CH500942A - Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux   o.-(amino alcoxyphényl)-a'-nitro-    stilbènes.



   Sous forme de base libre, ces composés sont représentés par la formule suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle A représente un radical éthylène ou propylène; R1 et   R    représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou R1 et   R,sont    réunis et représentent ensemble un radical oxydiéthylène, ou un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés; et   R    et R4 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle. Lorsque   Rt    et Ra sont réunis et représentent un radical oxydiéthylène, le groupe   -NR1R3    représente le radical morpholino.

  Lorsque   Rl    et   R2.    sont réunis et représentent un radical alcoylène, le groupe   - NRlRa    représente un radical pyrrolidino, alcoyl-inférieur pyrrolidino, pipéridino ou alcoyl-inférieur pipéridino. Dans les composés de formule ci-dessus, les groupes alcoyles inférieurs préférés sont les groupes méthyle et éthyle; les groupes alcoxy inférieur préférés sont les groupes méthoxy et éthoxy; l'halogène préféré est le chlore; et le groupe A est de préférence le groupe éthylène.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on prépare les composés de formule ci-dessus en faisant réagir un triaryléthylène de formule:
EMI1.2     
  avec un nitrate d'alcanoyle inférieur pour fonder un composé ayant, sous forme de base libre, la formule suivante:
EMI2.1     


<tb>  <SEP> O-A-NR1R2
<tb>  <SEP> v <SEP> C <SEP> 1H <SEP>  < 
<tb> Rzj <SEP> O <SEP> N02 <SEP> R4
<tb>  <SEP> alcoyle <SEP> inférieur
<tb>  puis en chauffant le composé ainsi produit avec un acide fort, ce qui provoque l'élimination des éléments d'un acide   alcanoïque    inférieur et l'introduction d'une double liaison. Dans ces dernières formules, les différents symboles ont la même signification que précédemment. Le nitrate d'alcanoyle inférieur préféré est le nitrate d'acétyle.

  De préférence, pour la première étape de ce procédé, on fait réagir le triaryléthylène avec au moins un équivalent ou un excès modéré du nitrate d'alcanoyle inférieur et on modère la réaction par une réfrigération externe de manière à maintenir la température entre - 25 et + 100 C. On peut utiliser un anhydride d'acide alcanoique inférieur comme solvant et, le plus souvent, on effectue la réaction après avoir formé du nitrate d'acétyle   in situ   par réaction d'acide nitrique avec de l'anhydrique acétique. On effectue la seconde étape de ce procédé en chauffant le 1- alcanoyloxy - 2 - nitro - dérivé intermédiaire de formule ci-dessus avec un acide fort.



  Comme exemples d'acides forts appropriés, on peut citer l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et l'acide p-toluène-sulfonique.   I1    est usuel d'employer un grand excès de l'acide fort sans ajouter de solvant, mais on peut utiliser un solvant supplémentaire inerte, par exemple un hydrocarbure halogéné. Le chauffage avec l'acide fort est généralement effectué à une température de 80 à 1200 C pendant 15 mn à 2 h, bien qu'on obtienne également des résultats satisfaisants en travaillant un peu en dehors de ces limites. Le produit peut être isolé directement sous forme de sel d'addition d'acide, ou sous forme de base libre après basification, ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire après basification et formation subséquente du sel.



   Les bases libres obtenues par le procédé selon l'invention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides minéraux et organiques. Ainsi, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, benzoïque, citrique, maléique, malique, gluconique, ascorbique et pamoique forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition d'acide peuvent être formés par réaction de la base libre avec l'acide choisi, par double décomposition, par échange d'ions ou par un autre moyen de formation d'un sel. Les bases libres peuvent également former des sels d'ammonium quaternaire. Ainsi, l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure d'éthyle, le chlorure de benzyle et le p-toluène-sulfonate de méthyle forment des sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.

  Les bases libres et les sels sont généralement équivalents en ce qui concerne les buts de l'invention, sauf que   l'un    ou l'autre peut être préféré en raison de ses propriétés de solubilité particulières. Les bases libres et les sels peuvent tous deux exister comme isomères cis-trans.



   Les composés préparés par le procédé selon l'invention sont des agents pharmacologiques utiles et possèdent en particulier une activité anti-oestrogène, hypocholestérémiante et antifécondité. Pour mesurer l'effet antioestrogène, on administre le composé essayé et un oestrogène classique tel que l'oestradiol à des animaux ovariectomisés et à la fin de la période d'essais, on compare le poids utérin avec le poids utérin d'animaux ovariectomisés recevant un oestrogène classique sans anti-oestrogène. Dans cette épreuve, une forte activité anti-oestrogène se traduit par un bas poids utérin. Comme agents hypocholestérémiants, ils provoquent une diminution du taux du cholestérol sanguin.

  L'a'-   [p - (2 - pyrrolidino-      éthoxy)-phényl]-a'-nitro.4-méthoxy-stilbène    est un composé anti-oestrogène et antifécondité préféré, alors que   l'a'-    [p   - (2- diéthylamino -    éthoxy) - phényl] -   a'- nitro-4-mé-    thoxy-stilbène est un hypocholestérémiant préféré. Ces nouveaux composés sont actifs par voie orale mais   peu-    vent également être administrés par voie parentérale.



   Exemple
 En un laps de temps d'une minute et en maintenant la température en dessous de 300 C à l'aide d'un bain de glace sèche, on ajoute 4,5 g d'acide nitrique à   70 /o    à 30 ml d'anhydride acétique. Ensuite, on refroidit le mélange à - 150 C et on ajoute 2 gouttes d'acide sulfurique concentré. Ensuite, on ajoute 10g   d'a'-[p.(2.pyrrolidino-      éthoxy)-phényl]-4-méthoxy-stilbène    dans 10 ml d'anhydride acétique, en un laps de temps d'environ 30 sec. et avec une réfrigération externe maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de   10o    C. On coule le mélange dans 150 ml d'eau et on le laisse reposer jusqu'à ce que l'excès d'anhydride acétique ait été hydrolysé, après quoi on amène le mélange au pH 10,5 et on l'extrait au chloroforme. 

  On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On chauffe le   l-(p.méthoxy.phényl).l -      acétoxy - 1 -    [p -   (2 - pyrrolidino -    éthoxy) - phényl] -2-nitro-2phényl-éthane résiduel à   90-1000 C    avec   30 mol    d'acide phosphorique à 85   o/o    pendant 1 h. On coule la solution foncée dans de l'eau, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme. On sèche l'extrait chloroformique et on l'évapore sous pression  réduite, obtenant ainsi comme résidu de   l'ce'-[p-(2-pyrro-    lidino-éthoxy)-phényl] -   '-    nitro-4-méthoxy-stilbène: p. f.

 

  1200 C après cristallisation dans du méthanol.



   On peut obtenir la matière de départ comme suit.



  On chauffe un mélange de 7 g de   l-[p-(2-pyrrolidino-    éthoxy) -   phényl] - 1 -    (p   -méthoxy-phényl)-2-phényl-éthanol    et de 25 ml d'acide phosphorique à   85 O/o    à   90-100" C    pendant 1 h, on le refroidit et on le coule dans de l'eau glacée. On rend ce mélange nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au benzène. On sèche l'extrait benzénique et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de l'a'-[p-(2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-4-méthoxy-stilbène. On obtient le monocitrate, p. f. 92-950 C, en faisant réagir 5g de la base libre avec 2,8 g d'acide citrique dans 60 ml de méthyléthylcétone. 

Claims (1)

1. REVENDICATION

   Procédé de préparation des composés de formule: EMI3.1 dans laquelle A représente un radical éthylène ou propylène; Rl et R.. représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou R1 et Ra sont réunis et représentent ensemble: a) un radical oxydiéthylène, b) un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote;

   et R. et R4 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI3.2 avec un nitrate d'alcanoyle inférieur pour former un composé ayant, sous forme de base libre, la formule: EMI3.3 <tb> <SEP> O-A-NR1R2 <tb> <SEP> CI2 <tb> <SEP> I <tb> 3 <SEP> alcanoyle <SEP> inférieur <SEP> R4 <tb> après quoi on chauffe le composé ainsi formé avec un acide fort. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le nitrate d'alcanoyle inférieur est le nitrate d'acétyle.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que A représente le radical éthylène, Rt et R2 sont réunis et représentent ensemble le radical pyrrolidino, Rs représente le radical Sméthoxy et R4 représente de l'hydrogène.

   3. Procédé selon la revendication ou l'une des sousrevendications précédentes, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en un sel.