CH500944A

CH500944A - Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés

Info

Publication number: CH500944A
Application number: CH39168A
Authority: CH
Inventors: Albert De Wald Horace
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1965-12-21
Filing date: 1965-12-21
Publication date: 1970-12-31
Also published as: CH500942A; CH500943A; CH479539A; CH500945A

Description


  
 



  Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux   a-(aminoalcoxyphényl)-a'-nitro-    stilbènes.



   Sous forme de base libre, ces composés sont représentés par la formule suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle A représente un radical éthylène ou propylène; R, et Ra représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou R1 et   R2    sont réunis et représentent ensemble un radical oxydiéthylène, ou un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés; et   Rss    et   Rl    représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle. Lorsque R1 et R2 sont réunis et représentent un radical oxydiéthylène, le groupe   - NR1R2    représente le radical morpholino.

  Lorsque   R3    et   R.    sont réunis et représentent un radical alcoylène, le groupe   - NR1R2    représente un radical pyrrolidino, alcoyl-inférieur pyrrolidino, pipéridino ou alcoyl-inférieur pipéridino. Dans les composés de formule ci-dessus, les groupes alcoyles inférieurs préférés sont les groupes méthyle et éthyle; les groupes alcoxy inférieur préférés sont les groupes méthoxy et éthoxy; l'halogène préféré est le chlore: et le groupe A est de préférence le groupe éthylène.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on prépare les composés de formule ci-dessus en faisant réagir un triarylnitroéthylène de formule:
EMI1.2     
  avec une amine de formule:    Hal-A-NR1R2    dans lesquelles formules M est un cation formeur de sel, de préférence un métal alcalin, et Hal est un halogène et les autres symboles ont la même signification que précédemment. On peut ajouter le triarylnitroéthylène de formule ci-dessus au mélange réactionnel comme tel ou on peut le former   in situ   par réaction du phénol correspondant avec une base forte telle que   l'hydrure    de sodium, le méthylate de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Les matières de départ peuvent être prises en quantités équivalentes, mais on utilise de préférence un excès modéré de l'amine.

  Comme solvants appropriés pour cette réaction, on peut citer les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène et xylène), les alcanols inférieurs et le diméthylformamide. En général, on effectue la réaction à un température de   0    à 2000 C ou à la température de reflux du solvant, pendant 30 mn à 24 h, les durées de réaction les plus courtes correspondant aux températures les plus hautes. On peut isoler le produit sous fonne de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire par ajustage du pH ou par formation d'un sel.



   On peut obtenir les triarylnitroéthylène de départ en faisant réagir une benzophénone de formule:
EMI2.1     
 avec une amine primaire, telle que l'aniline, et en faisant réagir le produit de condensation ainsi formé avec un arylnitrométhane de formule:
EMI2.2     

 On peut également obtenir les matières de départ par d'autres méthodes décrites à titre d'illustration de méthodes avantageuses.



   Les bases libres obtenues par le procédé selon   l'in-    vention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides minéraux et organiques. Ainsi, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, benzoïque, citrique,   maléique,    malique, gluconique, ascorbique et   pamoïque    forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition d'acide peuvent être formés par réaction de la base libre avec l'acide choisi, par double décomposition, par échange d'ions ou par un autre moyen de fonnation d'un sel. Les bases libres peuvent également former des sels d'ammonium quaternaire.

  Ainsi, l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure d'éthyle, le chlorure de benzyle et le p-toluène-sulfonate de méthyle forment des sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables. Les bases libres et les sels sont généralement équivalents en ce qui concerne les buts de l'invention, sauf que   l'un    ou l'autre peut être préféré en raison de ses propriétés de solubilité particulières. Les bases libres et les sels peuvent tous deux exister comme isomères cis-trans.



   Les composés préparés par le procédé selon l'invention sont des agents pharmacologiques utiles et possèdent en particulier une activité anti-oestrogène, hypocholestérémiante et antifécondité. Pour mesurer l'effet antioestrogène, on administre le composé essayé et un oestrogène classique tel, que l'oestradiol à des animaux ovariectomisés et à la fin de la période d'essais, on compare le poids utérin avec le poids utérin d'animaux ovariectomisés recevant un oestrogène classique sans anti-oestrogène. Dans cette épreuve, une forte activité anti-oestrogène se traduit par un bas poids utérin.

  Comme agents hypocholestérémiants, ils provoquent une diminution du taux du cholestérol sanguin.   L'oc'-    [p - (2 - pyrrolidino   éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-méthoxy-stilbène    est un composé anti-oestrogène et antifécondité préféré, alors que   l'a'-    [p - (2 - diéthylamino - éthoxy) - phényl] -   a'-nitro-4-mé-    thoxy-stilbène est un hypocholestérémiant préféré. Ces nouveaux composés sont actifs par voie orale mais peuvent également être administrés par voie parentérale.



   Exemple
 Sous agitation, on ajoute peu à peu 1,0 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à   500/0    dans de l'huile minérale à une solution de 7 g   d'a'-(p-hydroxy-phényl)-      (X.'-nitro-4-méthoxy-stilbène    dans 75ml de diméthylformamide. Après   10 mon,    on ajoute une solution de   N-(o-    chloro-éthyl)-pyrrolidine (préparée par basification de 10g de chlorhydrate) dans   200ml    d'éther. On chauffe lentement le mélange à 900 C et on le maintient à 900 C pendant 2 h, en l'agitant continuellement.

  Ensuite, on le refroidit, on le dilue avec 300 ml de benzène, on le lave à l'eau, avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée et avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi comme résidu de   l'a'- [p-    (2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]   - a'- nitro -4- méthoxy    - stil   bène;    p. f.   118-1200 C    après cristallisation dans du méthanol. On obtient le monocitrate en faisant réagir 4,4 g de la base libre avec 2 g d'acide citrique dans 50 ml de   méthyléthylcétone;    p. f. 850 C.



   On peut obtenir la matière de départ comme suit: on chauffe un mélange de 22 g de 4-hydroxy-4'-méthoxybenzophénone, de 19 g d'aniline et de 0,5 g de chlorhydrate d'aniline sous azote, dans un bain d'huile à 1800 C pendant 1 h. On laisse refroidir le mélange et on le cristallise dans de l'éthanol à 95   O/o,    obtenant ainsi le produit de condensation purifié de la 4-hydroxy-4'-méthoxybenzophénone et de l'aniline; p. f. 1100 C. On laisse reposer une solution de 14 g de ce produit de condensation et de 7 g de phénylnitrométhane dans 20 ml d'acide acétique et 10   ml    d'anhydride acétique à la température ordinaire pendant 18 h, puis on le coule dans de   l'veau    et on l'extrait au chloroforme. 

  On lave la solution   chloro-    formique à l'eau, on la   sèche et    on l'évapore sous pres  sion réduite, ce qui laisse comme résidu l'a-(p-hydroxy   phényl)- '-nitro-4-méthoxy-stilbène.   



   On peut également obtenir cette matière de départ comme suit. On prépare de   l' '-nitro-4-benzyloxy-stil-    bène en ajoutant peu à peu 21 g de phénylnitrométhane dans 25   ml    d'acide acétique à 39 g du produit de condensation du p-benzyloxy-benzaldéhyde avec la butylamine, dissous dans 25   ml    d'acétique. On ajoute peu à peu une solution de 33 g   d'a'- nitro -4-      benzyloxy - stilbène    dans   100 mi    d'éther, sous agitation, à un mélange   réactionnei    refroidi, préparé à partir de 19 g de p-bromo-anisole et de 2,5 g de magnésium dans 150   ml    d'éther. On chauffe le mélange à reflux pendant 15 mn, puis on le refroidit à   -200C    et on lui ajoute goutte à goutte 16g de brome.



   On supprime la réfrigération externe et, après 30 mn, on recueille le   1 -(p-méthoxy-phényl)- 1 -(p-benzyloxy-phé-    nyl)-2-bromo-2-nitro-2-phényl-éthane qui s'est formé et on le lave avec une petite quantité d'éther. On chauffe ce produit à reflux pendant 1 h dans 250   ml    de méthanol contenant 25g de méthylate de sodium et obtient de   I'  - (p - benzyloxy -    phényl) -   a'-      nitro-4-méthoxy-stilbène;    p. f.   1250 C    après cristallisation dans de l'acide acétique.

 

  On chauffe 10g de ce composé à reflux pendant   lh    avec   75ml    d'acide acétique et   75 mol    d'acide chlorhydrique concentré. On concentre le mélange par distillation sous vide jusqu'à un faible volume, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme. On sèche la solution chloroformique et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu de   l'a - (p - hydroxy -    phényl) -   a.'-    nitro - 4 - méthoxystilbène.

Claims

REVENDICATION

Procédé de préparation des composés de formule: EMI3.1 dans laquelle A représente un radical éthylène ou pro pylène; Ri et RW représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou Rl et R. sont réunis et représentent ensemble: a) un radical oxydiéthylène, b) un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote;

et R3 et RA représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI3.2 dans laquelle M représente un cation formeur de sel et Hal représente un halogène, avec une amine de formule: Hal - A - NRtR2 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que M représente un métal alcalin.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que A représente le radical éthylène, R1 et R2 sont réunis et représentent ensemble le radical pyrrolidino, RS représente le radical 4-méthoxy et R4 représente de l'hydrogène.

3. Procédé selon la revendication ou l'une des sousrevendications précédentes, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en un sel.