Procédé de préparation d)adamantyl-striazines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles adamantyl-s-triazines de formule:
EMI1.1
et de leurs sels d'addition d'acide.
Dans la formule ci-dessus, R représente de l'hydrogêne, un halogène, un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle ou phénylalcoyle inférieur, Ro est de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle ou phénylalcoyle inférieur, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 représente de lyhydro- gène, un groupe alcoyle inférieur ou haloalcoyle inférieur, R3 et 4 représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur et n représente 0, 1 ou 2.
Les groupes alcoyles inférieurs représentés par les
symboles R sont des radicaux hydrocarbonés aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, s-butyle, t-butyle, amyle, etc. Les groupes alcoxy inférieurs et phénylalcoyles inférieurs sont des radicaux de même nature, comportant un atome d'oxygène ou un groupe phényle, respectivement. Les groupes haloalcoyles inférieurs portent un ou plusieurs atomes d'halogène fixés sur un groupe alcoyle de la nature décrite, par exemple chlorométhyle, bromométhyle, dichloroéthyle, trifluorométhyle, etc.
On prépare les nouveaux composés de formule I à partir des composés de formule:
EMI1.2
dans laquelle les symboles ont la même signification que dans la formule I, par réaction avec un acide carboxylique ou un dérivé de celui-ci, de formule:
R2-CO-X,
Ra ayant la même signification que dans la formule 1 et X représentant le reste résiduel de l'acide, de 1' halo- génure d'acide, de l'anhydride d'acide ou de l'ester. La réaction du composé de formule I avec l'acide on son dérivé est effectuée en milieu alcoolique, avec ou sans un catalyseur basique. Comme acides ou dérivés appropriés, on peut citer par exemple l'acide formique,
I'acide trichloroacétique, I'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle et le formiate d'éthyle.
Pour la préparation des composés de formule II, on peut avoir recours à diverses méthodes. On peut fondre le chlorhydrate d'une amine primaire ou secondaire, contenant le groupe adamantyle désiré, avec de la dicyandiamide ou une dicyandiamide substituée (cyanoguanidine substituée) et isoler le chlorhydrate de biguanidine substitué du mélange réactionnel. D'autre part, on peut faire réagir le chlorhydrate de l'amine primaire ou secondaire avec de la dicyanamide sodique dans du butanol aqueux pour former la dicyandiamide adamantyle substituée, que l'on fait fondre ensuite avec le chlorhydrate de l'amine primaire ou secondaire appropriée.
Parmi les amines de départ appropriées pour la préparation des composés de formule I, on peut citer par exemple la 1-adamantylamine, la 3-méthyl- 1 -adamantyl- amine, la 3-phényl-1-adamantylamine, la 3-fluoro, 3chloro, 3-bromo et 3-iodo-1-adamantylamine, la 3,5diméthyl-l-adamantylamine, ainsi que les adamantyl-(alcoyles inférieurs)amines et les dérivés N-alcoylés correspondant aux composés ci-dessus.
Parmi les dicyandiamides (cyanoguanidines) convenant pour la préparation des composés de formule I, on peut citer la dicyandiamide, la 3-cyano-l-méthylguanidine, la 3-cyano-1-éthylguanidìne, la 3-cyano-lpropylguanidine, la 3-cyano-l-isopropylguanidine, la 3 cyano- i -isobutylguanidine, la 3-cyano-1 ,1 -diéthylguani- dine et la 3-cyano-l-méthyl-l -benzyloguanidine.
Les bases de formule I forment des sels d'addition d'acide avec divers acides inorganiques et organiques.
Ces sels comprennent par exemple les halohydrates, par exemple chlorhydrate, bromhydrate, etc., les sulfate, phosphate, nitrate, sulfonates, par exemple camphresulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, etc., citrate, oxalate, ascorbate, acétate, tartrate, salicylate, etc. Il est souvent commode d'isoler le composé en formant le sel d'acide par réaction avec un acide inorganique ou organique et en le faisant précipiter dans un milieu dans lequel il est insoluble. La base libre peut ensuite être obtenue par neutralisation.
Les nouveaux composés de formule I sont utiles comme agents antimicrobiens, par exemple comme agents antiviraux, notamment contre le virus de la grippe tel que A-PR8 ou le virus hépatique tel que MHV8, ou comme agents antibactériens, par exemple contre les staphylocoques ou les diplocoques.
Ils peuvent être utilisés comme antiseptiques ou désinfectants pour maîtriser ou éliminer des microbes véhiculés par l'air, par exemple dans des compositions à atomiser, des solutions aqueuses, des émulsions ou des suspensions ayant une concentration pouvant s'élever jusqu'à 108/o. Ils peuvent également être utilisés par voie orale ou parentérale pour combattre les infections microbiennes dans les espèces animales par administration orale ou parentérale de 5 à 40mg/kg trois ou quatre fois par jour d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable de celui-ci (ou un sel basique lorsque R2 est de l'hydrogène) dans les formes pharmaceutiques usuelles telles que comprimés, capsules, solutions injectables, etc.
Les composés de formule I sont également des agents hypoglycémiants, qui abaissent le taux du sucre sanguin dans les- espèces animales.- Un caractère remarquable de ces composés est leur longue durée d'action. Ils peuvent être administrés par voie orale sous la forme de comprimés, capsules ou élixirs, par incorporation de la dose appropriée (par exemple 10 à 50mg/kg trois ou quatre fois par jour) de la base de formule I ou d'un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable dans un véhicule usuel, avec des excipients, lubrifiants, agents de conservation, stabilisants, etc., suivant les besoins et conformément à la pratique pharmacologique admise.
Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont exprimées sur l'échelle centigrade.
Exemple 1
Préparation de la 2-(1 -adal7tantylamiito)-4-s-rriÛiine 1. Préparation du chlorhydrate de 1 -(I -adamantyl)biguanide)
On chauffe un mélange finement moulu de 9,38 g de chlorhydrate d'adamantylamine et de 4,2 g de dicyandiamide sur un bain d'huile jusqu'à 1700 (température externe 2000). La masse fondue se solidifie à ce moment et on maintient le mélange à 1700 pendant 1 h.
Après refroidissement, on dissout la masse solide dure dans 700 ml d'alcool absolu et on filtre. Par addition de n-hexane, on fait précipiter 7,2 g d'un solide blanc, présentant une absorption C --N à 4,4 p. On chromato- graphie la matière ci-dessus sur de l'alumine neutre et on concentre la fraction ne présentant pas d'absorption nitrilique et on la cristallise dans de l'alcool-hexane, obtenant ainsi 2,5 g de chlorhydrate de l-(l-adamantyl) biguanide, p.f. 260-2610.
2. Préparation de la
2-(1 -adamantylamino)-4-amino-s-triazine
A une solution refroidie de 5,4 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 1-(adamantyl)biguanide dans 200 mi d'alcool méthylique, on ajoute 30ml d'une solution à 1,6 o/o de sodium dans de l'alcool méthylique sec, suivie d'une solution de 1,5 g de formiate d'éthyle dans 10ml de méthanol. Un précipité apparaît en 15 minutes, et on agite le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On dilue le mélange avec 50ml d'eau, on le refroidit et on filtre, obtenant ainsi 4,2 g d'un solide blanc.
On le cristallise deux fois dans de l'alcool isopropylique et on le sèche à 1200 sous vide, obtenant ainsi 3,2 g de 2-(1-adamantylamino)-4-amino-s- triazine sous forme de plaques blanches brillantes, p.f.
279-2800.
Exemple 2
Préparation de la 2-f(1 -adamantylméthyl)aminol-4-amino-s-triazine 1) Préparation du chlorure de l'acide
l-adamantane carboxylique
A 18 g d'acide 1 -adamantane carboxylique, on ajoute 50 ml de chlorure de thionyle en refroidissant et on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. On chasse rexcès de chlorure de thionyle sous vide. L'addition de deux fois 30ml de benzène sec (benzène séché sur gel de silice) et l'évaporation servent à éliminer les dernières traces.
On ajoute 30 mi d'éther anhydre et on évapore la solution, ce qui laisse 19,2g (79 /o) de chlorure d'acide 1 -adamantane carboxylique sous forme d'un solide blanc brunâtre; #Nujol 5,16 F (C=O de chlorure d'acide).
2. Préparation du l-adamantane carboxamide
On ajoute 35g de chlorure d'acide l-adamantane carboxylique, dissous dans 70ml de tétrahydrofuranne sec, à une solution aqueuse d'ammoniac bien refroidie.
Un précipité blanc apparaît, après quoi on agite le mélange pendant une demi-heure. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore sous vide, obtenant ainsi 30,1 g de 1-adamantane carboxamide; p.f. 186-187,5 ; #Nujolmax. 5,95 (C=O d'amide).
3. Préparation de la l-adamantylméthylamine
A une suspension bien agitée de 30g d'hydrure de lithium aluminium dans 1000ml d'éther sec, on ajoute 27 g (0,15 mole) de 1-adamantane carboxamide par portions, en l'espace d'une heure et demie. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 1 h, puis on le chauffe à reflux sous agitation pendant 4h, et enfin on le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On refroidit bien la suspension et on lui ajoute goutte à goutte 50ml d'eau sous agitation énergique. Ceci est suivi de l'addition de 100ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 106/o. On sépare la couche éthérée et on extrait le solide trois fois à l'éther.
Après avoir réuni les extraits éthérés, on les sèche sur MgSO4 et on les évapore sous vide, obtenant ainsi 14,5 g de produit.
4. Préparation du chlorhydrate de l-adamanthylamine
On dissout 14,5 g de 1-adamantylméthylamine dans 50ml d'éther anhydre et on ajoute 200ml d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. On recueille le chlorhydrate précipité (18,1 g) et on le cristallise dans du méthanol-éther, obtenant ainsi du chlorhydrate de l-adamantylméthylamine sous forme d'aiguilles blanches brillantes, p.f. supérieur à 2800.
5. Préparation de la
2-[(1 -ad amantylméthyl)amino]-4 -amino-s-triazine
On procède comme dans l'exemple 1 (stades 1 et 2), mais en y substituant le chlorhydrate de 1 -adamantyl- méthylamine. Le produit obtenu fond à 244,5-246,5 .
Exemple 3
Préparation de la
2-[(I-adamantyléthyl)amino]-4-amino-s-triazine 1. Préparation de l'acide 1- adamantylacétique
On ajoute goutte à goutte une solution de 25 g de 1-bromoadamantane dans 100 g de dichloroéthylène, en l'espace d'une heure et demie, à 100ml d'acide sulfurique à 90% contenant 18 g de trifluorure de bore. On maintient la température entre 8 et 10 . Après avoir agité pendant 3 h à 10 , on ajoute progressivement de la glace pilée et on dilue le mélange avec de l'eau. On dissout le précipité brut (26,5 g) dans une solution d'hydroxyde de sodium à 10 /o et on extrait la solution trouble une fois à l'éther.
On refroidit la solution basique et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique à 5 8/o.
On recueille l'acide l-adamantylacétique qui a précipité et on le sèche, obtenant ainsi 21,5g d'un solide blanc, p.f. 130-1330. L'échantillon analytique cristallise dans un mélange méthanol-eau sous forme d'aiguilles blanches longues, p.f. 134-1360.
Analyse Calculé pour q2H18O2: C 74,19 H 9,34
Trouvé: C 74,24 H 9,84 2. Préparation du chlorure d'acide l-adamantaneacétique
Cette préparation est similaire à celle du chlorure d'acide 1-adamantanecarboxylique, mais on utilise l'acide 1-adamantaneacétique (exemple 10, 1) comme matière de départ.
3. Préparation du l-adamantaneacétamide
Cette préparation est similaire à celle du 1-adamantanecarboxamide (exemple 10, 2), p.f. 166-1680.
4. Préparation du chlorhydrate de I -ad amantyl éthylamine
La préparation de ce composé est similaire à celle du chlorhydrate de l-adamantylméthylamine (exemple 2, stades 3 et 4). I1 se sépare sous forme de cristaux blancs d'un mélange méthanol-éther, p.f. dépassant 2800.
5. Préparation de la
2-[(1-adamantyléthyl)amino-s-triazine
On procède comme dans l'exemple 1 (stades 1 et 2), mais en y substituant le chlorhydrate de l-adamantyl- éthylamine.
De manière semblable, en faisant réagir l'adamantylbiguanide indiqué avec le dérivé d'acide carboxylique indiqué, dans le mode opératoire de l'exemple 1 lorsque n est 0 ou dans le mode opératoire de l'exemple 2 lorsque n est 1 ou dans le mode opératoire de l'exemple 3 lorsque n est 2, on obtient l'adamantyl-s-triazine substituée correspondante.
Adamantyl biguanide
EMI3.1
Acide carboxylique ou son dérivé R2-CO-OC2H5
Ad amantyl -s-triazine
EMI3.2
Exemple 4:
R=CH3, R0=H, RÚ=H, Rê=H, R =R4=H, n=0
Exemple 5:
R=CH3, R0=H, RÚ=H, Rê=H, R =R4=H, n=1
Exemple 6:
R=OCH3, R0=H, RÚ=H, Rê=H, R =R4=H, n=0
Exemple 7:
R=OCH3, R0=OCH3, RÚ=H, Rê=H,
R =R4=CH3, n=1
Exemple 8:
R=H, R0=H, RÚ=C3H5, Rê=H, R =R4=C2H5, n=0
Exemple 9:
R=H, R0=H, RÚ=C3H5, Rê=H, R =R4=C2H5, n=2
Exemple 10:
R=CH3, R0=CH3, RÚ=C2H5, Rê=H,
R3=R4=H, n=l
Exemple 11:
R=H, R0=H, RÚ=H, Rê=CH, R =R4=H, n=1
Exemple 12:
R=H, R0=H, RÚ=H, Rê=CCl2, R =R4=H, n=1
Exemple 13:
R=H, R0=C2H5, RÚ=H, Rê=H, R =H, R4=CH3,
n=l
Exemple 14: R--H, R0=CH2C6H5. R1 =H, R2=H,
R =R4=CH2C6H5, n=1
Exemple 15:
R=H, R0=H, RÚ=H, Rê=H, R =R4=CH3, n=1
Exemple 16:
R=CF3, R0=H, RÚ=H, Rê=H, R =R4=C2H5, n=0