CH485749A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen

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CH485749A
CH485749A CH1909469A CH1909469A CH485749A CH 485749 A CH485749 A CH 485749A CH 1909469 A CH1909469 A CH 1909469A CH 1909469 A CH1909469 A CH 1909469A CH 485749 A CH485749 A CH 485749A
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acid
addition salts
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CH1909469A
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Jean Dr Schmutz
Fritz Dr Hunziker
Martin Kuenzle Franz
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Wander Ag Dr A
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


  <B>Verfahren</B>     zur   <B>Herstellung basisch</B>     substituierter        Heterocyclen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     11-basisch    substituierten     Dibenz[b,f]-1,4-oxa-          zepinen,        Dibenzo[b,f]-1,4-thiazepinen    und     Dibenzo-          [b,e]-1,4-diazepinen        der        Formel:     
EMI0001.0012     
    sowie von     Säure-Additionssalzen    davon.

   In     Formel    I  stellt Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine       Iminogruppe    dar. R, ist Wasserstoff, niedriges     Alkyl,     niedriges     Hydroxyalkyl,    welches     acyliert    sein kann,  oder     Alkoxyalkyl    mit höchstens 5     C-Atomen.     



  Unter  niedrigem      Alkyl    usw. wird solches mit 1  bis 3     C-Atomen    verstanden.  



  Die gewünschten Produkte werden erhalten, wenn  man Amine der Formel:  
EMI0001.0023     
    worin Z die genannte Bedeutung hat, oder in der Ami-         nogruppe    niedrig     monoalkylierte    Derivate davon mit  einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der For  mel:

    
EMI0001.0026     
    worin R, die oben genannte Bedeutung hat, behandelt,  nötigenfalls nach vorausgehender oder unter gleichzei  tiger Einwirkung eines basischen Katalysators oder       Metallisierungsmittels    wie     Natriumamid,        Lithiumamid,          Natriumhydrid,        Butyllithium,        Phenylnatrium,        Natrium-          äthylat    oder     Kalium-t-butylat.    Als Ester kommen sol  che anorganischer und organischer Säuren in Betracht,  z.

   B.     Halogenwasserstoffsäure-,        Sulfonsäure-    oder     Koh-          lensäureester.    Die benötigten Amine     (1I)    und deren  niedrig     monoalkylierte    Derivate erhält man durch Ein  wirkung von Ammoniak bzw. niedrigem     Alkylamin    auf  Verbindungen der Formel:  
EMI0001.0043     
    worin Z die oben genannte Bedeutung hat. und X  einen mit dem Wasserstoff von Aminen     abspaltbaren     Rest darstellt.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  sind in den meisten Fällen     kristallisierbar,    sonst im  Hochvakuum     unzersetzt    destillierbar, und bilden mit      anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Salpe  tersäure, Phosphorsäure, Essigsäure,     Oxalsäure,          Maleinsäure,    Weinsäure,     Toluolsulfonsäure    u. dgl., in  Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die  Produkte ebenfalls verwendet werden können.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  und ihre     Säure-Additionssalze    sind neue Verbindun  gen, die als Wirkstoffe in     Arzneimitteln    Verwendung  finden. Sie üben eine günstige Wirkung auf das Zen  tralnervensystem aus     ^und    fallen als     Neuroleptika,     Sedativa und insbesondere als     Antiemetika    in Betracht.  



  Die     antiemetische    Wirkung äussert sich pharmako  logisch bei Hunden und Ratten in einem Antagonismus       ueaenüber    der     Wirkung    von     Apomorphin.    Als beson  ders wirksam hat sich das gemäss Beispiel 1 erhaltene  Z-     Vlethylsulfonyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz-          [b,f]-1,4-oxazepin        erwiesen.     



  <I>Beispiel 1</I>  9.0g 2     Methylsulfonyl-11-amino-dibenz[b,f]-1,4-          oxazepLn    werden mit     Kalitun-t-butylat    (aus<B>4,O g</B>  Kalium)     in    40 ml     Dimethylsulfoxid        während    einer hal  ben Stunde bei 60' C gerührt. Nach Zugabe von 7,5 g         bis-(/3-Chloräthyl)-methylamin-Hydrochlorid,    1,31       Kaliumjodid    und weiteren 20 ml     Dimetlrylsulfoxid    wird       während    weiteren 14 Stunden bei 80" C gerührt.     Da:     Reaktionsgemisch wird hierauf zwischen Benzol und  viel Wasser verteilt.

   Die     Benzolphase    wird mit Wasser  gewaschen und mit verdünnter Essigsäure erschöpfend  extrahiert. Die mit Kohle geklärten essigsauren Aus  züge werden unter Eiskühlung mit konzentrierte  Natronlauge alkalisch gestellt, und die ausgeschiedene  Base wird in Chloroform aufgenommen. Die     Chforo-          formlösung    wird mit Wasser gewaschen, mit Natrium  sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand  wird in Benzol gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert  und eingedampft.

   Durch Kristallisation des Rückstan  des aus     Äther/Petroläther    erhält man 4.7 g     2-':#lethylsul-          fonyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)        -dibenz        [b,f]-1,4-ox-          azepin    vom     Schmelzpunkt        178-179'    C.  



  Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Bei  spiel erhält man weiterhin die in der nachfolgenden  Tabelle erwähnten Produkte entsprechend Formel I. In  der Tabelle haben R, und Z die früher genannte Be  deutung. in der Kolonne rechts bedeutet     Ac    Aceton,       Ae    Äther,     Ch        Chloroform,        Me    Methanol und     Pe        Petrol-          äther.     
EMI0002.0047     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Beispiel <SEP> / <SEP> R, <SEP> physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  Z
<tb>  2 <SEP> \O/ <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>189-191'</B> <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  3 <SEP> \S/ <SEP> -CH3 <SEP> Base:

   <SEP> Smp. <SEP> 219-223' <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  4 <SEP> \S/ <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>180-183'</B> <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ch/Pe)
<tb>  5 <SEP> \ <SEP> / <SEP> -CH, <SEP> Dihydrobromid: <SEP> Smp. <SEP> 225-230 <SEP> C
<tb>  NH <SEP> (Zers.; <SEP> aus <SEP> Me,'Essigester)
<tb>  6 <SEP> \NH/ <SEP> H <SEP> Dihydrobromid: <SEP> Smp. <SEP> 233-248= <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> MelEssigester)
<tb>  7 <SEP> \O/ <SEP> -CH=-CH3 <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 190-191' <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  8 <SEP> \O/ <SEP> -CH=-CH_OH <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 175-177' <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  9 <SEP> \O/ <SEP> -CH.-CH_OCH, <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 146-149= <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Pe)

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierterDibenz[b,f]-1,4-oxazepine, Dibenzo[b,f]-1.4-thiazepine und Dibenzo[b.e]-1,4-diazepine der Formel: EMI0002.0052 worin Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe darstellt, R, Wasserstoff, nied riges Alkyl, niedriges Hydroxyalkyl, welches acyliert sein kann, oder Alkoxyalkyl mit höchstens 5 C-Ato- men bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon;
    dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel: EMI0003.0009 worin Z die genannte Bedeutung hat, oder in der Ami- nogruppe niedrig monoalkylierte Derivate davon, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der For mel: EMI0003.0013 worin R, die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte als freie Base oder in Form ihrer Säure-Additionssalze mit ge eigneten anorganischen oder organischen Säuren iso liert.
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