CH500943A

CH500943A - Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés

Info

Publication number: CH500943A
Application number: CH39068A
Authority: CH
Inventors: Albert De Wald Horace
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1965-12-21
Filing date: 1965-12-21
Publication date: 1970-12-31
Also published as: CH500942A; CH500944A; CH479539A; CH500945A

Description


  
 



  Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux   a-(aminoalcoxyphényl)-a'-nitro-    stilbènes.



   Sous forme de base libre, ces composés sont représentés par la formule suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle A représente un radical éthylène ou pro   pylène;    R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou   Rt    et R2 sont réunis et représentent ensemble un radical oxydiéthylène, ou un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés; et   R5    et R4
 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un
 radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluoro
 méthyle. Lorsque   Rj    et   R2    sont réunis et représentent un
 radical oxydiéthylène, le groupe   - NR1R2    représente le
 radical morpholino.

  Lorsque   Rt    et R2 sont réunis et
 représentent un radical alcoylène, le groupe   - NR1R2    représente un radical pyrrolidino, alcoyl-inférieur pyrrolidino, pipéridino ou alcoyl-inférieur pipéridino. Dans les composés de formule ci-dessus, les groupes alcoyles inférieurs préférés sont les groupes méthyle et éthyle; les groupes alcoxy inférieur préférés sont les groupes méthoxy et éthoxy; l'halogène préféré est le chlore; et le groupe A est de préférence le groupe éthylène.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on prépare les composés de formule ci-dessus en faisant réagir un triarylnitroéthane de formule:
EMI1.2     
  dans laquelle les différents symboles ont la même signification que précédemment, avec un agent déshydrogénant. On utilise avantageusement au moins la quantité calculée et de préférence un excès considérable de l'agent déshydrogénant. Ce dernier peut être un catalyseur à base de métal noble en combinaison avec un accepteur d'hydrogène, par exemple un catalyseur au palladium en combinaison avec un nitro-dérivé organique. On peut également utiliser une benzoquinone comme agent déshydrogénant. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 2000 C, la température préférée dépendant de l'agent déshydrogénant utilisé.

  Avec un catalyseur au palladium et un nitro-dérivé organique, la température usuelle est de 60 à 1800 C, alors qu'elle est de   0    à 1200 C avec une quinone. Comme solvants appropriés pour cette réaction, on peut citer les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène et xylène), le dioxane, les alcanols inférieurs et le diméthylformamide. Suivant les matières de départ et la température, la réaction est pratiquement complète en l'espace de 30 mn à 3 jours. On peut isoler le produit sous forme de base libre ou, après salification, sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire.



   On peut préparer les triarylnitroéthanes de départ en faisant réagir un aldéhyde de formule:
EMI2.1     
 avec une amine primaire, en faisant réagir le produit de condensation ainsi formé avec un arylnitrométhane de formule:
EMI2.2     
 obtenant ainsi un nitrostilbène, que   l'on    fait réagir avec un bromure d'arylmagnésium de formule:
EMI2.3     
 après quoi on hydrolyse le produit, ce qui donne naissance au   tri arylnitro éthane    désiré.



   Les bases libres obtenues par le procédé selon l'invention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides minéraux et organiques. Ainsi, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, benzoïque, citrique, maléique, malique, gluconique,   ascor    bique et   pamoique    forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition d'acide peuvent être formés par réaction de la base libre
 avec l'acide choisi, par double décomposition, par échange d'ions ou par un autre moyen de formation d'un sel. Les bases libres peuvent également former des sels d'ammonium quaternaire.

  Ainsi, l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le bromure d'éthyle,   L'indure    d'éthyle, le chlorure de benzyle et le p-toluène-sulfonate de méthyle forment des sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables. Les bases libres et les sels sont généralement équivalents en ce qui concerne les buts de l'invention, sauf que   l'un    ou l'autre peut être préféré en
 raison de ses propriétés de solubilité particulières. Les
 bases libres et les sels peuvent tous deux exister comme isomères cis-trans.



   Les composés préparés par le procédé selon l'invention sont des agents pharmacologiques utiles et possèdent en particulier une activité anti-oestrogène, hypocholesté
 rémiante et antifécondité. Pour mesurer l'effet anti
 oestrogène, on administre le composé essayé et un oestro
 gène classique tel que l'oestradiol à des animaux ovariectomisés et à la fin de la période d'essais, on compare le poids utérin avec le poids utérin d'animaux ovariectomisés recevant un oestrogène classique sans anti-oestrogène. Dans cette épreuve, une forte activité anti-oestro
 gène se traduit par un bas poids utérin.

  Comme agents   hypocholestérémiants,    ils provoquent une diminution du
 taux du cholestérol sanguin.   L'Q'- [p - (2 - pyrrolidino-   
   éthoxy)-phényl-a'-nitro-4-méthoxy-sti1bène    est un composé anti-oestrogène et   antifécondité    préféré, alors que   1'a-    [p - (2 - diéthylamino - éthoxy) - phényl] -   '-nitro-4-mé-    thoxy-stilbène est un hypocholestérémiant préféré. Ces nouveaux composés sont actifs par voie orale mais peuvent également être administrés par voie parentérale.



   Exemple   1   
 On chauffe à reflux, sous agitation, un mélange de
 9 g de   1-(p-méthoxy-phényl)-1-[p-(2-pyrrolidino-éthoxy)-    phényl]-2-nitro-2-phényl-éthane, de 5   ml    de nitrobenzène et de 2 g de charbon palladié à   20 oxo    comme catalyseur dans   75      ml    de xylène pendant 24 h, en éliminant continuellement l'eau formée par la réaction. On ajoute encore 2 g de catalyseur frais et on laisse la réaction se poursuivre pendant encore 1 jour. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse
 comme résidu de   l'ct'-[p-(2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-   
   ce'-nitro-4-méthoxy-stilbène    brut; p. f.   118-1200 C    après cristallisation dans du méthanol.

  On obtient le monocitrate en faisant réagir 4,4 g de la base libre avec 2 g d'acide citrique dans 50   ml    de méthyléthylcétone; p. f.



   850 C.



   On peut obtenir la matière de départ comme suit.



  On chauffe à reflux pendant   2h    un mélange de 28 g de p-méthoxy-benzaldéhyde, de 16g de butylamine et de   -250ml    de benzène, en éliminant continuellement l'eau formée par la réaction. On lave la solution benzénique à l'eau et avec une solution de chlorure de sodium, et on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi un résidu huileux constitué par le produit de condensation.

 

  On ajoute ce résidu à une solution de 28 g de phénylnitrométhane dans   50ml    d'acide acétique. On laisse le mélange reposer pendant 48 h et on le refroidit. On recueille sur un filtre le produit, qui est   l'a'- nitro -4 -    méthoxy-stilbène, et on le lave à l'acide acétique; p. f.



   143-1470 C. On ajoute peu à peu une solution de 43 g d'a'-nitro-4-méthoxy-stilbène dans 200   ml    de tétrahydrofuranne à une solution refroidie de bromure de p-(2pyrrolidino-éthoxy)-phénylmagnésium, préparée à partir  de   54    g de bromure de p-(2-pyrrolidino-éthoxy)-phényle et de S g de magnésium dans 150   ml    de tétrahydrofuranne anhydre. Ensuite, on chauffe le mélange à reflux pendant 30 mn, on le refroidit, on le coule dans 250   ml    d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à   Peau    et avec une solution de chlorure de sodium et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rend basique l'extrait aqueux acide avec de l'ammoniaque et on l'extrait à l'éther.

  Le produit huileux obtenu par évaporation de la solution éthérée est le   l-(p-méthoxy-phényl)-l-[p-(2-pyrrolidino-      éthoxy)-phényl]-2-nitro-2-phényl-éthane.   



   Exemple 2
 On traite un mélange de 4,4 g de l-(p-méthoxy-phé   nyl)-l-    [p-   (2- pyrrolidino-    éthoxy)-phényl]-2-nitro-2-phényl-éthane et de 4 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone dans   100ml    de dioxane à 200 C avec du gaz chlorhydrique sec pendant 30 mn. 

  On laisse reposer la solution à la température ordinaire pendant encore 1 h, puis on la dilue avec 500   ml    de chlorure de méthylène et on la coule, sous agitation, dans une solution d'hydroxyde de sodium à S    /o.    On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on l'évapore, ce qui. laisse comme résidu de   1'a'-    [p - (2 -   pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-mé-    thoxy-stilbène; p. f.   118-1200    C après cristallisation dans du méthanol ou chromatographie sur du silicate de magnésium.

Claims

REVENDICATION

Procédé de préparation des composés de formule: EMI3.1 dans laquelle A représente un radical éthylène ou propylène; Rt et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou R1 et R2 sont réunis et représentent ensemble: a) un radical oxydiéthylène, b) un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou S forment un cycle avec l'atome d'azote; et R5 et R4 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI3.2 avec un agent déshydrogénant.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que A représente le radical éthylène, R1 et R2 sont réunis et représentent ensemble le radical pyrrolidino, R5 représente le radical 4-méthoxy et R4 représente de l'hydrogène.

2. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en un sel.