CH464893A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von neuen   5H-Dibenzo[a,d]-    cycloheptenen bzw. 10,11 - Dihydro - 5H -   dibenzora,d]-    cycloheptenen und deren Salze, welche am Kohlen stoffatom der 5-Stellung durch ein Aminopropyliden radikal substituiert sind.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her stellbaren Verbindungen können zur Behandlung von Geisteskrankheiten verwendet werden, da sie als Mittel gegen Depressionszustände bzw. zur Aufheiterung des Gemüts und als psychische Energiespender wirken. Für solche Fälle beträgt die tägliche Dosis 5 bis 250 mg, welche vorzugsweise in Teildosen eingenommen werden.



  Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer mit Säuren erhältlichen Salze verabreicht.



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen weisen folgende Formel auf:
EMI1.1     
 worin X und X', welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; eine Alkylgruppe oder eine Alke nylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluor alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Phenyl oder substituiertes Phenylradikal; eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Aminogruppe; eine Alkylaminogruppe mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen ; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder Alkylsulfonylamino gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Halogen (Fluor,
Chlor, Brom oder   Jod);    Hydroxyl; eine Alkoxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen; Cyan; Carboxy;

   Carbamyl; eine Alkyl carbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine
Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen;
Mercapto- oder eine Alkylmercaptogruppe oder eine
Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonyl gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.



   Die punktierte Linie zwischen den Stellungen 10 und 11 bedeutet, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die ge  sättigt    Verbindung die 10,1 11-Dihydroverbindung ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielsweise veranschaulicht werden.
EMI1.2     
  
EMI2.1     


<tb>



   <SEP> HqO/\ <  <SEP> + <SEP> N-Bromsuccinimid
<tb>  >  <SEP> Xu-X
<tb>  <SEP> Ij
<tb>  <SEP> CH-CH3
<tb>  <SEP> - <SEP> XXX <SEP> CuCN <SEP> 7H
<tb>  <SEP> x-tlF <SEP> \ <SEP> x <SEP> CuCN >  <SEP> X-g-X'
<tb>  <SEP> CH-CHr <SEP> CH-CHC <SEP> --N
<tb> Reduktion <SEP> xxx
<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> CHCHGHNH2
<tb> 
Entsprechend diesem Formelschema wird zuerst eine   Äthylidenkette    an das 5-Kohlenstoffkernatom gebunden, die schliesslich zur Propylidenkette mit einer endständigen Aminogruppe erweitert wird. Das Gri  gaardreagens    und dessen reaktive Verwendung in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, durch Rückflusserhitzung, sind bekannt. Das Grignardaddukt wird in bekannter Weise hydrolysiert, aber es wird dabei vorzugsweise bei annähernd neutralen Bedingungen, z. B. in Gegenwart einer Ammoniumchloridlösung, gearbeitet.



  Die anschliessende Dehydration erfolgt vorzugsweise mittels eines chemischen Dehydrationsmittels, wie beispielsweise Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid, welche nach der Reaktion durch Verdampfung wieder entfernt werden können. Für den folgenden Schritt wird N-Bromsuccinimid verwendet, da es ein selektives Bromierungsmittel ist bzw. keine Bromierung der Olefinbindung ergibt. Man führt diese Bromierung bei der Rückflusstemperatur eines niedrigsiedenden inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, aus.



  Ein wesentlicher Überschuss an N-Bromsuccinimid ist zu vermeiden, insbesondere mit Verbindungen der   10,11 -Dihydro-Serie.    Das sich bildende Succinimid fällt aus und wird abfiltriert.



   Die Bromverbindung braucht nicht aus dem Filtrat isoliert zu werden, sondern man kann dem Filtrat unmittelbar Cyanidsalz, vorzugsweise Kuprocyanid, zusetzen. Die Substitution des Broms durch die Cyangruppe kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, aber zur Beschleunigung der Reaktion kann sie unter Erhitzung erfolgen. Das erhaltene   Cyanäthyliden-    derivat wird hierauf durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und dann reduziert. Zur Vermeidung einer gleichzeitigen Reduktion an der aliphatischen Doppelbindung verwendet man ein Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart von wasserfreiem Äther. Nach Hydrolyse, z. B. durch Zusatz einer Alkalilösung, kann die   Ätherschicht    abgetrennt und das Produkt daraus durch Destillation gewonnen werden.



   Beispiel I    5-(3 -Aminopropyliden)-5 H-dibenzo[a,d] cyclohepten    A.   5-Äthyl-5-oxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten   
15,5 g   (0,075    Mol)   5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-    5-on werden einer Lösung von   Äthylmagnesiumbromid,    hergestellt aus 3,64 g   (0,15    Mol) Magnesium und 16,4 g   Äthylbromid    in Äther, portionenweise zugefügt. Nach Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur erhitzt man die Mischung während 15 Minuten zum Rückfluss, kühlt hierauf ab und hydrolysiert das Grignardaddukt durch sorgfältige Zugabe einer Ammoniumchloridlösung.

   Aus der Ätherschicht wird das entstandene rohe   5-Sithyl-5-oxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten    in einer Ausbeute von 16,78 g   (95/0)    mit einem Schmelzpunkt (Smp.) von 63 bis 650 C (Klärung bei 700 C) gewonnen.



   Analyse für   Cl7H, xO    berechnet:   86, 40 % C    und   6,83 % H    gefunden: 86,31%C und   6, 50SH    B.   5-Äthyliden-SH-dibenzo [a, d]    cyclohepten
13,7 g (0,058 Mol)   5-13ithyl-5-oxy-5H-dibenzo [a, d]-    cyclohepten werden in 80 ml Acetylchlorid gelöst und während 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Acetylchlorid wird hierauf unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Benzol gelöst.



  Nach Waschen mit Alkali und dann mit Wasser wird das Benzol abgetrennt und das Produkt einer Destillation bei vermindertem Druck unterworfen.



   Das gewünschte Cyclohepten wird als die bei 130 bis 1350 C und 0,02 Torr siedende Fraktion erhalten.



  Bei Kühlung erfolgt Kristallisation. Durch Umkristallisation aus 95 % igem Alkohol wurde das Produkt einer weiteren Reinigung unterworfen.



  C.   5-(2-Cyanäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]    cyclohepten    S-ithyliden-5H-dibenzo [a, dlcycloheptan    wird mit einem Moläquivalent N-Bromsuccinimid in Benzol zum   Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird die Mischung abgekühlt und das ausgefallene Succinimid abfiltriert.



  Hierauf fügt man dem Filtrat einen Überschuss an fein pulverisiertem trockenem Cuprocyanid zu, rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann während 12 Stunden bei Rückflusstemperatur. Man filtriert und isoliert das gebildete 5-(2-Cyanäthyliden)  5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten    durch Verdampfung des Benzolfiltrates und reinigt die Verbindung mittels Destillation unter vermindertem Druck.



  D.   5-(3 -Aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten   
0, 1 Mol   5-(2-Cyanäthyliden) 5H-dibenzo [a, d] cyclo-    hepten wird in absolutem Äther gelöst. Diese Lösung fügt man unter Rühren und Kühlung einer Lösung von 3,8 g (0,10 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem   Ather    zu. Nach Rühren während 1 Stunde fügt man unter dauerndem Rühren und Kühlen Wasser und   205E    ige Natronlauge zu. Hierauf wird das gebildete   5- (3 - Aminopropyliden) - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten    durch Destillation aus der   Ätherschicht    isoliert.



   Beispiel 2   
5-(3-Aminopropyliden)-10, 1 1-dihydro-5-H- dibenzo[a,d]cyclohepten   
Diese Verbindung erhält man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1, wenn als Ausgangsketon   10,11-      Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptan-5 verwendet    wird.



   Beispiel 3
Gemäss den Beispielen 1 und 2 werden unsubstituierte Ketone als Ausgangsstoffe verwendet. Verwendet man an deren Stelle ein substituiertes Keton, worin X und/oder X' nicht Wasserstoff bedeutet, so wird das entsprechende Endprodukt erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI3.1 und deren Salze, worin X und X' Wasserstoff; eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Hydroxyl; eine Alkoxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ; Cyan;

   Carboxy; Carbamyl; eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Mercapbo oder eine Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen;

   Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit einem Äthylmagnesiumhalogenid zur Reaktion gebracht wird, wobei eine Verbindung der Formel EMI3.3 entsteht, welche mittels eines chemischen Dehydratisierungsmittels dehydratisiert wird, wobei eine Verbindung der Formel EMI3.4 entsteht, welche mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Rückflusstemperatur zur Reaktion gebracht wird, wobei eine Verbindung der Formel EMI3.5 entsteht, welche mit einem Cyanidsalz zur Reaktion gebracht wird, wobei eine Verbindung der Formel EMI3.6 entsteht, welche schliesslich mittels eines Metallhydrids in Gegenwart von wasserfreiem Ather reduziert wird.