BE722813A

BE722813A -

Info

Publication number: BE722813A
Authority: BE
Priority date: 1968-10-24
Filing date: 1968-10-24
Publication date: 1969-04-24

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention concerne un procédé de produc- tion d'isoindolinoéthanols de formule générale : 
 EMI1.1 
 et leurs composes d'addition avec des acides, formule dans laquelle R1 à R4 représentent un hydrogène, les radicaux alcoyle, aryle ou aralcoyle inférieurs, au moins l'un des radicaux R devant toujours représenter un atome d'hydrogène, au moins l'un des radicaux R devant représenter un résidu d'hydrocarbure et, au cas où R3ou R4 est un radical aral- coyle, au moins un autre radical différent d'un hydrogène doit être présent et R2et R4 peuvent être cyclisés en un noyau hexagonal saturé. 



   Conformément à l'invention, on obtient les isoin- dolinoéthlanols de formule I par l'une des opérations suivan- tes : a) on fait réagir   l'isoindoline   
 EMI1.2 
 avec un époxyde de formule : 
 EMI1.3 
 

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 ou une halocénhydrine de formule ; 
 EMI2.1 
   dans   lesquelles R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus et X est un atome: de chlore ou de brome, à des températures comprises entre 0 et   120 C   en présence ou en l'absence d'un solvant, et on fixe l'atome d'halogène éventuellement'libère avec une base tertiaire ou en excès d'isoindoline, ou b) on réduit par voie catalytique une isoindolino- cétone de formule 
 EMI2.2 
 avec un hydrure alcalin ou un réactif de Grignard R3.MgX, ou c) on réduit avec l'alanate de lithium des dérivés de phtalimide de formule ;

   
 EMI2.3 
 (VII) (VIII) dans, lesquelles R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus, ou d) on fait réagir le bromure ou le chlorure   d'o-xyly-   lène de formule : 
 EMI2.4 
 

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 avec un aminolacool de   formule :   
 EMI3.1 
 dans   lesquelles   R1 à R4 pnt la signification donnée ci-dessus dans un mélange de toluène et de lessive alcaline ou de dimé- thylformamide et de triéthylamine, à des températures entre   40   et 100 C. 



   Pour autant que les composés de formule I sont obte- nus comme bases, ils peuvent être transformes ultérieurement en leurs composés d'addition avec des acides,, 
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif :   EXEMPLE 1.   



   A une solution de   11   g d'oxyde de styrène dans 30 ml   d'éthanol   on ajoute successivement 12 g   d'isoindoline   et 2 ml d'hydroxyde de sodium 3N et on agite pendant   4   jours à la tempé- rature ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel est dilué avec 500 ml d'eau et extrait à   l'éther,   une partie du produit final précipitant déjà à l'état cristallin; on obtient la fraction principale de l-phéhnyl-2-isoindolinoéthanol à partir du résidu de distillation de la phase organique par trituration avec un peu d'éther. 



  Formule brate :C16H17NO   (239,30);   point de fusion 115 à 116 C (dans le cyclohexane). 



     EXEMPLE   2. 



     A   une solution de 24 g   d'isoindoline   dans 50 ml de méthanol, on ajoute sous agitation à la température ambiante' la solution de 11,6 g d'oxyde de propylène dans 50 ml de métyhanol 

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 et on fait bouillir au reflux pendant encore i heure ; après avoir chassé le méthanol par distillation, on fractionne le résidu sous vide. Le 1-isoir:dolinoisopropar:ol bout entre 115 et   120 C   sous 2 mm. 
 EMI4.1 
 



  Fowiule brute C11H15td0 (177,25); point de fusion 60 C, EXEMPLE 3. 



  A une solution de 16 g de 2-phAnvl-2-bron.o-dthanol dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, à la température ambiante, la solution de 19,2 g d'isoindoline dans 50 ml de benzène et on fait bouillir ensuite 
 EMI4.2 
 au reflux poridant,00 mn. Après refroidissen.ent, on filtre à la trompe le brorahydrjte d'inoindoline, on concentre le filtrat sous vide et on recristallise plusieurs fois dans le cyclohexane le produit brut visqueux du 2-phényl-2-isoinaolinoéthanol. 



  Formule brute C.L6H.L?!10 (239,30); point de fusion 95 à 96 C (dans la ligroîne et le cyclohexane). 



   EXEMPLE 4. 
 EMI4.3 
 



  On chauffe il 60 C sous atmosphère d'azote l' g d'isoin- doline, auxquels on ajoute, zoute à goutte, pendant 50 à 60 inn, 14 g de l-phényl-2-bronio-éthanol et on chauffe encore pendant 8 heures entre 90 et 100 C, Après   refroidissen.ent,   on triture avec 50 ml d'éther, on agite avec 100 ml d'eau et on filtre à 
 EMI4.4 
 la trompe le 1-phényl-2-isoindolinoéthanol difficilement soluble dans les deux phases (données cf, ex. 1).      



     EXEMPLE   5 . 



     A   une solution de Grignard préparée à partir de 1,45 g 
 EMI4.5 
 de ritign6siurii et 7,5 g de chlorure de benzyle dans 20 1<>ld'éther absolu, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, à la tempé- rature ambiante, la solution chaude de il g de N-désyl-isoindo- line qui a été libérée de son chlorhydrate avant la réaction dans 

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50   ml   d'éther et on fait bouillir pendant 2 heures au reflux. 



  Après refroidissement, on décompose à l'aide d'une solution .glacée, saturée de chlorure d'ammonium, et on filtre à la trom- 
 EMI5.1 
 pe le 1,?,3-triphényl-3-isoinciolinoisopropanol insoluble dans les deux phases. 
 EMI5.2 
 



  Formule brute C29H27NO (405,52); point de fusion 167 à l68"C (dans l'acétone), 
 EMI5.3 
 3?FA!PLE 6. 



  On dissout dans l'eau 4 g de bromhydrate d'a-isoindo- linocyclohexanone, on recouvre la solution d'une couche d'éther et on libère la base avec   de   l'hydroxyde de sodium dilué; la solution dans l'éther est séchée, concentrée A 20 ml et ajoutée, 
 EMI5.4 
 eoutte à Goutte, à la solution de*Grignard obtenue à partir de 0,46 g de magnésium et 3,74 g de p-bromo-anisol dans 20 ml d'éther absolu, On fait encore bouillir pendant 2 heures au re- flux, on dilue avec une solution glacée saturée de chlorure d'ammonium et on sépare la phase d'éther.

   Le résidu qui reste après que l'éther a été chassé par distillation est repris dans l'éthanol, le mélange est refroidi, puis filtré à la trompe; 
 EMI5.5 
 on obtient le 1-(l-mthoxyphcsnyl)-2-isoindolino-cyalohexanol sous la forme de cristaux violet pâle, Formule brute C21H25N02 (323,42); point de fusion 140 à 14l C (dans 1 cthanolj ,   EXEMPLE   7. 



     On'ajoute   2   g   de borohydrure de sodium sous agitation et en refroidissant   à   la -lace par portions à une solution de 5 g 
 EMI5.6 
 d'ct-isoindolino'-isobutyrophénone (fondant à 125*C) dans 25 ml d'éthanol; on agite pendant encore 1 heure au bain de glace et pendant 2 heures à la température ambiante, on acidifie avec précaution à l'aide d'acide chlorhydrique à demi-concentré et on 

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 chasse le solvant, par distillation sous vide. Le résidu est ré- parti entre de l'éther et une solution aqueuse de carbonate de sodium et la phase d'éther est séparée, Par élimination du sol- Vant par distillation, on obtient le l-phényl-2,2-diméthyl-2-   isoindolinoéthanol.   



  Formule brute C18H21NO   (267,36);   point de fusion   115 C   (dans   l'éthanol).   



   EXEMPLE 8. 



   Dans un appareil purgé à l'azote, dont le récipient de réaction est relié par un extracteur à chaud avec un réfri- gérant à reflux, ôn introduit au préalable la solution de 8,3 g   d'alanate   de lithium dans   400   ml d'éther. On place sur le verre fritté de l'extracteur à chaud 23,8 g de phtalimido-désoxyben-   zoine   et on fait bouillir au reflux pendant 7 à 8 heures. Après décomposition de l'excès   d'alanate   à l'acétate d'éthyle, on ajoute de l'hydroxyde de sodium à 20%, on sépare la phase d'éther et on isole le   l,2-diphényl-2-isoindolinoéthanol   en chassant l'éther par distillation. 



  Formule brute C22H21NO (315,42); point de fusion 124 à 126 C (dans   l'éthanol).   



   EXEMPLE 9. 



   Une solution de 210 g de chlorure   d'o-xylylène   dans 1,5 1 de toluène est mise en présence d'une couche sous-jacente de 0,5 1   d'hydroyde   de sodium à 20% et le mélange est chauffé à 60 C; ensuite, on fait arriver sous agitation énergicue 90 g   d'aminoisopropanol   et on fait bouillir au reflux pendant encore 3 heures. Après refroidissen.ent, les phases sont séparées, le toluène est chassé par distillation sous vide et le résidu est fractionné (les données concernant l'isoindolinoisopropanol sont les mêmes ou'à l'exemple 2). 

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     EXEMPLE   10. 



   A un mélange de   26,4   g de bromure d'o-xylylène dans 20 ml de diméthylformamide et 30 g de   triéthylamine,   on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, à la température ambiante, la 
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 solution de 13,7 g de l-phényl-2-aminoéthanol dans 20 ml de diméthylformamide et la température peut alors être élevée à 60 C. On agite pendant encore 2 heures à la température ambiante, on verse dans 0,5 1 d'eau et on filtre à la trompe le   1-phényl-   2-isoindolinoéthanol précipité (données comme à l'exemple   1).   



   EXEMPLE 11. 



     4   g de   l,2,3-triphényl-3-isoindolinoisopropanol   (don- nées comme à l'exemple 5) dans 40 ml de benzène sont triturés avec de l'acide   bromhydrirue   aqueux en refroidissant à l'eau glacée; on obtient le bromhydrate de l'alcool peu soluble. 



  Formule brute C29H28BrNO   (486,44);   point de fusion 223 à   225 C   
 EMI7.2 
 (dans le nit ror.lé tha lie ) . 



   EXEMPLE   12.   



   On ajoute lentement sous agitation la solution de 1 g de   1-(4-méthoxyphényl)-2-isoindolino-cyclohexanol   dans 30 ml d'éther à la solution de 0,35 g d'acide   maléique   dans 30 ml d'é- ther ; le précipité formé est porté à l'ébullition avec 20 ml d'acétate d'éthyle, filtré à chaud à la trompe et recristallisé dans un peu d'éthanol, On obtient le bimaléinate sous la forme de cristaux incolores, Formule brute C24H29NO6   (427,48);   point de fusion 187 à   188 C   (dans l'éthanol). 



   D'autres exemples de quelques produits obtenus par le procédé de l'invention sont donnés au tableau suivant 

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 EMI8.1 
 
<tb> Forme
<tb> 
<tb> R <SEP> B-Base <SEP> Formule <SEP> brute
<tb> 
 
 EMI8.2 
 Exem" 1 R3, HChloxhy- (poids molécu- Point de fusion, ple Râ Rl' drate laire)  0 (solvant) 
 EMI8.3 
 
<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> (B) <SEP> C11H15NO <SEP> 122 <SEP> à <SEP> 123
<tb> 
<tb> -CH3 <SEP> (177,25) <SEP> (éthanol)
<tb> 
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 'H <SEP> (B) <SEP> C20N19NO <SEP> 141 <SEP> à <SEP> 142
<tb> 
<tb> H <SEP> -Ó-C10H7 <SEP> (289,36) <SEP> (acétate <SEP> d'éthyle)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> C17H19NO <SEP> 115
<tb> 
<tb> -CH3 <SEP> -C6H5 <SEP> (B) <SEP> (253,35) <SEP> (éthanol)
<tb> 
 
 EMI8.4 
 16 H -CH3 C.l.7"19NO s1 à 82 (éther 
 EMI8.5 
 
<tb> H <SEP> -CH <SEP> (B) <SEP> (253,33)

   <SEP> de <SEP> pétrole)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> H <SEP> -C2H5 <SEP> C18H21NO <SEP> 102 <SEP> à <SEP> 105
<tb> 
<tb> 
<tb> H <SEP> -C6H5 <SEP> (B) <SEP> (267,35) <SEP> (acétone)
<tb> 
 
 EMI8.6 
 18 H ¯ic 3 H7 (H) C.l.9H24ClNO 224,5 à 226 
 EMI8.7 
 
<tb> H <SEP> -C6HT <SEP> (317,85) <SEP> (dioxane, <SEP> H2O)
<tb> 
 
 EMI8.8 
 19 H. -CHS (B) C22H2.1.NO 155 à 15e H -C6H5 (315,409 (éthanol) 20 H -C6H5 c23 H 23 NO ..9 à 120 H -CH 2-C6"5 (B) (329,42) (acétone) 21 H -CH2-C6H5 (H) c27 H 26 CLNO 225 à 227 (chloro- H -a-C.LoH 7 (415,94) forme/éther) 22 H -CH2-06H; 00 C24H26CINO .1.98 à 206 -C.43 -C 6H (379,89) (butanol 23 H -C 2'H 4 f3 j C H23 NO 88 
 EMI8.9 
 
<tb> -CH-, <SEP> -C2H5 <SEP> (281,37) <SEP> (éthanol)
<tb>

Claims

EMI9.1

IIEVEIFDICATIONS.

1.-Procédé de production d'isoindolinoéthanols de formuls générale : EMI9.2 et leurs composés d'addition avec des acides, formule dans laquelle R1 à R4 représentent un hydrogène, les radicaux alcoyle aryle ou aralcoyle inférieurs, au moins l'un des radicaux R devant toujours représenter un atome d'hydrogène, au moins l'un des'radicaux R devant représenter un résidu d'hydrocarbùre et, au cas où R3 ou R4 est un radical aralcoyle, au moins un autre radical différent d'un hydrogène doit être présent et R2et R4 peuvent être cyclisés en un noyau hexagonal saturé, remarquable notamment par les caractéristiques suivantes, considérées sé- parement ou en combinaison : 1) - a) on fait réagir l'isoindoline EMI9.3 avec un époxyde de formule :

EMI9.4 EMI9.5 ou une halogdnh,drine de formule : EMI9.6 <Desc/Clms Page number 10> dans lesquelles R à R4 ont la signification donnée ci-dessus et X est un atone de chlore ou de brome, à des températures comprises entre 0 et 120 C en présence ou en l'absence d'un solvant, et on fixe l'atome d'halogène éventuellement libéré avec une base tertiaire ou un excès d'isoindoline, ou b) on réduit par voie catalytioue une isoindolino- cétone de formule : EMI10.1 avec un hydrure alcalin ou un réactif de Grignard R3-MgX, ou c) on réduit avec l'alanate de lithium des dérivés de phtalimide de formule : EMI10.2 dans lesquelles R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus, ou d) dn fait réagir le bromure ou le chlorure d'o-xyly- lène de formule :

1 EMI10.3 avec un aminoalcool de formule : EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> dans lesquelles R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus, dans un mélange de toluène et de lessive alcaline ou de diméthyl- EMI11.1 forrram3de et de tiiéth3rlaniine, à des températures entre !U et 100 C.

2,- Les produits de formule I obtenus sous la forme de bases sont ultérieurement transformes en leurs composés d'addi- tion avec des acides.