CH499502A

CH499502A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids

Info

Publication number: CH499502A
Application number: CH1620070A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich; Claude Dr Lehmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-06-20
Filing date: 1968-06-20
Publication date: 1970-11-30
Also published as: FI49960B; NO125817B; NL6909085A; ES368538A1; CH499501A; CA954531A; BE734867A; IE33375L; FR2011310A1; ES368539A1; IE33375B1; IL32432A; DE1931197A1; SE359825B; FI49960C; AT291279B; GB1258594A; IL32432A0; DK123472B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids.

Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher m 2-3 R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder
Alkoxygruppen einfach bis zweifach substituierte
Phenylgruppe oder eine Trifluormethylphenylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern nachgewiesen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R. als Alkylgruppe beispielsweise folgende Bedeutungen haben: die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1 Methylbutyl-, l-Athyl-propyl-, i,2Dimethyl-propyl- oder die Hexylgruppe.

Der Substituent oder die Substituenten von Ro, falls R2 einen Phenylrest enthält, können die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und als Alkoxygruppe: die Methoxy-, Sithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder die tert.-Butoxygruppe.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein Sulfonamid der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher m, R1 und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit dem Octahydro-1,2,4 methenopentalen-5-isocyanat bzw. mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat der Octahydro-1,2,4 methenopentalen-5 -carbaminsäure umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Octa hydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-carbaminsäure kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere das Chlorid, und deren niedere Alkylester, insbesondere der Methyl- oder Äthylester, ferner der Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, das Nitroamid, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, ins besondere das N-Methylamid und das N,N-Dimethylamid, ferner N-Acylamide, wie z. B. das Acetylamid und das Benzoylamid.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Die Umsetzung eines Isocyanates, Carbaminsäureesters oder Harnstoffs kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Konden sationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalimetallalkoholat verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes z. B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.

Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit Sulfonamiden der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solche verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen.

Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden.

Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z.B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Dilsopropylamin, Tri äthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Anstelle von Sulfonamiden der allgemeinen Formel II können zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate, eingesetzt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind in der Literatur beschrieben.

Der als Ausgangsstoff verwendete Isocyansäure (octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-ylester) ist bis jetzt nicht bekanntgeworden. Er wird erhalten, indem man funktionelle, reaktionsfähige Derivate der Octahydro1 ,2,4-methenopentalen-5-carbonsäure nach Curtius oder Hofmann abbaut. Als reaktionsfähige, funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. das Amid in Betracht.

Für die Herstellung des Is ocyansäureesters verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius.

Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder ein Ester, wie der Methyl- oder Äthylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure über das Hydrazid in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Überführung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen, Cyclohexan oder höhersiedenden äthern, wie Dioxan. Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20-180 .

Ausgehend von diesem Isocyansäureester können weitere Ausgangsstoffe des Verfahrens hergestellt werden. Der Isocyansäureester liefert beispielsweise mit einem niederen Alkanol, wie Methanol, niedere Alkylester der (Octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)-carb- aminsäure, wie z. B. den Methylester, und ferner mit Ammoniak in Tetrahydrofuran den (Octahydro-l ,2,4- methenopentalen-5-yl)-harnstoff. Weitere Harnstoffderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden, indem man z. B. anstelle von Ammoniak ein niederes Alkylamin oder Dialkylamin, wie Methylamin bzw. Dimethylamin, einsetzt.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl- oder N1-(ss-Phenyl- äthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 10 und 200 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.

mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kemen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a) 36,8 g p-C2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)- äthyl]-benzolsulfonamid und 6 g pulverisiertes Kaliumhydroxid in 500 ml Dioxan werden mit 16,0 g Isocyansäure - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - ylester) 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach engt man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, versetzt es mit Wasser und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird vorsichtig mit 2n Salzsäure angesäuert, wonach das Rohprodukt auskristallisiert. Man filtriert das Rohprodukt ab, versetzt es mit 2n Ammoniaklösung, filtriert von wenig Unlöslichem ab und säuert das Filtrat vorsichtig mit 2n Salzsäure an. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet.

Der erhaltene
1 -[p-2-(2-Methoxy-5 -chlor-benzamido)-äthyl]- phenylsulfonyl]-3 -(octahydro-1,2,4- methenopentalen-5 -yl)-harnstoff zersetzt sich bei 158-1680.

Der als Ausgangsstoff verwendete Isocyansäure (octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-ylester) wird wie folgt hergestellt: b) 3312 g Acrylsäure-ss-äthoxy-äthylester, stabilisiert mit 0,2 % Hydrochinon-monomethyläther, 1852 g 2,5-Norbornadien und 148 g Nickel-tricarbonyl-triphenylphosphin werden zusammengegeben. 500 ml dieser Mischung werden in einem mit Auslaufstutzen versehenen Kolben bis zum Einsetzen der stark exothermen Reaktion auf 1700 erhitzt. Unmittelbar nach dem Abklingen der Reaktion (Absinken der Innentemperatur von 180 auf 1700) wird das Ester-Dien Katalysator-Gemisch so zugegeben, dass die Innentemperatur 170-1800 beträgt.

Gleichzeitig wird das Reaktionsprodukt, nämlich der
Octahydro- 1,2, 4-methenopentalen-5-carbon säure-A-äthoxy-äthylester, durch den Auslaufstutzen abgelassen. Zulauf und Ablauf werden so reguliert, dass sich stets 1500 ml Reaktionsmischung im Reaktionsgefäss befinden. Nach 2,5 bis 3 Stunden ist die Reaktion des Ansatzes beendet.

Zur Reinigung wird der Ester im Vakuum fraktioniert, sein Siedepunkt ist 1150 bei 0,5 Torr (unkorr.), resp.

1000 bei 0,005 Torr.

c) In einem Sulfierkolben werden 1000 g Hydrazinhydrat und 90 g 2-Sithoxyäthanol auf 1150 erhitzt und innerhalb von 5 Stunden unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 2360 g des gemäss b) erhaltenen
Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-carbon säure-ss-äthoxyäthylesters versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 10 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann wird der grösste Teil des nichtumgesetzten Hydrazinhydrates, Wassers und Lösungsmittels abdestilliert (Normaldruck) und der Rückstand auf Eis-Wasser (1: 2) gegeben.

Nach zweistündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und 24 Stunden im Vakuum getrocknet. Das rohe Hydrazid hat den Schmelzpunkt 74-960.

d) 178 g des nach c) erhaltenen Hydrazids werden in 1780 ml siedendem 1,2-Dichloräthan gelöst. Dann wird die Lösung auf 0 gekühlt und einige Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt. Das so erhaltene Hydrazid stellt gemäss Kernresonanzspektrum reines Octahydro 1 ,2,4-methenopentalen-5-exo-carbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 1260 dar.

e) Aus 178 g des gemäss d) erhaltenen Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-carbon säure-hydrazids, 130 ml Wasser und 140 g konzentrierter Salzsäure wird eine Lösung des entsprechenden Hydrazid-Hydrochlorids erhalten. Die Lösung wird gleichzeitig mit einer aus 170 ml Wasser und 85 g Natriumnitrit hergestellten Lösung unter starkem Rühren bei 0 bis 50 in ein Gemisch aus 600 ml Wasser, 160 g konzentrierter Salzsäure und 625 g Cyclohexan gegeben. Der Zulauf der beiden Lösungen wird so reguliert, dass 2 Volumteile Hydrazid IHydrochlorid-Lösung einem Volumteil Nitritlösung entsprechen und die Temperatur der Reaktionsmischung 100 nicht überschreitet. Die Mischung wird nach beendeter Zugabe 30 Minuten lang bei 0 gerührt und dann stehengelassen.

Es bilden sich zwei Schichten, von denen die Cyclohexanschicht abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet, die wässrige Schicht venvorfen wird. Nach dem Filtrieren wird die Cyclohexanschicht langsam und vorsichtig innerhalb von 2 Stunden auf 800 erhitzt. Die Stickstoffentwicklung beginnt bei 300 und ist bei 700 beendet. Das Cyclohexan wird dann abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Der Octahydro-1,2,4- methenopentalen - 5 - yl - exo - isocyansäureester hat den Siedepunkt: 45-500 bei 0,3 Torr.

Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend vom
Isocyansäure-(octahydro- 1 ,2,4-metheno- pentalen-5-ylester), folgende Endprodukte: a) mit 33,4 g p-[2-(2-Methoxy-benzamido) -äthyl] - benzolsulfonamid den l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl] phenylsulfonyl]-3 -(octahydro- 1 ,2,4-metheno- pentalen-5 -yl)-harnstoff,
Schmelzpunkt 199-2000; b) mit 33,8 g p-[2-(2-Chlor-benzamido)-äthyl] benzolsulfonamid den
1 -[p-[2-(2-Chlor-benzamido) -äthyl]- phenylsulfonyl] -3 -(octahydro- 1 ,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff,
Schmelzpunkt 187-1890;

; c) mit 33,8 g p-[1 -(2-Chlor-benzamido)-äthyl]- benzolsulfonamid den 1-[p-[l -(2-Chlor-benzamido)-äthyl]- phenylsulfonyll-3 -(octahydro- 1 ,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff, der bei 201-204 schmilzt; d) mit 40,1 g p-[ 1 -(3 -Trifluormethyl-benzamido)-äthyl] benzolsulfonamid den 1 -[p- [1 - (3-Trifluormethyl-benzamido)-äthyl]- phenylsulfonyl]-3 (octahydro- 1 ,2,4-metheno- pentalen-5 -yl) -harnstoff,
Zersetzungspunkt 135-1400; e) mit 24,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1 [p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]
3 -(octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5 -yl)- harnstoff-hemihydrat vom Zersetzungspunkt 105-1200;

; f) mit 25,6 g p-(2-Propionamido-äthyl)-benzolsulfonamid den
1 -[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] 3-(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-yl) harnstoff vom Schmelzpunkt 163-1650 und g) mit 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das
1 -[p-(2-Butyramido-äthyl) -phenylsulfonyl]
3 -(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5 -yl) harnstoff-hemihydrat vom Schmelzpunkt 185-188 (aus Essigsäureäthyl ester);

h) mit 27,0 g p-2-(N-Methyl-acetamido)-propyl]- benzolsulfonamid den l-[p < [2-(N-Methyl-acetamido)-propyl]- phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff vom Zersetzungspunkt 102-110 ;

; i) mit 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamid den
1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl] 3 -(octahydro- 1 ,2,4methenopentalen-5 -y1)-harnstoff vom Schmelzpunkt 199-2000 (aus Aceton) und k) mit 31,8 g p-[2-(2-Methylbenzamido)-äthyl] -benzolsulfonamid den
1 -[p-[2-(2-Methylbenzamido)-äthyl] phenylsulfonyl] -3 -(octahydro-l ,2,4-metheno- pentalen-5 -yl)-hamstoff vom Schmelzpunkt 15X157 (aus Essigester) und 1) mit 33,4 g p-[2-(3 -Methoxy-benzamido)-äthyl] benzolsulfonamid den
1 -[p-[2-(3 -Methoxy-benzamido)-äthyl] phenylsulfonyl] -3 -(octahydro-l ,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 174-1760 (aus Essigester);

m) mit 40,1 g p-f2-(3 -Trifluormethyl-benzamido)-äthyl] benzolsulfonamid den
1 -[p-[2-(3 -Trifluormethyl-benzamido)-äthyl] phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 150-1530 (aus Benzol); n) mit 25,6 g p-(2-Acetamido-propyl)-benzolsulfonamid den
1 -[p-(2-Acetamido-propyl)-phenylsulfonyl]
3 -(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5 -yl)-harnstoff als Hemihydrat vom Zersetzungspunkt 110-117 .

Beispiel 3
26,4 g p-(2-Acetamido-äthyl) -benzolsulfonamid- natrium, 20 g Kaliumkarbonat und 40 g Octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-yl) carbamins äuremethylester werden intensiv gemischt und 3 Stunden auf 131400 erhitzt. Man versetzt nach dem Erkalten das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert den überschüssigen Carbamins äuremethylester mit Äther. Die wässrige Phase wird abgetrennt und in kalte 2n Salzsäure eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Das
1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] 3 -(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)- harnstoff-hemihydrat zersetzt sich bei 105-1200.

Beispiel 4
Analog Beispiel 7 erhält man aus 39,0 g p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl] benzolsulfonamido-natrium, 20 g Kaliumkarbonat und 40 g Octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-yl- carbaminsäure-methylester den
1 -[p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- phenylsulfonyl] -3 -(octahydro- 1, 2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff, der sich bei 248-2550 zersetzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I EMI4.1 in welcher m 2-3 R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Ro Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen einfach bis zweifach substituierte Phenylgruppe oder eine Trifluormethylphenyigruppe bedeutet, und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.2 in welcher m, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem (Octahydro-1,2,4 methenopentalen-5-yl)-isocyanat bzw.

mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat der (Octahydro 1 ,2,4-methenopentalen-5 -yl)-carbamins äure umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der (Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5 -yl) carbaminsäure ein Halogenid, einen Ester oder ein Amid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung eines Halogenids der (Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)- carbaminsäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vornimmt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ALkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der (Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-carb- aminsäure umsetzt.