CH516510A - Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die   fi-adrenergische    Blockierungswirkung besitzen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und   Phäochromocytom    beim Menschen brauchbar sind.



   Erfindungsgemäss werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-,   Äthyl-,    Methoxy- oder   Äthoxygruppen    weiter substituiert sind, oder   Rt    einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylsulfonylrest, je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-,

   Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom, den Cyanrest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welcher durch die Hydroxyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben hergestellt. Selbstverständlich soll die obige Definition von Alkanolaminderivaten alle möglichen Stereoisomeren und Gemische derselben umfassen.



   Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, seien z. B. die folgenden Reste erwähnt: ein Alkylrest mit insbesondere 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der vorzugsweise am    -Kohlenstoffatom    verzweigt ist, z. B.



  der Isopropyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest, wobei dieser Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Hydroxylgruppen, Alkoxyresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy- und Propoxyresten, und Phenyl- und Phenoxyresten, die ihrerseits durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder einen oder mehreren Methyl-,   Äthyl-,      Methoxyi    oder   Äthoxyreste    substituiert sein können, gewählt sind. Eine spezifische Bedeutung von R1, wenn es einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, ist daher der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,   2-Hydroxy- 1,1 -dimethyläthyl-    oder   1,1 -Di-    methyl-2-phenyläthylrest.



   Als geeignete Bedeutung von   Rt,    wenn es einen Cycloalkylrest darstellt, sei beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest erwähnt.



   Als geeignete Bedeutung von R', wenn es einen Alkenylrest darstellt, sei beispielsweise der Allylrest erwähnt.



   Als geeignete Bedeutung von R2 sei als Alkanoylrest, beispielsweise der Formyl-, Acetyl-,
Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-,
Pentanoyl-, Hexanoyl- oder Heptanoylrest, als Halogenalkanoylrest, beispielsweise der Chlor acetylrest, als Cycloalkancarbonylrest, beispielsweise der Cyclo propancarbonyl- oder Cyclohexancarbonylrest, als Alkenoylrest, beispielsweise der Acryloyl- oder
Crotonoylrest,  als Aroylrest, beispielsweise der Benzoyl-, p
Methylbenzoyl- oder p-Chlorbenzoylrest, als Aralkanoyl- oder Aralkenoylrest, beispielsweise der Phenylacetyl- oder Cinnamoylrest, als Aryloxyalkanoylrest, beispielsweise der Phenoxy acetylrest, als Alkansulfonylrest, beispielsweise der Methan sulfonyl- oder Athansulfonylrest, als Arylsulfonylrest, beispielsweise der Benzol sulfonyl- oder p-Toluol-sulfonylrest, oder als Alkoxycarbonylrest, beispielsweise der Äthoxy carbonylrest, genannt.



   Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es ein Halogenatom darstellt, sei z. B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom genannt.



   Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt, ist z. B. der Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyloder Äthoxycarbonylrest.



   Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Phenyl- oder Phenoxyrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl- oder Methoxyreste, substituiert ist, sei beispielsweise der p Tolyloxyrest genannt.



   Eine geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen substituierten Alkylrest darstellt, ist beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder a-Phenyläthylrest.



   Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind z.B. von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder
1 ,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von sauren synthetischen Harzen, z.B. sulfonierten Polystyrolharzen, z. B.  Zeo-Karb  225 (Markenprodukt), abgeleitete Harze.



   Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivaten sind die Verbindungen der Formel:
EMI2.1     
 worin   R1    den Isopropyl- oder tert.-Butylrest und R6 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.



   Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate werden im folgenden in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Unter diesen Derivaten werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, die die oben zuletzt angegebene Formel haben, wobei a)   R1    den Isopropylrest und entweder R6 den Methylrest und R3 das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder den Methylthio- oder den Phenylrest oder R6 den   Methylrest    und R3 das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Phenyl-,   pTolyloxy-,    Methoxymethyl-, Benzyl-, a-Phenyläthyl-,

   Cyclohexyl- oder Propionylrest oder R6 den n-Propylrest und   R3    den pTolyloxyrest oder R6 den n-Butyl- oder n-Hexylrest und R3 das Bromatom bedeuten oder b)   R1    den tert.-Butylrest und entweder R6 den Methylrest und   R8    das Chloratom oder R6 den ethylrest und R3 das Fluor-, Chlor, Brom- oder Jodatom oder den   Methylthio;,    Phenoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, cr-Phenyläthyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyanorest oder R6 den n-Propyl-, n-Pentyl- oder Phenylrest und R3 das Bromatom bedeuten oder c)   R1    den sek.-Butyl-,   2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-    oder Cyclopentylrest, R6 den   Athylrest    und   R3    das Bromatom bedeuten, sowie die Säureadditionssalze derselben.



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der oben definierten Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI2.2     
 in welcher R2 und   R3    obige Bedeutung besitzen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einer Verbindung der Formel:    Y-CH2-CHOH-CH2-NHR'    oder
EMI2.3     
 in welcher   R1    obige Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.



   Die Umsetzung kann zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumhydroxyd, ausgeführt werden. Es kann aber auch ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionsteilnehmers, das Natrium- oder Kaliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt werden, und sie kann durch Zuführung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise indem man auf den Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels erhitzt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate können durch Umsetzung mit einer Säure in bekannter Weise in die Säureadditionssalze übergeführt werden.



   Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate wertvoll für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. Ferner besitzen einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate eine selektive   ss-adrenergische    Blockierungswirkung. Verbindungen, welche diese selektive Wirkung zeigen, besitzen einen grösseren Grad von spezifischer Wirkung bei der Blockierung der Herz-ss Rezeptoren als der   ss-Rezeptoren    in den peripheren Blutgefässen und Bronchenmuskeln. Daher kann bei einer solchen Verbindung eine solche Dosis gewählt werden, dass die Verbindung zwar die chronotrope Herzwirkung eines Brenzkatechinamins  [z. B. von Isoprenalin, d. h.

 

      1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol]    blockiert, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Entspannung des glatten Luftröhrenmuskels oder die periphere gefässerweiternde Wirkung des Isoprenalins  nicht blockiert. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhafterweise zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchodilatator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, zur Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege schädigenden Krankheiten verwendet werden, da die selektiv wirksame Verbindung im wesentlichen die unerwünschte stimulierende Wirkung des Bronchodilatators auf das Herz hemmt, aber die erwünschte therapeutische Wirkung des Bronchodilatators nicht behindert.



   Es wird erwartet, dass die bevorzugten Verbindungen Menschen bei einer oralen Dosis zwischen 20 und 600 mg täglich in Einzeldosen im Abstand von 6 bis 8 Stunden oder bei einer intravenösen Dosis zwischen 1 und 20 mg täglich verabreicht werden. Bevorzugte orale Dosisformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 10 oder 40 mg, des Wirkstoffes enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderivate oder der nichttoxischen Säureadditionssalze derselben, welche Lösungen zwischen 0,05 und   1%    (Gewicht/Volumen) Wirkstoff, insbesondere   0,1 %    (Gewicht/Volumen) Wirkstoff enthalten.



   Die Erfindung wird erläutert durch die folgenden Beispiele, in welchen die Teile gewichtsmässig angegeben sind:
Beispiel I
Ein Gemisch von 1,2 Teilen 2-Brom-4-propionylaminophenol, 25 Teilen Äthanol, 0,4 Teilen Natriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 0,67 Teilen
1   -Chlor-3 -isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid    wird während 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 25 Teilen Äther und 25 Teilen Wasser gerührt, das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus Essigester kristallisiert. Das erhaltene    1-(2-Brom-4-propionylaminophenoxy)-3-isopro-    pylamino-2-propanol schmilzt bei 147 bis 1480 C.



   Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung anderer Ausgangsprodukte wiederholt, wobei die Verbindungen der folgenden Tabelle erhalten werden.
EMI3.1     




     R1    R6 R3 Smp.   (o    C) Kristallisiert aus tert.-Butyl Äthyl Phenoxy Hydrochlorid Äthanol/Äther
188-189 Isopropyl Äthyl Jod 160 Essigester tert.-Butyl Äthyl Jod Hydrochlorid Äthanol/Essigester
220 Isopropyl Äthyl Benzyl 134 Essigester tert.-Butyl Äthyl Benzyl Hydrochlorid Isopropanol/Wasser
246 tert.-Butyl   pTolyl    Benzyl Hydrochlorid Isopropanol/Wasser
266-268 Isopropyl Äthyl p-Tolyloxy 88 Essigester Isopropyl n-Propyl p-Tolyloxy 88 Essigester Isopropyl Äthyl   a-Phenäthyl    104-106 Essigester tert.-Butyl Äthyl   a-Phenäthyl    Hydrochlorid Isopropanol/Äther
222-224 Isopropyl Äthyl Cyclohexyl Pikrat   Athanol/Wasser   
216 Cyclopentyl Äthyl Brom 124 Essigester sek.-Butyl Äthyl Brom 108 Essigester tert.-Butyl n-Propyl Brom Hydrochlorid  <RTI  

    ID=3.11> Isopropanol/Sither   
190-192 2-Hydroxy-1,1- Äthyl Brom 118 Essigester dimethyläthyl tert.-Butyl   n-PentyI    Brom 96 Essigester/Petroläther  (Sdp.   80-100     C) Isopropyl Äthyl Propionyl 92 Essigester   tert.-Butyi    Äthyl Methylthio 148-150 Essigester Allyl Äthyl Methylthio 110-112 Essigester   R1   R6      R8    Smp.   (O C)    Kristallisiert aus Isopropyl n-Butyl Brom 124 Essigester Isopropyl n-Hexyl Brom 130-132 Essigester Isopropyl Äthyl Methoxymethyl 129-130 Petroläther    (Sdp.      60-800    C) Isopropyl Äthyl Phenyl 115-116 Essigester   tert.-Butyl    Äthyl Brom   Hydrochiorid    Isopropanol/Äther    200202    Isopropyl Methyl  <RTI  

    ID=4.9> Methyithio    142-144 Essigester Isopropyl Methyl Fluor 122-123 Essigester   tert.-Buty    Äthyl Fluor   108110    Essigester Isopropyl Äthyl Fluor öl Isopropyl Methyl Phenyl 155-156 Essigester   tert.-Butyt    Äthyl Trifluormethyl   Hydrociorid   
210-214 tert.-Butyl Äthyl Cyan Oxalathemihydrat
187-190 tert.-Butyl Äthyl Methoxycarbonyl 143-145 Essigester   1,l-Dimethyl-2-    Methyl Chlor 114-117 Essigester phenyläthyl Isopropyl Methyl Chlor 141,5-142 Essigester Isopropyl Methyl Brom 142-144 Essigester Isopropyl Äthyl Chlor 146-147    Essigester/Hexan    tert.-Butyl Äthyl Chlor 139,5-141 Essigester/Hexan   tert.-But    Methyl Chlor 97-99 Essigester/Petroläther  (Sdp.   60800    C) Cyclopentyl Methyl Chlor 

   103-105 Essigester/Petroläther  (Sdp.   60800    C)    tert.-Butyl Äthyl Hydroxymethyl 161-164 (Sdp Methanol/Essigester/   
Hexan   tert.-Butyt    Phenyl Brom Hydrochlorid   Äther   
189-191
Die 4-Amino- und die erfindungsgemäss verwendeten   4-Acylamino-phenole,    welche als Ausgangsprodukte bzw.

  Zwischenprodukte zur Herstellung der bereits beschriebenen Verbindungen verwendet worden sind, entsprechen der folgenden Formel:
EMI4.1     
 und können folgendermassen charakterisiert werden: Ra R Smp.   (o C)    Kristallisiert aus Brom Propionyl 152 Essigester Brom Valeryl 78 Essigester/Petroläther  (Sdp.   60800 C)    Brom n-Hexanoyl 86 Brom n-Heptanoyl 145 Essigester Phenyl Acetyl 155-156 Wässriger  Äthanol Phenyl Propionyl 99-100 Essigester Chlor Propionyl 125-130 Essigester/Hexan   R3 R Smp.   (O    C) Kristallisiert aus Benzyl Propionyl 116 Benzyl p-Toluyl 144 Essigester/Petroläther  (Sdp.   60-80     C) p-Tolyloxy Propionyl 174 p-Tolyloxy   Butyryl    144 Cyclohexyl Propionyl 154-156 Essigester Methoxymethyl H 126-127 Trifluormethyl Propionyl 114-118 Cyan Propionyl 198-206  

   Essigester/Hexan 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolanainderiva- ten der Formel: EMI5.1 und deren Säureadditionssalzen, worin R1 einen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Athoxygruppen weiter substituiert sind, oder Rt einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylsulfonylrest,

   je mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R3 ein Halogenatom, den Cyanorest oder einen Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycar bonylrest, je mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Phenyl- oder Phenoxyrest, welche gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welcher durch die Hydroxyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   : EMI5.2 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einer Verbindung der Formel Y-CH2-CHOH-CH2-NHR1 oder EMI5.3 in welcher Rí obige Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel des Ausgangsproduktes Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Methanol oder Äthanol durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung der Verbindung der Formel II die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.4 in welcher R6 einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R3 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodoatom oder einen Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, crcPhenäthyl- oder Cyanorest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Y-CH-CHOH-CH2-NHR1 oder EMI5.5 in welcher Y ein Halogenatom und R1 einen Isopropyl- oder tert.-Butylrest bedeuten, umsetzt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit sauren synthetischen Harzen in die entsprechenden Salze überführt.