CH497448A - Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon

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CH497448A CH1697365A CH1697365A CH497448A CH 497448 A CH497448 A CH 497448A CH 1697365 A CH1697365 A CH 1697365A CH 1697365 A CH1697365 A CH 1697365A CH 497448 A CH497448 A CH 497448A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten   3-Acyl-5ffi-azido-     -thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Azidoverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert. Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
  auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI2.1     
  
EMI3.1     
  
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

  :
EMI4.1     

Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen 2,2-disubstituierten   3 -Acyl-5azido-thiazolidin-4-    -carbonsäuren oder Säurederivaten davon, wie z.B. zur Verbindung der Formel VII, gelangt man überraschenderweise, indem man eine, in   5,ss-Stellung    eine reaktionsfähige durch eine anorganische oder eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe enthaltende 2,2disubstituierte 3-Acyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder ein Säurederivat davon mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   Eine reaktionsfähige, wie oben erwähnt veresterte Hydroxygruppe ist eine durch eine starke Mineralsäure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Carbonsäure, z.B. 4-Nitrobenzoesäure, oder eine starke organische Sul   fonsäure,    z.B. Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder p- oder m-Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.



   Die Reaktion des Ausgangsmaterials mit Salzen der Stickstoffwasserstoffsäure, z.B. mit einem Metallazid, wie einem Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid oder Lithiumazid wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, besonders eines polaren, wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril oder Phosphorsäure-tri-dimethylamid, sowie Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid oder eines Niederalkanols wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert. Butanol, wenn notwendig unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden, So können erhaltene Säurederivate, wie Ester, in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die   tert.Butyloxycarbonylgruppe,    in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine   Carbodiphenylmethoxy-    gruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- od.



  Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden: erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von während der Reaktion gebildeten rohen Reaktionsgemischen verwendet werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2- disubstituierte   3-Acyl-Ssc-azido-thiazolidin-4-carbon-    säuren und deren funktionellen Derivate, insbesondere die Verbindungen der Formel VIIa
EMI4.2     
 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.



   Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-,   z.B.    2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert. Butyloxycarbonylrest, oder irgendsolche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.  



  Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der
EMI5.1     
 worin   R2    und   R5    für   Kohlenwasserstoff-,    insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-,   Isopropyl-    oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-, z.B.

  Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten   Kohlen-    wasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butylen- oder   l,5-Pentylengruppe,    sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder   Athylgruppen,      Mederalkoxy-,    wie Methoxy- oder   Ath-      oxygruppen,    Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.



   Die Gruppe   R1    steht für eine freie oder   vorzugsweise    funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur   Ver-    esterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B.

  Benzylalkohol, oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-,   Niederalkoxy-    oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; be   besonders    geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie   2,2,2-Trichloräthanol.   



   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen   R    sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am   Stick-    stoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder   Tri-    fluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische   Kohlenwasserstoff-    reste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-,   Phenyl-niederalkyliden-    oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art,

   durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.B. Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.



  Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie   Nitrilgruppen    oder Azidocarbonylgruppen oder gegebenenfalls am Stickstoff, z.B. durch die oben erwähnten Substituenten der   Carbamylgruppe,    monooder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azo   carbonylgruppen .   



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI5.2     
 worin Ac, R, und X die oben gegebene Bedeutung haben und Y für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht. Letztere ist eine der oben erwähnten veresterten Hydroxylgruppen, insbesondere eine mit einer der genannten starken organischen Carbon- oder Sulfonsäuren oder einer Halogenwasserstoffsäure veresterten Hydroxylgruppen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können z.B. nach dem in der Patentschrift Nr. 497 449 beschriebenen Verfahren erhalten werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino   cephalosporansäure    und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patentschriften Nrn. 497   451,    497   456,    497   371,    497   369.   



     497 457,      497 460,      497 379    und   497 461    beschriebenen Verfahren erfolgen.



   In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Eine Lösung von 66 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy-      carbonyl -      5,8 -    hydroxy-thiazolidin   - 4 -      carbonsäuremethyl-    ester in 900 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 141,5 ml   Äthyl-diisopropylamin    versetzt und unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von   15     bis   l8     tropfenweise mit 51,7 ml   Methan-sulfonylchlorid    behandelt.

  Nach 25 Minuten ist die Zugabe beendet; das Reaktionsgemisch enthaltend den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-      oxycarbonyl -      5,B-    methylsulfonyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI5.3     
 wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt und dann tropfenweise unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 73,7 g Natriumazid in 181 ml Wasser behandelt. Die Zugabe, welche bei   20     erfolgt, ist nach 45 Minuten beendet, und das Reaktionsgemisch wird in 6000 ml Äther ausgegossen. 

  Die organische   Lö-    sung wird zweimal mit je   100    ml   20 lOiger    wässriger Zitronensäurelösung extrahiert, und einmal mit 500 ml kalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 6 Mal mit je 2000ml kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen unter Wasserstrahl  vakuum bei Raumtemperatur erhält man ein braunes Rohprodukt, welches sofort an der 40fachen Gewichtsmenge Silicagel enthaltend 5% Wasser chromatographiert wird.

  Die Kolonne wird in reinem Benzol aufgezogen; mit einem   9: 1-Gemisch    von Benzol und   Essigsäure-    methylester wird ein gelbes öl eluiert, welches in Pentan gelöst und durch eine Kolonne enthaltend 54g eines Aktivkohlepräparats filtriert wird; das nach dem Verdampfen des Pentans erhaltene farblose viskose Material kristallisiert unter Tiefkühlung aus dem gleichen Volumen Pentan und man erhält den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a - azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.1     
 dessen analytisches Präparat bei 55 - 560   schmilzt; [r,    =   -5250    + 10 (C = 1,007 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 4,75   ,      5,70 ,      5,90kL, 7,35y, 7,45  , 8,40y, 8,65 und 9,35 ;

  Ultra-    violett-Absorptionsbanden (in 95% Äthanol)   man    208   mp      (e = 3620).   



   Die Mutterlauge enthält eine weitere Menge des erwünschten Produkts, sowie eine kleine Menge der entsprechenden   5p-Azidoverbindung    und des 2,2-Dimethyl   .3-tert.butyloxycarbonyl      -4 - thiazolin -4 -    carbonsäuremethylesters der Formel
EMI6.2     

Kp.   650/0,001 mm    Hg; F.   34- 36,50;    Infrarot-Absorp tionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,88  ,   6,37 ,      
7,34 lt, 7,45 xu, 7,62  , 8,24 8,65  , 8,85 Il, 9,32  > , 9,82  >  und 11,91 ( ; und Ultraviolett-Absorptionsbanden (in  Äthanol) as 270 mlll (E = 5320) und 316 mit ( -   
5960), während durch Auswaschen mit einem 1: 1-Gemisch von Essigsäuremethylester und Benzol aus dem
Chromatogramm eine grössere Menge unreagiertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden kann.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 33 g   L.2,2.Dimethyl.3.tert.butyloxy.   



     carbonyl - 5p- hydroxy-thiazolidin - 4 - carbonsäuremethyl    ester in   250ml    trockenem Dimethylformamid wird mit 48 ml Triäthylamin versetzt, auf 150 gekühlt und tropfenweise innert 25 Minuten unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit   26 mol    Methansulfonylchlorid behandelt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei   15- 200    gehalten wird. Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur lässt man zum Reaktionsgemisch, enthaltend L- 2,2 - Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl.5p.methylsulfo.



  nyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, unter starkem Rühren 36,9 g Natriumazid in 90 ml Wasser zufliessen; man rührt während 45 Minuten bei 200 weiter und giesst dann auf ein Gemisch von 250 ml gesättigter Kochsalzlösung und 5 g Zitronensäure aus. Das Gemisch wird dreimal mit je 250 ml Cyclohexan ausgeschüttelt, die erhaltenen organischen Extrakte mit je   150ml    Wasser gewaschen, vereinigt und getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das nach dem Entgasen erhaltene Rohprodukt wird in   600ml    Pentan gelöst, mit 16 g eines Aktivkohlepräparats während 15 Minuten verrührt, filtriert und die Aktivkohle zweimal mit je 300 ml Pentan gewaschen.

  Das erhaltene farblose Produkt wird aus Pentan kristallisiert, und man erhält den erwünschten reinen L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbo   nyl-5,-azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester,    F. 55 bis 560. Die Mutterlauge enthält eine weitere Menge des gewünschten Produkts, sowie eine kleine Menge des 2,2-   Dimethyl -3.    tert.butyloxycarbonyl-4-thiazolin-4-car- bonsäuremethylesters.



   Beispiel 3
Durch Behandeln von   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy-    carbonyl-5-(4 - nitro-benzoyloxy)-thiazolidin-4-carbonsäu.



  remethylester mit Natriumazid erhält man wie im Beispiel 1 den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5α- -azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester.



   Beispiel 4
0,525g des rohen   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycar-      bonyl - 5,ss - chlor -    thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 5 ml absolutem Dimethylformamid werden mit 0,5 g pulverisiertem Natriumazid versetzt und nach 30minütigem Rühren werden   100 mol    Wasser und   100 mol    Äther zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Äther ausgewaschen und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 1 g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) behandelt und filtriert.

  Der Rückstand wird bei   -150    aus Pentan kristallisiert und man erhält so den L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxy-   5a-    azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, F. 52 -   540.   



   Beispiel 5
Durch Behandeln von   L-2,2-Dimethyl-3.tert.butyloxy.   



  carbonyl-4-cyano-5ss-chloro-thiazolidin mit Natriumazid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man das   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-4-cyano-      -5a-azido-thiazolidin    der Formel
EMI6.3     

Beispiel 6
Eine Lösung von 0,435 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure 2,2,2 -trichloräthylester in   9 mol    wasserfreiem Dimethylform  amid wird mit 0,7 g   N,N-Dilsopropyl-N-äthylamin    und dann mit 0,35g Methan-sulfonylchlorid in   2 mol    Dimer thylformamid versetzt.

  Nach   50minütigem    Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch, enthaltend den   1-2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-methyl-sulfo- nyloxy-thiazolidin - 4- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester    der Formel
EMI7.1     
 mit etwa 0,5 g Natriumazid behandelt und 21/2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf 20%ige wässrige Zitronensäure gegossen und mit Äther extrahiert; die organische Lösung wird verdampft und 0,08 g des erhaltenen Rohprodukts wird an 20 g eines Diatomeenerdepräparats chromatographiert.

  Durch Eluieren mit Benzol erhält man den reinen   L-22-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-      -G-      azido-thiazolidin - 4    - carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI7.2     
 der, aus Äther kristallisiert, bei   80-80,50    schmilzt; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 4,71  , 5,65  , 5,75   ,    5,87   ly,    7,25   p,    7,35    > ,    8,65 8,83   y      9,15 L und 9,33 .   



   Beispiel 7
Eine Lösung von 1,1 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl-   thiazolidin - 4 -    carbonsäure- methylester in 15 ml Bromtrichlorkohlenstoff wird, nach Zugabe von 2,35 g   Di-tert.butyl-peroxalat.    bis zum Aufhören der Gasentwicklung (etwa 75 Minuten) unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 700 erwärmt.

  Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck (zuerst Wasserstrahlpumpe, dann Hochvakuum) wird der viskose Rückstand, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3   tert.      butyloxycarbonyl - -    brom-thiazolidin - 4- carbonsäure-methylester der Formel
EMI7.3     
 in   8 mol    Dimethylformamid gelöst und, unter Kühlen mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 0,75 g Natriumazid versetzt und eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zusatzen von 30 ml Wasser wird der organische Anteil zweimal mit je 25 ml Cyclohexan extrahiert, die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand an 60g gereinigtem Silicagel mit einem   3: 1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester chromatographiert, wobei man Fraktionen zu   40ml    abtrennt.

  Durch Eindampfen der Fraktionen 6 - 9 erhält man ein Rohprodukt, das, wie aus dem Dünnschichtchromatogramm (Silicagel;   9:l-Gemisch    von Benzol und Essigsäure äthylester; charakteristischer Fleck mit Rf = 0,5) und aus den NMR- und UV-Spektren ersichtlich, den L-2,2   Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl      - 5 -    azido-thiazolidin -4-carbonsäure-methylester sowie den 2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl.4.thiazolin.4-carbonsäure - methyl- ester enthält.



   Beispiel 8
Eine Lösung von 0,418 g   L.2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-      oxycarbonyl-5,8-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-diphe-    nylmethylester in 1,6 ml kochendem Dimethylformamid wird mit 0,4 ml N,N-Diisopropyl-N-äthylamin versetzt und dann mit einer Lösung von 0,17 ml Methansulfonsäurechlorid in 0,2 ml Dimethylformamid tropfenweise behandelt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch, enthaltend den L-2,2 - Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-methylsulfonyloxy -thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel
EMI7.4     
 mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 0,5g Natriumazidlösung behandelt. Das Gemisch wird während 21/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und auf 30 ml Wasser gegossen. 

  Nach zweimaligem Ausschütteln mit je 15 ml Cyclohexan wird die organische Lösung getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand an 10 g gereinigtem Silicagel mit 160 ml eines 39   1-    und 160 ml eines   9:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäure äthylester chromatographiert. wobei man Fraktionen zu   10 mol    abtrennt.

  Fraktionen   6 - 10    enthalten den öligen L-   2,2.    Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a-azido.thiazo- lidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel
EMI7.5     
  welcher im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylen   chlorid) Banden bei 4,76,u, 5,70 , 5,85y und 5,92    zeigt, während Fraktionen 18-30 unveränderten   1-2,2-    -Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   - 5,8 - hydroxy -    thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester enthalten.



   Beispiel 9
Eine Lösung von 0,16g   L-2,2-Dimethyl-3.tert.butyl-    oxycarbonyl -   5a -    azido-thiazolidin-4-carbonsäure - diphenylmethylester in 2 ml Benzol wird mit   0,15 ml    Anisol, gefolgt von 0,15 g Trifluoressigsäure, versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in   10 mol    Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit je   10 mol    einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Ansäuern mit Zitronensäure wird die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand zweimal aus Hexan kristallisiert. 

  Man erhält so die reine L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl-5p-azido4hiazolidin4-carbonsäure    der Formel
EMI8.1     
 F. 116-   1170;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,25   y,    4,75   1,    5,82   in.   und 5,87   p.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3 -Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 5,3-Stellung eine reaktionsfähige, durch eine anorganische oder eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe enthaltende 2.2-disubstituierte 3-Acyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder ein Säurederivat davon mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass die Hydroxygruppe durch eine starke Mineralsäure oder eine starke organische Carbon- oder Sulfonsäure verestert ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxygruppe durch eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, 4-Nitrobenzoe-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder pw oder m Nitrobenzolsulfonsäure verestert ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallazid, wie Natriumoder Lithiumazid als Salz der Stickstoffwasserstoffsäure verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines polaren, wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittels umsetzt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe überführt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von, während der Reaktion gebildeten rohen Reaktionsgemischen verwendet werden.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel VIIa EMI8.2 herstellt, worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.3 herstellt, worin Ac den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel EMI8.4 steht, worin R2 und R3 für aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen, und R1 eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe bedeutet.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, daurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI9.1 herstellt, worin Ac für einen Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetyl. oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI9.2 hat und Rl eine freie oder mit einem Niederalkanol oder einem halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man L- 2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5a- -azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-2,2.Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl. 5z-azi- do-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.
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