CH485750A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung        basisch        substituierter        Heterocyclen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     11-basisch    substituierten     Dibenz[b,f]-1,4-oxa-          zepinen,        Dibenzo[b,f]-1,4-thiazepinen    und     Dibenzo-          [b,e]-1,4-diazepinen    der Formel:  
EMI0001.0013     
    sowie von     Säure-Additionssalzen    davon.

   In Formel I  stellt Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine       Iminogruppe    dar. R, ist Wasserstoff, niedriges     Alkyl,     niedriges     Hydroxyalkyl,    welches     acyliert    sein kann,  oder     Alkoxyalkyl    mit höchstens 5     C-Atomen.     



  Unter  niedrigem      Alkyl    usw. wird solches mit 1  bis 3     C-Atomen    verstanden.  



  Die gewünschten Produkte werden erhalten, wenn  man eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0023     
    worin Z die     obengenannte        Bedeutung    hat,     mit    einem  reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R  OH, worin     R,    die obengenannte Bedeutung hat, um  setzt.  



  Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der For  mel     R,-OH    kommen insbesondere Halogenwasserstoff  säureester in Betracht. Die Umsetzung erfolgt vorzugs  weise in einem     inerten    Lösungsmittel, z. B. Benzol  oder Aceton, durch Erwärmen auf     Rückflusstempera-          tur.     



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  sind in den meisten Fällen     kristallisierbar,    sonst im  Hochvakuum     unzersetzt    destillierbar, und bilden mit  anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Salpe  tersäure, Phosphorsäure. Essigsäure,     Oxalsäure,          Maleinsäure,    Weinsäure,     Toluolsulfonsäure    u. dgl., in  Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die  Produkte ebenfalls verwendet werden können.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  und ihre     Säure-Additionssalze    sind neue Verbindun  gen, die als Wirkstoffe in     Arzneimitteln        Verwendung     finden. Sie üben eine günstige Wirkung auf das Zen  tralnervensystem aus und fallen als     Neuroleptika,     Sedativa und insbesondere als     Antiemetika    in Betracht.  



  Die     antiemetische    Wirkung äussert sich pharmako  logisch bei Hunden und Ratten in einem Antagonismus  gegenüber der     Wirkung    von     Apomorphin.    Als beson  ders wirksam hat sich das gemäss Beispiel 7 erhaltene       Z-Methylsulfonyl-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz-          [b,f]-1,4-oxazepin        erwiesen.     



  <I>Beispiel 1</I>  5,4 g     2-Me.thylsulfonyl-11-(1-piperaz.inyl)-dibenz-          [b,f]-1,4-oxazepin    werden in 50     ml    Aceton gelöst, mit  1 g     wasserfreiem        Kaliumcarbonat        und    2,

  24 g     Äthyljodid          in    20     ml    Aceton     versetzt    und während 3     Stunden          unter    Rühren auf     Rückfluss        erhitzt.        Anschliessend     wird das     Reaktionsgemisch    im Vakuum einge  dampft. Der Rückstand wird zwischen verdünnter      Natronlauge und Äther     verteilt,    und die Ätherauszüge  werden mit Wasser gewaschen und mit verdünnter  Salzsäure erschöpfend ausgeschüttelt. Die sauren Aus  züge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch  gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt.

   Die     Chlo-          roformauszüge    werden mit Wasser gewaschen, mit  Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne  eingedampft. Der Rückstand wird aus     Aceton/Petrol-          äther    kristallisiert, wobei man 4,9 g 2-Methyl-sulfonyl-         11-(4-äthyl-l-piperazinyl)-dibenz[b,f]-1,4-oxazepin    vom       Schmelzpunkt        190-191'    C erhält.  



  Bei analogem Vorgehen wie in dem vorerwähnten  Beispiel erhält man     weiterhin    die in der nachfolgenden  Tabelle erwähnten Produkte entsprechend Formel I. In  der Tabelle haben R, und Z die früher genannte Be  deutung. In der Kolonne rechts bedeutet     Ac    Aceton,       Ae    Äther,     Ch        Chloroform,        Me        Methanol    und     Pe        Petrol-          äther.     
EMI0002.0019     
  
    Beispiel <SEP> \ <SEP> / <SEP> R, <SEP> physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  Z
<tb>  2 <SEP> \O/ <SEP> H <SEP> Base:

   <SEP> Smp. <SEP> <B>189-191'</B> <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb>  3 <SEP> \S/ <SEP> -CH3 <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>219-223-C</B>
<tb>  (aus <SEP> ACIPe)
<tb>  4 <SEP> @S/ <SEP> H <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> <B>180-183'</B> <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> ChiPe)
<tb>  5 <SEP> \/ <SEP> NH <SEP> <B>_c113</B> <SEP> Dihydrobromid: <SEP> (Zers.; <SEP> aus <SEP> Me/Essigester) <SEP> Smp. <SEP> 225-230  <SEP> C
<tb>  6 <SEP> \NH/ <SEP> H <SEP> Dihydrobromid: <SEP> Smp. <SEP> 233-248  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Me/Essigester)
<tb>  7 <SEP> \O/ <SEP> -CH., <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 178-179  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb>  8 <SEP> \O/ <SEP> -CH@-CH=OH <SEP> Base: <SEP> Smp. <SEP> 175-177  <SEP> C
<tb>  (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  9 <SEP> \/ <SEP> O <SEP> -CH:-CH=OCH, <SEP> Base: <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe) <SEP> Smp. <SEP> 146-149  <SEP> C

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz[b,f]-1,4-oxazepine, Dibenzo[b,f]-1,4-thiazepine und Dibenzo[b,e]-1,4-diazepine der Formel EMI0002.0024 worin Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet;

   R, niedriges Alkyl, niedri ges Hydroxyalkyl, welches acyliert sein kann, oder Alkoxyalkyl mit höchstens 5 C-Atomen darstellt; sowie von Säure-Additionssalzen dieser Basen; dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   EMI0002.0034 worin Z die genannte Bedeutung hat, mit einem reak tionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,-OH. worin R, die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säure-Additionssalzen Gewonnen werden.