CH500925A

CH500925A - Procédé de préparation de composés thérapeutiquement actifs

Info

Publication number: CH500925A
Application number: CH964867A
Authority: CH
Inventors: Fried Josef; Joseph Pribyl Edward
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1966-07-19
Filing date: 1967-07-06
Publication date: 1970-12-31
Also published as: DK120763B; CH507183A; FR6905M; NL6705902A; DK120699B

Description


  
 



  Procédé de préparation de composés thérapeutiquement actifs
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de formule:
EMI1.1     


<tb>  <SEP> R <SEP> lcoy <SEP> R
<tb> RO <SEP> /oR <SEP> (i)
<tb>  <SEP> (H2) <SEP> R
<tb>  <SEP> R <SEP> n
<tb>  <SEP> R <SEP> OIi
<tb>  <SEP> 415
<tb>  ainsi que leurs sels d'addition d'acide.



   Les symboles dans la formule I ont les significations suivantes:
 Les R représentent chacun de l'hydrogène, un groupe hydroxy, nitro, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, halogéno et dialcoylamino-alcoyle.



   Les   Rt    représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcoylène
EMI1.2     

 les groupes RS sont identiques et représentent chacun un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle,   (R)rn.phényle,      (R)m-    naphtyle,   (R)m-phényl-alcoyle,      (R)m-naphtyl-alcoyle,    cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, m étant 0, 1, 2 ou 3.



   Les R5 représentent chacun un hydrogène, un groupe alcoyle hydroxyalcoyle, phénylalcoyle, N-(alcoyle) phényl-(alcoyle) ou les deux symboles R5 représentent en   semble(R7)p-tétraméthylène,(R7)p-pentaméthylène, (R7)p-    hexaméthylène,   (R7)p-oxatétraméthylène,      (R7),-oxapenta-    méthylène,   (R7)p-azatétraméthylène,      (R7)p-azapentamé-   
 thylène,   (R7)p-azahexaméthylène,      (R7)p-thiapentaméthy-   
 lène, p étant 1 ou 2.



   R7 représente un hydrogène, un groupe hydroxy, ni
 tro, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, halogéno, dialcoylamino
 alcoylène, hydroxyalcoyle et alcanoyl-alcoyl; tous les
 groupes aliphatiques mentionnés contiennent 1 à 6 atomes
 de carbone, et n est un nombre entier de 2 à 6.



   Tous les groupes aliphatiques linéaires mentionnés
 sont à chaîne droite ou ramifiée et contiennent de 1 à
 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle,
 propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle,
 isoamyle, hexyle. On préfère les groupes méthyle et éthyle. Les groupes alcoxy contiennent des groupes   ai-    coyle du même genre fixés à un atome d'oxygène. De même, les groupes alcoylène sont des radicaux bivalents du même genre. Les groupes alcényle et   alcénylène    sont des groupes mono-insaturés correspondants aux groupes alcoyle et comprennent par exemple les groupes propényle, isopropényle, butényle et isobutényle. Les groupes alcynyles sont similaires aux précédents, mais comportent une triple liaison comme les groupes propargyle et analogues.

  Les groupes alcanoyle sont des radicaux acyles des acides gras comprenant, par exemple, les groupes acétyle, propionyle et butyryle.  



   Le terme     halogéno      désigne chacun des quatre halogènes, mais on préfère le chlore et le brome.



   Les groupes cycloalcoyle sont des groupes aliphatiques saturés contenant de 3 à 7 atomes de carbone, comprenant par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Les groupes cycloalcoyle-alcoyle sont similaires et comprennent, par exemple, le cyclopropyle-méthyle, le cyclohexyl-méthyle.



   Les groupes aryle sont des radicaux hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bicycliques, par exemple des groupes phényle et naphtyle qui peuvent aussi contenir de 1 à 3 substituants représentés par le symbole R.



  Ils peuvent être représentés par les symboles   (R)m-phé-    nyle et   (R)m-naphtyle,    m étant un nombre de   0    à 3. Les groupes suivants sont représentatifs des groupes aryles substitués: o-, m- et p-bromophényle, o-, m- et p-nitrophényle, 3,4-dinitrophényle,   2,3 -dichlorophényle,      2,3 -di-    bromophényle, 3,4-dichlorophényle,   3,4-dichlorophényle,    o-, m- et p-hydroxyphényle, o-, m- et p-tolyle, o-, m- et p-xylyle, mésityle, p-méthoxyphényle, p-éthoxyphényle, p-acétylphényle, o-, m- et p-trifluorométhylphényle, trichlorophényle, o-, m- et p-trichlorométhylphényle, 3,4di(trifluorométhyl)phényle, chloronaphtyle, bromonaphtyle, dichloronaphtyle, trifluorométhylnaphtyle.



   Les radicaux contenant de l'azote, représentés par la formule:
EMI2.1     
 constituent des groupes basiques, par exemple méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino, dipro   pylainino,    hydroxyéthylamino, amino, di(hydroxyéthyl)amino, benzylamino, phénéthylamino, N-méthylbenzylamino.



   En outre, I'azote peut être lié à des groupes représentés par R5 de manière à former un radical hétérocyclique monocyclique à 5 à 7 chaînons contenant si on le désire un atome d'oxygène, de soufre ou un azote additionnel (pas plus de 2-hétéro-atomes ensemble), c'està-dire que les deux symboles R5 représentent ensemble un groupe tétraméthylène, pentaméthylène et hexaméthylène, oxatétraméthylène, oxapentaméthylène, azahexaméthylène, azatétraméthylène, azapentaméthylène, thiapentaméthylène ou thiatétraméthylène. Le groupe hétérocyclique peut aussi être substitué par un ou deux groupes représentés par R et par des groupes hydroxyalcoyle et alcanoyloxy inférieur-alcoyle en outre.



   Ainsi, les groupes hétérocycliques représentés par cette formule comprennent, par exemple, le groupe   pipé-    ridino, alcoylpipéridino, par exemple diméthylpipéridino, alcoxypipéridino, par exemple méthoxypipéridino, pyrrolidino, alcoylpyrrolidino, par exemple méthylpyrrolidino, dialcoylpyrrolidino, par exemple   diméthylpyrroli    dino, alcoxypyrrolidino, par exemple éthoxypyrrolidino, morpholino, alcoylmorpholino, par exemple N-méthylmorpholino, 2-méthylmorpholino, dialcoylmorpholino, par exemple 2,3-diméthylmorpholino, alcoxymorpholino, par exemple   éthoxymorpholino,    thiamorpholino, alcoylthiamorpholino, par exemple N-méthylthiamorpholino ou 2-méthylthiamorpholino, dialcoylthiamorpholino, par exemple 2,3-diéthylthiamorpholino, 2,3-diméthylthiamorpholino, alcoxythiamorpholino, par exemple 2-méthoxythiamorpholino,

   pipérazino, alcoylpipérazino, par exemple N4-méthylpipérazino, 2-méthylpipérazino ou N4éthylpipérazino, dialcoylpipérazino, par exemple   2,3 -di-    méthylpipérazino, hydroxy-alcoylpipérazino, par exemple hydroxyéthylpipérazino, hexaméthylèneimino ou homopipérazino.



   Des membres préférés de la classe définie par la formule I sont ceux où chaque R est de l'hydrogène ou du chlore, particulièrement de l'hydrogène,   R1    est un groupe dialcoylaminoalcoylène, particulièrement   diéthy]amino-    éthyle et diméthylaminopropyle, R2 est un hydrogène,   RS    est de l'hydrogène ou un groupe phényle, en particulier ce dernier groupe, R4 est un phényle et n est égal à 1.
Conformément à l'invention, on prépare les nouveaux composés de formule (I) à partir d'esters de formule:
EMI2.2     


<tb>  <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R
<tb> R <SEP> O <SEP>  <  <  <SEP> ç <SEP> g <SEP> R1 <SEP> (II)
<tb> RO <SEP> Ê
<tb>  <SEP> COO-alcoyle
<tb> 
 Ces esters peuvent être préparés par condensation du phénol approprié avec un céto-ester.

 

   L'ester de formule   II    est traité avec un excès de réactif de Grignard de formule   R3    - Mg - Hal, par exemple environ 4 parties, et est ensuite traité avec de l'eau.



   On peut alors déshydrater le produit de formule en utilisant un anhydride d'acide gras tel que l'anhydride acétique.



  Après hydrolyse du produit avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, on obtient un produit de formule:
EMI2.3     


<tb>  <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R
<tb> II-(CT <SEP> 3. <SEP> (III)
<tb>  <SEP> X <SEP> . <SEP> .s <SEP> X <SEP> w
<tb>  <SEP> R1-O <SEP> ( <SEP> -1 <SEP> H2 <SEP> ) <SEP> n <SEP> -I
<tb>  <SEP> R <SEP> R
<tb>  <SEP> À
<tb>   
 Si   l'on    désire un produit dans lequel la chaîne latérale est saturée, on peut hydrogéner le produit de formule III en présence d'un métal noble comme catalyseur tel que de l'oxyde de palladium dans les conditions classiques pour une telle hydrogénation, pour former un composé de formule:

  :
EMI3.1     


<tb>  <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R
<tb> R <SEP> 2 <SEP> -O <SEP>  >  <SEP> C <SEP> m <SEP> O-R
<tb>  <SEP> R <SEP> R
<tb>  <SEP> 7 <SEP> \
<tb>  <SEP> R <SEP> (( <SEP> 'X2)n¯1 <SEP> R
<tb>  <SEP> = <SEP> (i <SEP> 2
<tb>  <SEP> RCH
<tb>  <SEP> R3
<tb> 
 Les composés obtenus comme décrit ci-dessus, et dans lesquels   Rt    est de l'hydrogène, peuvent être utilisés pour la préparation des composés correspondants dans lesquels   Rt    est un groupe alcoylène
EMI3.2     
 par réaction avec un alcoolate de métal alcalin et environ deux proportions molaires d'un halogénure de formule:
EMI3.3     

 Les bases de formules I, III et IV forment des sels d'addition d'acide par réaction avec les acides minéraux et organiques courants.

  De tels sels minéraux sont les sels d'hydracides halogénés, par exemple le   bromhydrate,    le chlorhydrate, I'iodhydrate, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, etc., et les sels organiques tels que l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le malate, le citrate, le succinate, le benzoate, le pamoate, I'ascorbate, le salicylate, le théophyllinate, le camphre-sulfonate, un alcanesulfonate, par exemple le méthanesulfonate, un arylsulfonate, par exemple le benzènesulfonate, un toluènesulfonate et les analogues. Il est souvent commode d'effectuer la purification du produit en formant le sel d'acide. On peut obtenir la base à partir de celui-ci par neutralisation avec un hydroxyde alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium.



   Ces nouveaux composés sont des substances thérapeutiquement actives qui sont utiles comme agents hypocholestérémiants. Ils produisent l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol et la régulation du cholestérol dans le sang. Ainsi, ils sont utiles pour le traitement d'affections telles que l'athérosclérose.



   Les exemples suivants décrivent l'invention plus en détail. Toutes les températures sont exprimées en   OC.   



  Exemple 1: (a) Préparation de   a-[3,3-bis(p-hydroxyphényl)blrtyl]   
 benzhydrol:
 Au réactif de Grignard préparé à partir de 142 g de bromobenzène, de 21,90g de magnésium et de 600ml d'éther, on ajoute sous agitation et reflux une solution de 60 g de 4,4-bis(4'-hydroxyphényl)pentanoate de méthyle.



  On chauffe au reflux le mélange pendant 3 h, on le refroidit et on le verse dans une solution de 100 g de chlorure d'ammonium dans 1 litre d'eau. On sépare la couche éthérée et on distille l'éther. On fait bouillir le résidu pendant 2h avec   200 ml    d'une solution aqueuse à   10 oxo    d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution et on l'acidifie avec l'acide acétique. On fait recristalliser le précipité dans l'alcool aqueux avec obtention de 23 g d'une matière cristalline blanche fondant entre   118-119 .   



  (b) Préparation de 4,4'-(1 -méthyl-4,4-diphényl-3-buté
 nylidène)-diphénol:
 On peut chauffer au reflux pendant   8h    un mélange de 20 g du produit obtenu selon   l(a)    et de 100   ml    d'anhydride acétique. On verse la solution refroidie dans un mélange de glace-eau. Après plusieurs heures, on filtre le solide avec obtention de 25 g d'un produit fondant à 50-520. On fait bouillir ce composé diacétoxy avec   120ml    d'une solution à 100/o d'hydroxyde de sodium pendant 8 h. On filtre la solution refroidie et lorsqu'on la traite avec de l'anhydride carbonique, on obtient 16 g d'un solide. Par recristallisation dans l'alcool aqueux, on obtient 6,2 g d'un produit cristallin, point de fusion 1491500.



  (c) Utilisation du produit   l(b)    pour la préparation de
 dioxalate de   2,2"'-[(1-méthyl -4,4-d iphényl -3-buté-       nylid ène)bis(p-phénylèneoxy)]bistriéthylamine:   
 On ajoute une solution de 3 g du produit   l(b)    dans   50ml    d'éthanol absolu à une solution d'éthanolate de sodium préparée en dissolvant 0,358 g de sodium dans   su mi    d'éthanol absolu. On ajoute ensuite 2,2 g de chlorure de diéthylaminoéthyle dans   20ml    d'éthanol. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 7 h, puis on le filtre. On concentre le filtrat avec obtention de 5,1 g de résidu. On extrait cette base à l'éther et on lave la couche éthérée à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium.

  On filtre la solution et on la traite avec un léger excès d'acide oxalique dans l'éther de manière à former le sel. On filtre le solide et on le fait recristalliser deux fois dans la méthyléthylcétone avec obtention de 2,9 g de dioxalate fondant à   89-9Io.   



  Exemple 2: (a) Ester éthylique de l'acide   4,4-bis[p-(p-diéthylamino-   
   éthoxy)phényl]valérique    (matière de départ):
 On traite par portions une solution de 99,0g (0,32 mole) d'ester éthylique de l'acide 4,4-bis(p-hydroxyphé  nyl)valérique dans   200ml    de diméthylformamide avec 30 g (0,63 mole) d'hydrure de sodium (dispersion à   500/o).    La réaction est exothermique et la température du mélange est maintenue inférieure à 600 par refroidissement. Après terminaison de l'addition de l'hydrure, on chauffe la suspension à 800, on la refroidit à 400 et on la traite avec 290   ml    de chlorure de 2-diéthylaminoéthyle 2,2 N (0,63 mole) dans le toluène. On chauffe progressivement ce mélange et on le maintient alors à   100-1100    pendant 3 h.

  On élimine la partie majeure du solvant sous pression réduite; on traite le résidu avec   200ml    d'eau et on l'extrait alors deux fois avec des portions de   60ml    d'éther. On combine les phases éthérées et on les secoue avec 1)   100 mi    d'une solution à 5   o/o    de bicarbonate de sodium et 2)   50ml    d'eau. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de magnésium, on ajoute du charbon actif et on filtre le mélange. On concentre le filtrat sous pression réduite avec obtention de 146 g d'une matière sirupeuse. Une solution de 125,7 g de la matière ci-dessus dans   60ml    d'éther est ajoutée à une solution froide de   50ml    d'acide chlorhydrique concentré dans   300ml    d'eau.

  On agite le mélange, on élimine la phase organique et on lave la phase aqueuse avec   300ml    d'éther. On traite la phase aqueuse avec une solution froide de 30 g d'hydroxyde de sodium dans   100 mi    d'eau. On extrait la phase organique avec des portions de   400 mi    d'éther (3 fois). On combine les phases éthérées, on sèche sur du sulfate de magnésium.



  on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite avec obtention de 91,3 g (66    /0)    d'un produit sirupeux orangé pâle.



  (b) Dioxalate de   1,1-diphényl-4,4-bisfp-(F-diéthyl-   
 amino-éthoxy)phényl]-n-pentanol:
 On traite une solution dans l'éther d'environ 0,75 mole de bromure de phénylmagnésium (préparée à partir de 18,0g de copeaux de magnésium, de   120g    de bromobenzène et de   500ml    d'éther) au moyen d'une solution de 80,0g (0,16 mole) de la matière de départ (a) dans   500ml    de tétrahydrofuranne sec. On utilise un léger refroidissement pour régler la réaction exothermique.

  On chauffe au reflux la solution résultante pendant   5h,    on la laisse séjourner pendant la nuit à température ambiante, il y a séparation d'une matière cristalline de la solution, et on ajoute alors à une solution froide de   150 g    de chlorure d'ammonium dans   500ml    d'eau. On dilue le mélange de   500ml    d'éther, on secoue et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse deux fois au moyen de portions de 300   ml    d'éther. On combine les phases organiques, on lave avec   100ml    d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre. L'évaporation du solvant à pression réduite donne 104 g d'un résidu jaune orange qui est la base libre.

  Une partie de cette matière (83,4 g) est dissoute dans 150   ml    d'éthanol et est traitée avec une solution de 24 g d'acide oxalique dans 50ml d'éthanol et la solution résultante est diluée de 1,2 litre d'éther de manière à obtenir un produit jaune pâle huileux. Après refroidissement pendant la nuit, on décante la liqueur-mère et on triture la matière huileuse au moyen de portions de 500   ml    d'éther (2 fois) et ensuite au moyen de   300ml    d'acétone. Ce dernier solvant dissout partiellement l'oxalate huileux et la matière commence à cristalliser lentement. Après refroidissement pendant 2 jours dans un milieu froid, on filtre la matière sous forme de granules presque incolores et on la lave avec de l'acétone froide et ensuite avec de l'éther, point de fusion   92 940    (décomposition).



  Exemple 3: (a) Ester méthylique de l'acide   4,4-bis[p-(2-diméthyl-   
   aminoéthoxy)phényljvalérique    (matière de   départ):   
 On fait réagir 60 g (0,2 mole) d'ester méthylique de l'acide   4,4 - bis(p - hydroxyphényl)valérique,    20 g (0,42 mole) d'hydrure de sodium à   500/o    et   250 mi    de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle 1,7 N (0,42 mole) dans le toluène dans   175ml    de diméthylformamide comme décrit dans l'exemple 2. On élimine la masse des solvants sous vide sur un évaporateur rotatif à   70O    et on agite le résidu refroidi avec   150 mi    d'eau et 400 ml d'éther.

  On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec des portions de   200ml    d'éther. On lave les couches éthérées combinées avec   100mi    d'eau et on les ajoute à une solution froide de   38 mol    d'acide chlorhydrique concentra dans   400 mi    d'eau. Après agitation, on sépare les couches et on lave la phase aqueuse à l'éther, on refroidit et on traite avec une solution froide de 20 g d'hydroxyde de sodium dans   100ml    d'eau. La base libérée de l'éther donne 48,5 g (55   0/o)    d'une matière sirupeuse.



  (b) Dichlorhydrate de   1,1-diphényl-4,4his[p-(ss-dirlé-       thylaminoéthoxy)phényllm-pentanol:   
 On fait réagir 48 g (0,11 mole) de la matière de départ (a), en solution dans   300 mi    de tétrahydrofuranne avec le réactif de Grignard préparé à partir de 12,5 g (0,52 atome/g) de copeaux de magnésium et de   82 g    (0,52 mole) de bromobenzène dans   300ml    d'éther anhydre comme décrit dans l'exemple 2. Le rendement en base extrêmement visqueuse est de 66 g.



   Une portion de la base (30 g) est reprise dans 120   ml    d'alcool absolu, et refroidie, traitée avec 13   ml    d'acide chlorhydrique alcoolique 7,4 N et est diluée avec de l'éther de manière à précipiter le dichlorhydrate sous forme d'une gomme qui cristallise graduellement lorsqu'on effectue un frottement sous   100 mI    d'acétone. On dissout la matière dans   100ml    de chloroforme, on filtre et on reprécipite avec de l'éther. On met alors la matière en suspension pendant la nuit dans 300 mi d'acétone, on la recueille et on la sèche à l'air de manière à obtenir le produit final; point de fusion   148-150     (décomposition).



  Exemple 4: (a) Ester méthylique de l'acide   4,4-bisfp-f2-(1-pyrroli   
   dinyl)éthoxyjphényljvalériqu e    (matière de départ):
 On fait réagir 78 g (0,26 mole) d'ester méthylique de l'acide 4,4-bis(p-hydroxyphényl)valérique,   26 b      (0,54    mole) d'hydrure de sodium à   50  /e    et 73 g (0,54 mole) de N-2-chloroéthylpyrrolidine (libérée à partir du chlorhydrate; point d'ébullition 670/12mm) dans   250 nil    de diméthylformamide comme décrit dans   Exemple    3.

 

  (b) Dichlorhydrate de   1 ,1-diphényl-4,4-bis-fp-f(3-(1 -   
 pyrrolidinyl)éthoxy]pényl]-n-pentanol :
 On fait réagir 45 g (0,091 mole) de l'ester de (a) en solution dans   250ml    de tétrahydrofuranne avec le réactif de Grignard préparé à partir de 10,5 g (0,43 atome/ gramme) de copeaux de magnésium et de 68g (0,43 mole) de bromobenzène dans 250   ml    d'éther comme décrit dans l'exemple 2.



   On reprend la base vitreuse (59 g) dans 250   ml    d'alcool absolu, on refroidit, on traite avec 23   ml    d'acide chlorhydrique alcoolique 7,4 N et on dilue avec plusieurs volumes d'éther de manière à précipiter le   dichlorhydrate    sous forme d'une gomme. On décante la liqueur et on  lave deux fois la matière par décantation avec de l'éther, on la reprend dans 200   ml    de chloroforme, on filtre et on verse graduellement dans 1,5 litre d'éther agité. Le solide non hygroscopique brut est soumis à un frottement sous la butanone, ensuite sous de l'éther de manière répétée, on le recueille, on le pulvérise et on le sèche sous vide, point de fusion 128-1310 (formation de mousse).



  Exemple 5:   
 1,1 -diméthyl-4,4-bis[p-f-U -pyrrolidinyl)éthoxyj
 phényl]-n-pentanol:   
 On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 31,5 g (0,064 mole) d'ester méthylique de l'acide 4,4-bis-   [p - [2-      (pyrrolidinyl)éthoxyjphényl]valérique    de l'exemple 4 (a) dans   175 mol    de tétrahydrofuranne à   100 ml    d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3 M dans l'éther de manière à maintenir un reflux modéré. On traite le produit comme décrit dans l'exemple 2. On reprend la base (31,8 g) dans 75 ml d'alcool absolu, on traite avec une solution de 27,5g d'acide citrique hydraté dans 50 ml d'alcool et on dilue à l'éther de manière à précipiter le dicitrate sous forme d'une gomme qui devient granulaire par frottement et refroidissement.

  La matière est dissoute dans   200 mi    de méthanol, filtrée, reprécipitée avec de l'éther et est transformée en granules par un frottement répété sous l'acétone et l'éther, point de fusion   78-810    (formation de mousse).



   REVENDICATION I
Procédé de préparation des alcools de formule:
EMI5.1     


<tb>  <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R
<tb> R10 <SEP> ,l--c <SEP> (I)
<tb>  <SEP> 24 <SEP> - <SEP> OH
<tb>  <SEP> 1 & 
<tb>  dans laquelle:
 les R représentent chacun un hydrogène, un groupe hydroxy, nitro, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, halogéno et dialcoylaminoalcoyle,
 les Rt représentent chacun un hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcoylène
EMI5.2     

 les R5 représentent chacun un hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, phénylalcoyle, N-(alcoyle)phényl-(alcoyle) ou les deux symboles R5 représentent ensemble   (R7)p    - tétraméthylène, (R7)p - pentaméthylène,   (R7),-hexaméthylène, (R7)p-oxatétraméthylène, (Rp -    oxapentaméthylène,   (R7)p-azatétraméthylène,      (Rp -aza-    pentaméthylène,

   (R7)p - azahexaméthylène,   (R7) - thia -    pentaméthylène, p étant 1 ou 2,
 R7 représente un hydrogène, un groupe hydroxy, nitro.



  alcoyle, alcoxy, alcanoyle, halogéno, dialcoylaminoalcoylène, hydroxyalcoyle et alcanol-alcoyle,
 les groupes   R3    sont identiques et représentent chacun un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (R)m-phényle,   (R)m-naphtyle, (R)m-phénylalcoyle, (R)m-naphtylalcoyle,    cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, m étant 0, 1, 2 ou 3;

   tous les groupes aliphatiques linéaires mentionnés contiennent 1 à 6 atomes de carbone et les groupes cycloalcoyles contiennent 3 à 7 atomes de carbone, n est un nombre entier de 2 à 6, caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un composé de formule:
EMI5.3     


<tb>  <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R
<tb> R <SEP> O <SEP> y <SEP>  < 
<tb>  <SEP> (CH2) <SEP> (11)
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> COO-alcoyle
<tb>  avec un excès d'un réactif de Grignard de formule   Rs    - Mg - Hal puis avec de l'eau.

 

   SOUS-REVENDICATIONS
 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que chaque R est un hydrogène, chaque R1 est un groupe alcoylène
EMI5.4     


<tb>  <SEP> alcoyle
<tb> -N
<tb>  <SEP> alcoyle
<tb>  n est égal à 1 et chaque   R3    est un groupe phényle.



   2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en
 ce que chaque R est un hydrogène, chaque   R1    est un groupe alcoylène
EMI5.5     


<tb>  <SEP> /alcoyle
<tb> -N
<tb>  <SEP> \alcoyle
<tb>  n est égal à 1 et chaque   R3    est un groupe alcoyle. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

**ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. lave deux fois la matière par décantation avec de l'éther, on la reprend dans 200 ml de chloroforme, on filtre et on verse graduellement dans 1,5 litre d'éther agité. Le solide non hygroscopique brut est soumis à un frottement sous la butanone, ensuite sous de l'éther de manière répétée, on le recueille, on le pulvérise et on le sèche sous vide, point de fusion 128-1310 (formation de mousse).

Exemple 5: 1,1 -diméthyl-4,4-bis[p-f-U -pyrrolidinyl)éthoxyj phényl]-n-pentanol: On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 31,5 g (0,064 mole) d'ester méthylique de l'acide 4,4-bis- [p - [2- (pyrrolidinyl)éthoxyjphényl]valérique de l'exemple 4 (a) dans 175 mol de tétrahydrofuranne à 100 ml d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3 M dans l'éther de manière à maintenir un reflux modéré. On traite le produit comme décrit dans l'exemple 2. On reprend la base (31,8 g) dans 75 ml d'alcool absolu, on traite avec une solution de 27,5g d'acide citrique hydraté dans 50 ml d'alcool et on dilue à l'éther de manière à précipiter le dicitrate sous forme d'une gomme qui devient granulaire par frottement et refroidissement.

La matière est dissoute dans 200 mi de méthanol, filtrée, reprécipitée avec de l'éther et est transformée en granules par un frottement répété sous l'acétone et l'éther, point de fusion 78-810 (formation de mousse).

REVENDICATION I Procédé de préparation des alcools de formule: EMI5.1 <tb> <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R <tb> R10 <SEP> ,l--c <SEP> (I) <tb> <SEP> 24 <SEP> - <SEP> OH <tb> <SEP> 1 & <tb> dans laquelle: les R représentent chacun un hydrogène, un groupe hydroxy, nitro, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, halogéno et dialcoylaminoalcoyle, les Rt représentent chacun un hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcoylène EMI5.2 les R5 représentent chacun un hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, phénylalcoyle, N-(alcoyle)phényl-(alcoyle) ou les deux symboles R5 représentent ensemble (R7)p - tétraméthylène, (R7)p - pentaméthylène, (R7),-hexaméthylène, (R7)p-oxatétraméthylène, (Rp - oxapentaméthylène, (R7)p-azatétraméthylène, (Rp -aza- pentaméthylène,

(R7)p - azahexaméthylène, (R7) - thia - pentaméthylène, p étant 1 ou 2, R7 représente un hydrogène, un groupe hydroxy, nitro.

alcoyle, alcoxy, alcanoyle, halogéno, dialcoylaminoalcoylène, hydroxyalcoyle et alcanol-alcoyle, les groupes R3 sont identiques et représentent chacun un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, (R)m-phényle, (R)m-naphtyle, (R)m-phénylalcoyle, (R)m-naphtylalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, m étant 0, 1, 2 ou 3;

tous les groupes aliphatiques linéaires mentionnés contiennent 1 à 6 atomes de carbone et les groupes cycloalcoyles contiennent 3 à 7 atomes de carbone, n est un nombre entier de 2 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI5.3 <tb> <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R <tb> R <SEP> O <SEP> y <SEP> < <tb> <SEP> (CH2) <SEP> (11) <tb> <SEP> R <tb> <SEP> COO-alcoyle <tb> avec un excès d'un réactif de Grignard de formule Rs - Mg - Hal puis avec de l'eau.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que chaque R est un hydrogène, chaque R1 est un groupe alcoylène EMI5.4 <tb> <SEP> alcoyle <tb> -N <tb> <SEP> alcoyle <tb> n est égal à 1 et chaque R3 est un groupe phényle.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que chaque R est un hydrogène, chaque R1 est un groupe alcoylène EMI5.5 <tb> <SEP> /alcoyle <tb> -N <tb> <SEP> \alcoyle <tb> n est égal à 1 et chaque R3 est un groupe alcoyle.

REVENDICATION II

Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I, dans lesquels Rt est de l'hydrogène, pour la préparation des composés de formule: EMI6.1 <tb> <SEP> R <SEP> alcoyle <SEP> R <tb> R1 <SEP> ,0R1 <tb> <SEP> C <SEP> /\OR <tb> R <SEP> In <SEP> (-III <SEP> ) <tb> <SEP> R <SEP> CIH <tb> <SEP> R3 <SEP> R; <tb> dans laquelle Rt est un groupe alcoylène EMI6.2 par déshydratation et réaction avec un alcoolate de métal alcalin et environ deux proportions d'un halogénure de formule: EMI6.3