CH525213A - Procédé de préparation de dérivés de l'acide barbiturique et de l'hydantoïne - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de dérivés de l'acide barbiturique et de l'hydantoïne    L'invention concerne un procédé de préparation de  nouveaux dérivés de l'acide barbiturique et de     l'hyd-          antoïne,    utilisables comme agents anticonvulsivants  pour soigner les convulsions et les attaques chez les  animaux à     sang    chaud.  



  Le phénobarbital et la diphénylhydantoïne sont tous  les deux connus depuis longtemps pour leur utilité  comme agents anticonvulsivants chez les animaux à  sang chaud, car ils ont été employés dans le traitement  de l'épilepsie; cependant, le phénobarbital souffre de  l'inconvénient de faire preuve d'une activité hypnotique  en plus de son activité anticonvulsivante, tandis que la  diphénylhydantoïne, quoique non hypnotique, présente  l'inconvénient de posséder un grand nombre d'effets  secondaires indésirables, par exemple     gingivite    hyper  trophique, anémie mégaloblastique, psychose toxique, et  hirsutisme.

   On a maintenant découvert que certains  composés N-(alcoxy inférieur) méthyliques et     benzyloxy-          méthyliques    du phénobarbital, du barbital et de la     di-          phénylhydantoïne    sont des anticonvulsivants efficaces  qui possèdent des avantages inattendus, du point de vue  pharmacologique, sur leurs     composés    homologues res  pectifs.  



  Bien qu'il ait été signalé par Doran, Medicinal     Che-          mistry,    New York 1959, Volume IV, John Wiley  &  Sons,  Inc. page 187 (War Department Army Medical Library,  Microfilm No 1720, I. G. Farbenindustrie Plant, Elber  feld, Germany) qu'une substance identifiée par la for  mule de constitution du N,N'-diméthoxyméthyl phéno  barbital a été essayée comme hypnotique et qu'on ait  constaté qu'elle était sans effet, il n'a pas été indiqué  qu'elle possédait le moindre effet thérapeutique utile,  et il n'a été fait aucune suggestion quant à son mode  de préparation ou     quant    à la nature de ses propriétés.

      Les composés que l'on peut préparer par le procédé  selon l'invention peuvent être représentés par la for  mule  
EMI0001.0012     
    dans laquelle Z représente le groupe -CO- ou une simple  liaison entre les atomes de carbone et d'azote voisins ; X  et X' sont tous deux des radicaux phényle lorsque Z re  présente une simple liaison, ou bien X et X' sont tous  deux des radicaux éthyle, ou encore X est un radical  éthyle et X' un radical phényle lorsque Z est  Y et Y' sont tous deux des radicaux acyloxyméthyle  carboxylique, ou bien Y peut être aussi l'hydrogène et  Y' peut être un radical acyloxyméthyle carboxylique  lorsque Z représente une simple liaison.

      Lesdits composés comprennent le     N,N'-diacyloxy-          méthyl    phénobarbital, le N,N'-diacyloxyméthyl barbital,  la 3-acyloxyméthyl diphénylhydantoïne, et la     N,N'-di-          acyloxyméthyl    diphénylhydantoïne. Les groupements  acyloxy ci-dessus comprennent les groupements     acét-          oxy,    acryloyloxy, méthacryloyloxy, propionoxy, et  benzoyloxy.

   On préfère les composés dans lesquels les  groupements acyloxy sont 1e groupement acétoxy ; on  préfère tout particulièrement le N,N'-diacétoxyméthyl  phénobarbital, et la     3-acétoxyméthyl        diphénylhydantoïne.         Le procédé est caractérisé en     ce    que l'on soumet  l'acide barbiturique ou la diphénylhydantoïne correspon  dants, de formule  
EMI0002.0001     
    dans laquelle Y" et Y"' sont tous deux des radicaux  hydroxyméthyle, alcoxyméthyle de 1 à 12 atomes de  carbone dans le reste alcoxy ou benzyloxyméthyle, ou  bien Y" peut être aussi l'hydrogène et Y"' peut avoir  l'une des     significations    ci-dessus lorsque Z représente  une simple liaison, les autres symboles ayant la signi  fication donnée précédemment,

   à une acylation au moyen  d'un     anhydride    d'acide carboxylique.  



  La réaction avec     l'anhydride    d'acide carboxylique  est effectuée de préférence en présence d'une base ou  d'un catalyseur, par exemple le chlorure stannique.  



  <B>0</B>    On peut préparer les composés de départ (II) dans  lesquels Y"' au moins est un radical alcoxyméthyle ou .  benzyloxyméthyle par alcoxyméthylation ou par     benzyl-          oxyméthylation    du phénobarbital ou de la     diphényl-          hydantoïne    ou bien de leurs sels de métaux alcalins  correspondants, en particulier de leurs sels de sodium.

    On peut effectuer l'alcoxyméthylation ou la     benzyloxy-          méthylation    par réaction avec le formaldéhyde aqueux       dans    des conditions basiques, puis par réaction avec  l'alcanol ou l'alcool benzylique appropriés dans des  conditions acides ; ou bien on peut l'effectuer par ré  action simultanée avec le formaldéhyde (ou le     paraform-          aldéhyde)    et avec l'alcanol ou l'alcool benzylique appro  priés dans des conditions acides ;

   ou encore on peut  l'effectuer par réaction avec un halométhyl-alcoyl ou  -benzyléther, par exemple avec un chlorométhyl-alcoyl  ou -benzyléther, dans un diluant convenable, par exem  ple dans le diméthylformamide, dans une large gamme  de températures, allant de préférence de moins de 0 C  au point     d'ébullition    du diluant.  



  <B>500</B>    0/o.  perte  50 ml  <B>11,5g</B>  <B>500</B>  On peut préparer les composés dans lesquels Y"' au  moins est un radical hydroxyméthyle par     hydroxy-          méthylation    du barbital ou du phénobarbital ou de la  diphénylhydantoïne ou bien de leurs sels de métaux       alcalins    correspondants, en     particulier    leurs sels de  sodium. On peut effectuer l'hydroxyméthylation par  réaction avec le formaldéhyde (ou le paraformaldéhyde)  dans des conditions acides ou bien avec le     form-          aldéhyde    aqueux dans des conditions basiques.  



  On peut formuler les composés de     .formule    I avec  des véhicules et des excipients physiologiquement     ac-          10,1     ceptables     conventionnels,    pour préparer des sirops, des  solutions     isotoniques,    des     comprimés,    et autres formes  de dose. La toxicité et l'efficacité des composés sont  telles que chaque dose     unitaire    peut     contenir    de 10 à  mg de substance active.  



  solution    Les composés de formule I se sont avérés     munis    de  propriétés anticonvulsivantes marquées, qui se manifes  tent aussi bien vis-à-vis d'un électrochoc     maximal    que  vis-à-vis d'une dose convulsive de Métrazol ou vis-à-vis  d'une dose létale de     sulfate    de     strychnine.    Les essais ont  été effectués sur des souris mâles albinos adultes de la  race Charles     River,    le composé actif étant     administré     par voie     buccale    en suspension dans de la gomme ara  bique aqueuse à 10 %.

   L'électrochoc maximal a été  produit en faisant passer un courant de 60 mA dans  une électrode     cornéenne        pendant    0,2 seconde ; la dose  convulsive de Métrazol (106,2S mg/kg) a été injectée par  voie sous-cutanée, de même que la dose létale de       strychnine    (1,5     mg/kg).        Dans    le cas de l'électrochoc       maximal,    le critère d'efficacité était l'absence de la       composante    extenseur     tonique    de la courbe d'attaque qui  apparaît chez les     animaux        témoins    (non traités au pré  alable par le composé actif) ;

   dans le cas du Métrazol,  l'absence d'attaques convulsives     cloniques    ; et dans le  cas du     sulfate    de     strychnine,    l'absence de décès, même  s'il     apparaissait    des attaques.  



  L'activité hypnotique ou la dépression du système  nerveux central, indiquées par la du réflexe de  redressement (poussée de sommeil), n'étaient produites  par aucune dose, d'aucun des composés,     inférieure    à  une dose     létale.    Le phénobarbital lui-même, par con  tre, faisait preuve d'une activité hypnotique suivant le  critère     précédent.     



  Les exemples suivants décrivent tout d'abord la pré  paration du produit de départ     (In,    puis l'exécution du  procédé selon l'invention.  



  <I>Exemple 1</I>  Dans un ballon de 50 ml équipé d'un agitateur et  d'un réfrigérant, on a dissous 11,5 g (0,05 mole) de  phénobarbital dans un mélange de 20 ml de dioxane et  de 100 ml d'une solution aqueuse à 37 0/o de     form-          aldéhyde.    A cette solution on a ajouté 1 ml d'acide  chlorhydrique à 38 0/o et on a porté la solution à reflux  pendant 16 heures. On a refroidi la solution à la tempé  rature ambiante et on a extrait le produit dans l'acétate  d'éthyle. On a lavé à l'eau la couche     organique    combi  née, on l'a séchée sur     sulfate    de sodium, puis on l'a  concentrée à sec.

   Au résidu huileux on a ajouté 12,5     ml     d'anhydride acétique et 12,5 ml de pyridine, et on a laissé  la solution reposer à température ambiante pendant une  nuit. On a versé la solution dans 500 ml d'eau froide  contenant 12,5     ml    d'acide chlorhydrique à 38 0/o et on  l'a agitée pendant trois heures. On a filtré et lavé à l'eau  le produit brut sous     1a    forme d'un précipité     solide,    puis  on l'a dissous par     chauffage    dans 100     ml    d'éthanol.

   A  la solution chaude on a ajouté 1 g de charbon actif et on  a filtré la solution bouillante sur un     entonnoir    de  Buchner contenant une couche de 1 cm de silice de  diatomées finement     divisée.    On a lavé le gâteau trois  fois avec 15 ml d'éthanol et on a laissé la solution  chaude, ainsi que les eaux de lavage, se refroidir jus  qu'à la température ambiante. Les cristaux résultants,  après filtration, lavage trois fois avec 20 ml d'éthanol,  et séchage dans un dessiccateur à vide, pesaient 10,1 g  (rendement 53 0/0),     p.f.    136-137.

   On a procédé à une  autre purification en dissolvant cette substance dans  100 ml d'acétate d'éthyle, en lavant la solution quatre  fois avec une solution froide saturée de carbonate de       potassium,        en        séchant        la        sur        du        sulfate        de    so-      dium, et en évaporant l'acétate d'éthyle. On a     recris-          tallisé    le solide résultant dans l00 ml d'éthanol pour  obtenir 8,9g (rendement global 47%) de     N,N'-diacét-          oxyméthyl    phénobarbital, p.f. 146-148,, C.  



  <I>Exemple 2</I>  Dans un ballon de 500 ml équipé d'un agitateur et  d'un réfrigérant, on a     dissous    11,5 g (0,05 mole) de  phénobarbital dans un mélange de 20 ml de dioxane et  de 100 ml d'une solution aqueuse à 37 0/o de     form-          aldéhyde.    A cette solution, on a ajouté 20 mg de carbo  nate de sodium et on a mis en ouvre le reste de la  méthode exactement de la même façon que celle décrite  à l'exemple 1, par mise au reflux, etc., et on a obtenu  6,5 g (rendement 34 0l0) du même produit, p.f. 146  148o C.    <I>Exemple 3</I>    Dans un ballon de 1000 ml équipé d'un agitateur et  d'un réfrigérant, on a mis en suspension dans 500 ml de  diméthylformamide 136,4g (0,536 mole) de poudre de  phénobarbital sodique. On a placé le ballon dans un bain  de glace.

   A la suspension froide on a ajouté 100 g (1,25  mole) de chlorométhyl méthyl éther, en un laps de temps  d'une heure. On a agité la suspension résultante à la  température ambiante pendant 20 heures, puis on l'a  versée     dans    2000 ml d'eau glacée et on a agité la sus  pension résultante pendant deux heures. On a séparé  le produit brut par filtration, et on l'a lavé trois fois  avec 100 ml d'eau distillée, puis on l'a dissous dans  environ 500 ml d'éthanol chaud. A la solution bouil  lante on a ajouté 1 g de charbon actif et on a filtré la  solution bouillante sur un entonnoir de Buchner qui con  tenait une couche comprimée de 1 cm de silice de diato  mées finement divisée.

   On a lavé le gâteau trois fois avec  25 ml d'éthanol et on a laissé la solution chaude, ainsi  que les eaux de lavage, se refroidir jusqu'à la tempéra  ture ambiante. On a filtré les cristaux résultants, on les  a lavés à l'éthanol, et on les a séchés dans un     dessicca-          teur    sous vide. On a obtenu 58 g de     N,N'-diméthoxy-          méthyl    phénobarbital, point de fusion 1150-117o C.  



  On a mis en suspension dans 5 ml d'anhydride acé  tique 2,0 g de N,N'-diméthoxyméthyl phénobarbital. A  la suspension on a ajouté 2 gouttes de chlorure     stanni-          que.    On a agité la suspension pendant vingt heures,  puis on l'a versée dans 20 ml d'eau froide. On a agité  le mélange pendant trois heures et on a séparé le solide  par filtration. On a     recristallisé    le solide dans l'éthanol.  On a obtenu 2,0 g (rendement 85 0/o) du même produit  qu'aux exemples 1 et 2.    <I>Exemple 4</I>    On a mis en suspension dans 250 ml de     diméthyl-          formamide    de la 5,5-diphénylhydantoïne sodique (27,5 g,  0,1 mole).

   A la suspension on a ajouté, en un laps de  temps de 30 minutes, 8,8g (8,25 ml) de chlorométhyl  méthyléther. On a agité la suspension résultante à tem  pérature ambiante pendant une nuit, puis on l'a versée  dans un litre d'eau glacée. Une substance solide a pré  cipité. On a agité la suspension pendant une heure et  on a séparé le solide par filtration, on l'a lavée sur le  filtre trois fois avec 100 ml d'eau, et on a dissous le  gâteau humide dans 125 ml d'éthanol en chauffant. A  la solution bouillante, on a ajouté 1 g de charbon actif  et on a filtré la solution bouillante sur un entonnoir de  Buchner contenant une couche comprimée de 1 cm de    silice de diatomées finement divisée.

   On a lavé le gâteau  trois fois avec 15 ml d'éthanol et on a dilué la solution  chaude d'éthanol, ainsi que les eaux de lavage, avec  100 ml d'eau chaude, puis on la laissé refroidir à la  température ambiante. On a filtré les cristaux qui sont  apparus et on les a lavés trois fois sur le     filtre    avec 25 ml  d'éthanol aqueux à 50<B>0/a,</B> puis on les a séchés dans un  dessiccateur à vide. On a obtenu 20 g de     3-méthoxy-          méthyl-5,5-diphénylhydantoïne,    p.f. 127-1280 C (rende  ment 67 0/0).  



  On a mis en suspension dans 20 ml d'anhydride acé  tique 6 g de 3-méthoxyméthyl-5,5-diphénylhydantoïne.  A cette suspension on a ajouté 4 gouttes de chlo  rure stannique. On a agité la suspension à température  ambiante pendant une nuit puis on l'a versée dans  600 ml d'eau glacée, et une substance solide a alors pré  cipité. On a agité la suspension pendant trois heures  pour décomposer l'excès d'anhydride acétique, puis on  a séparé par filtration le produit solide et on l'a lavé  sur le filtre trois fois avec 50 ml d'eau. On a dissous le  produit humide dans 50 ml d'éthanol chaud et, à la  solution bouillante, on a ajouté 1 g de charbon actif et  on a filtré la solution sur un entonnoir de Buchner qui  contenait une couche comprimée de 1 cm de silice de  diatomées.

   On a lavé le gâteau trois fois avec 15 ml  d'éthanol chaud ; on a ensuite dilué la solution chaude       d'éthanol    avec 50 ml d'eau chaude et on l'a laissé se  refroidir jusqu'à la température ambiante. On a séparé  par filtration les cristaux résultants, ce qui a donné 6 g  de produit. On a recristallisé ce produit brut dans 60 ml  d'éthanol aqueux à 80 0/o pour obtenir 4,7 g d'un pro  duit légèrement impur, p.f. 157-1580 C. On a encore  purifié ce produit impur par recristallisation dans  l'éthanol pour obtenir 2,6 g de     3-acétoxyméthyl-5,5-di-          phénylhydantoïne    pure; p.f. 162-1630 C.    <I>Exemple 5</I>    On a dissous de la 5,5-diphénylhydantoïne (25,2 g,  0,1 mole) dans un mélange de 25 ml de dioxane et de  100 ml d'eau.

   A la solution on a ajouté 44 ml d'une  solution aqueuse à 37 0/o de formaldéhyde et 5 ml de  triéthanolamine et on a chauffé la solution au reflux  pendant 7 heures. On a refroidi la solution chaude jus  qu'à la température ambiante, puis on l'a acidifiée avec  de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH 1.

   On a ex  trait la solution plusieurs fois à l'éther et on a lavé la  solution     éthérére    combinée avec une solution aqueuse  de chlorure de sodium et on l'a séchée sur sulfate de  sodium; on a évaporé l'éther sous pression réduite pour  obtenir une huile formée de     1,3-dihydroxyméthyl-5,5-di-          phénylhydantoïne.    On a     acétylé    l'huile en utilisant 25 ml  d'anhydride acétique et 25 ml de     pyridine,    avec lesquels  on l'a laissée reposer à température ambiante pendant  une nuit, puis on l'a versée dans de l'eau glacée conte  nant 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Une subs  tance solide a précipité.

   On a agité la suspension pen  dant quatre heures pour décomposer tout anhydride  acétique non réagi, après quoi on a séparé par filtration  le produit solide, puis on l'a lavé plusieurs fois sur le  filtre avec de l'eau. On a dissous le gâteau humide dans  du méthanol (500 ml) en chauffant. A la solution bouil  lante on a ajouté 1 g de charbon actif et on a filtré la  solution bouillante sur un entonnoir de Buchner qui  contenait une couche comprimée de 1 cm de silice de  diatomées. On a lavé trois fois le gâteau avec 25 ml  d'éthanol chaud, et on a laissé la solution chaude se  refroidir jusqu'à la température ambiante. On a filtré      les cristaux résultants, on les a lavés trois fois avec 25     ml     de méthanol et on les a séchés dans un dessiccateur à  vide.

   On a obtenu 21,2g de N,N'-diacétoxyméthyl     di-          phénylhydantoïne,    p.f. 150-1511, C (rendement 53,5  <I>Exemple 6</I>    On a dissous 11,5 g de phénobarbital dans 20 ml de  dioxane. A cette solution, on a ajouté 100 ml d'une  solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde et 1 ml d'acide  chlorhydrique concentré, et on a chauffé le mélange ré  actionnel à reflux pendant une durée de 20 heures. On  a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante  et on a extrait plusieurs fois le produit à l'acétate  d'éthyle. On a réuni les solutions d'acétate d'éthyle et  on les a lavées à l'eau, on les a séchées sur     sulfate    de       sodium    et on les a concentrées à sec.

   Au résidu huileux  on a ajouté 16 ml d'anhydride propionique et 16 ml de  pyridine et on a laissé la solution reposer à température  ambiante pendant une nuit. On a ensuite versé la solu  tion dans 500 g de glace contenant 16 ml d'acide chlor  hydrique concentré et on a agité le mélange pendant qua  tre heures, après quoi on a séparé par filtration le pro  duit huileux et on l'a dissous dans 100 ml d'éthanol  chaud. A la solution bouillante on a ajouté 1 g de char  bon actif et on a filtré la solution chaude sur un enton  noir de Buchner qui contenait une couche tassée de  silice de diatomées finement divisée.  



  On a lavé le gâteau trois fois avec 10 ml d'éthanol  et on a laissé la solution chaude, ainsi que les eaux de  lavage, se refroidir jusqu'à la température ambiante. On  a filtré les     cristaux    résultants et on les a     recristallisés     de la même façon que celle décrite pour la première  cristallisation. On a obtenu un rendement de 4 g de     N,N'-          dipropionoxyméthyl    phénobarbital, p.f. 93,5-94,50 C.    <I>Exemple 7</I>    On a dissous 18,4g d'acide 5,5-diéthylbarbiturique  (barbital) dans 20 ml de dioxane.

   A cette solution on a  ajouté 100 ml d'une solution aqueuse à 37 0/o de     form-          aldéhyde    et 1 ml d'acide chlorhydrique à 38 % , et on  a chauffé la solution à reflux pendant 16 heures. On a  refroidi la solution à la température ambiante et on a  extrait plusieurs fois le produit avec de l'acétate d'éthyle.  On a réuni les solutions d'acétate d'éthyle et on les a  lavées à l'eau, on les a séchées sur     sulfate    de sodium,  puis on les a concentrées à sec. Au résidu huileux on a  ajouté 20 ml d'anhydride acétique et 20 ml de pyridine  et on a laissé la solution reposer à température ambiante  pendant une nuit.

   On a ensuite versé la solution dans  500 ml d'eau froide contenant 20 ml d'acide chlor  hydrique à 38  /o et on a agité le mélange pendant trois       heures,    après quoi on a extrait le produit huileux plu  sieurs fois avec du     chlorure    de méthylène. On a réuni  les solutions de chlorure de méthylène et on les a la  vées à l'eau, on les a séchées sur     sulfate    de sodium, puis  on     les    a concentrées pour chasser le chlorure de méthy  lène. Du résidu huileux on a isolé le produit par chroma  tographie sur colonne en     utilisant    un gel de silice (qua  lité 950).

   L'élution avec un mélange de benzène et d'acé  tate d'éthyle (9 : 1 en volume) a donné un produit     semi-          cristallin    qu'on a d'abord recristallisé dans l'hexane,  puis dans le pentane. On a obtenu du     N,N'-diacétoxy-          méthyl    barbital pur ayant un point de fusion de 64  65o C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de l'acide barbi turique répondant à la formule I EMI0004.0023 dans laquelle Z représente le groupe -CO- ou une simple liaison entre les atomes de carbone et d'azote voisins ;

   X et X' sont tous deux des radicaux phényle lorsque Z représente une simple liaison, ou bien X et X' sont tous deux des radicaux éthyle, ou encore X est un radical éthyle et X' un radical phényle lorsque Z est >CO; et Y et Y' sont tous deux des radicaux acyloxyméthyle carboxylique, ou bien Y peut être aussi l'hydrogène et Y' peut être un radical acyloxyméthyle carboxylique lorsque Z représente une simple liaison, caractérisé en ce que l'on soumet l'acide barbiturique ou la diphényl- hydantoïne correspondants, de formule EMI0004.0027 dans laquelle Y" et Y"' sont tous deux des radicaux hydroxyméthyle, alcoxyméthyle de 1 à 12 atomes de carbone dans le reste alcoxy ou benzyloxyméthyle,

   ou bien Y" peut être aussi l'hydrogène et Y"' peut avoir l'une des significations ci-dessus lorsque Z représente une simple liaison, les autres symboles ayant la signifi cation donnée précédemment, à une acylation au moyen d'un anhydride d'acide carboxylique. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on traite le N,N'-dihydroxyméthyl phénobarbital par l'anhydride acétique et isole le N,N'-diacétoxy- méthyl phénobarbital formé. 2.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on traite le N,N'-diméthoxyméthyl phénobarbi tal par l'anhydride acétique et isole le N,N'-diacétoxy- méthyl phénobarbital formé. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on traite la 3-méthoxyméthyl-5,5-diphénylhyd- antoïne par l'anhydride acétique et isole la 3-acétoxy- méthyl-5,5-diphénylhydantoïne formée. 4.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on traite la 1,3-dihydroxyméthyl-5,5-diphényl- hydantoïne par l'anhydride acétique et isole la N,N'-di- acétoxyméthyl-diphénylhydantoïne formée. 5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 1,3-dihydroxyméthyl-5,5-diéthyl- barbiturique par l'anhydride acétique et isole le N,N'- diacétoxyméthyl barbital formé.