants sur les cycles A, B, C, choisis parmi un halogène, un radical hydroxyle, un al coyle inférieur, un alcoxy inférieur, un acyloxy inférieur, un cÚtal, un thiocÚtal, un Úther Únolique, un thio-Úther Únolique, un acylate Únolique infÚrieur, le noyau stÚro¯de pouvant, en outre,
    comporter une double liaison en position 9 (11), caractérisé en ce que l'on condense l'hydrazine ou son hydrate sur un 16-hydroxyméthylène- 17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène correspondant, en opérant au voisinage de la température ambiante et en condui sant la réaction au sein d'un solvant organique.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation de l'hydrazine ou de son hydrate sur un 16-hydroxyméthylène-17-oxo- estra-1, 3, 5 (10)-triène dans un alcanol inférieur, tel que l'étbanol et au voisinage de la température ambiante.
    2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le composé de départ, étant le 3-méthoxy-16- hydroxyméthylene-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triene, on obtient le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16 c-17]-dihydropyrazole.
    3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de départ, étant le 3-chloro-16-hy- droxy-méthylène-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène, on obtient le 3-chloro-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c- 17]-dihydropyrazole.
    4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de départ, étant le 2-méthyl-3-mé- thoxy-16-hydrométhylène-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène, on obtient le 2-méthyl-3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole.
    5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de dÚpart, Útant le 3-mÚthoxy-16hydroxymÚthyl¯ne-17-oxo-estra-1,3,5(10),9(11)-tÚtra¯ne, on obtient le 3-méthoxy-17-hydroxy-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tÚtra¯ne-[16c-17]-dihydropyrazole.
    6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de départ, étant le 2-fluoro-3-hydroxy 16-hydroxyméthylène-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10)-triène, on obtient le 2-fluoro-3, 17-dihydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole.
    7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit de départ, étant le 3-méthoxy-llp-hy- droxy-16-hydroxyméthylènie-17-oxo-estra-l, 3, 5 (10)-tdè- ne, on obtient le 3-méthoxy-llp, 17-dihydroxy-estra-1, 3, 5 (10)-triéno- [16c-17]-dihydropyrazole.
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