CH456637A

CH456637A - Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propans oder seinen Salzen

Info

Publication number: CH456637A
Application number: CH1583267A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Schenker; Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm; Ulrich Dr Daeniker Hans
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-10-14
Filing date: 1964-10-14
Publication date: 1968-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (2'-isopropoxy-phenoxy)-propans oder seinen Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propans der Formel
EMI1.1
oder seinen Salzen.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie sine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. Sie kann daher bei Herz- und Kreislaferkrankungen als Medikament angewendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppe des 1-Amino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propans den Isopropylrest durch Kondensation mit Aoe- ton und Reduktion des Kondensationsproduktes einführt. Zur Reduktion der Schiff'schen Base kann man sich z. B. der katalytischen Hydrierung, z. B. mit Platinoxyd oder Raney-Nickel als Katalysator, oder eines Dileichtmentallhydrides, wie Natrumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bedienen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können in Form ihrer Salze eingesetzt oder in situ gebildet werden. Das genannte Kondensationsprodukt braucht nicht isoliert zu werden, Es kann bei der Bildung reduziert werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze erhalten. Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondlere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclischle Carbon- oder Suifon- säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-henzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon, Xithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluol sulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienten, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat kann in üblicher Weise in die Antipoden zerlelgt werden.

Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharma- zeutischer Präparate Verwendung finden, weiche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermate nal enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsius, graden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 15,0 g 1-Amino-2-hydroxy 3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propan in 50 ml Aceton und 50ml Äthanol wird während 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel bei Normaldruck ab. Den Rückstand löst man in 100 ml Äthanol und hydriert nach Zugabe von 3,0 g Raney-Nickel bei Normaldruck und Zimmertemperatur. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äther und extrahiert mit 2-n. Salzsäure. Die saure Schicht wird abgetrennt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert.

Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das l-Isopropyliamino-2- hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-prop an der Formel
EMI2.1
als farbloses Öl, das langsam kristallin erstarrt. Beim Umlösen aus Essigester-Petroläther fällt die Base in farblosen Nadeln vom F. 60-61 an.

Das Hydrochlorid, das man beim Neutralisieren einer acetonischen Lösung der Base mit Chlorwasserstoff erhält, schmilzt bei 129-130 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Amino- 2-hydroxy-3-a'-isopropoxy-phenoxy)-propan kann auf dem folgenden Weg hergestellt werden:
25,0 g 3-(2'-Isopropoxy-phenoxy)-1,2-epoxy-propan werden mit 25,0 g Benzylamin in 100 ml Äthanol während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel und das überschüssige Benzylamin im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 140 ab. Den Rückstand löst man in Äthanol, gibt 2,0 g Palladiumkohle (10-proz.) zu und hydriert bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und eingedampft. Man erhält so das rohe 1-Amino-2-hydroxy- 3 -(2'-isopropoxy-phenoxy)-propan.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Isopropyl-amino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propans der Formel EMI2.2 oder seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppe des 1-Amino-2-hydroxy-3-(2'-iso- propoxy-phenoxy)-propans den Isopropylrest durch Kondensation mit Aceton und Reduktion des Kondensationsproduktes einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Dileichtme tallhydriden durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensationsprodukt ohne Isolierung reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate aufspaltet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Verbindung in ihre Salze überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base überführt.