CH526545A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 3-Cyanopropyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl, die Amino- oder eine (niedere)Alkylaminogruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.



   Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und   R5    niederes Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin   R    obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Praktisch kann die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III nach bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan usw. Die Reaktion dauert etwa 2 bis 15 Stunden, bei einer Temperatur zwischen 200 und 1500C; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem Autoklaven durchgeführt werden.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.



   Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zwischen wässeriger Säure, wie z.B. 1%ige Weinsäure,   1N    Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, z.B.



  durch Kristallisation, gereinigt.



   Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin   R3    obige Bedeutung besitzt, als Salz oder in Gegenwart einer Base wie z.B. Piperidin, mit Epihalohydrinen, worin das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten kann, umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R4 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, kondensiert und anschliessend eine allfällige Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.



   Die Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe kann z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.



   Zu den Verbindungen der Formel II kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel VIb, worin X Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und   Rl    obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln VIa und VIb in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel IV umsetzt und anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.



   Die Verbindungen der Formel VIa können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. aus Verbindungen der Formel VIb mittels Alkali, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel   Vlb    erhält man z.B. durch Umsetzen der Amine der Formel Va, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 200 bis 1200C und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.



   Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann man Verbindungen der Formel   IIa,    worin   R5    obige Bedeutung besitzt und entweder R5 und   Ra    je niederes Alkyl bedeuten oder   R5    für Wasserstoff steht und   Re    die Phenäthyl  gruppe bedeutet, oder   R5    und   R6    zusammen für die Trimethylengruppe stehen, auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel VII, worin   R3,    R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, reduziert.



   Die Reduktion der Imine der Formel VII erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder in Essigester usw. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.



   Nach einer anderen Ausführungsform wird die Reduktion mittels eines komplexen Borhydrids durchgeführt.



  Beispielsweise nimmt man die Imine der Formel VII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol usw., auf und gibt portionenweise festes Natriumborhydrid zu.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIa können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.



   Die Verbindungen der Formel VII kann man erhalten, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin   R5    und R4 obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert und die entstandenen Verbindungen der Formel IX, worin   R5    obige Bedeutung besitzt, mit den entsprechenden   I(etonen    bzw. Aldehyd, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol usw., umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel VIII kann man analog den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II erhalten.



   Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können durch Debenzylierung nach bekannten Verfahren. z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, aus Verbindungen der Formel X, worin   Rs    obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formel X kann man z.B.



  durch Veresterung nach bekannten Methoden von 4-Ben   zyloxyindol-2-essigsäurechlorid    erhalten.



   4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester kann man z.B. auch durch Veresterung der 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure mit Diazomethan erhalten.



   Sowohl 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid als auch 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure ist in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen wurden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt, ausgehend von 4-Benzyloxy -indol-2-acetonitril, erhalten.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,02 bis 15 mg/l auftritt.



  Am narkotisierten Gangtier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1   -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminäthanol]    bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen   p-Rezeptoren.    Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. 

  Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1     




  H2NR2 III  
EMI3.1     

EMI3.2     

Beispiel I
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2  -essigsäureamid
4 g   4-(2-Hydroxy-3- isopropylaminopropoxy)indol-2-    -essigsäuremethylester werden in 25 ml Dioxan gelöst und nach Zusatz von 30 ml konzentriertem Ammoniak 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester aus. Die Essigester-Phasen werden getrocknet und eingedampft. Die rohe Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in Prismen vom Smp. 144 bis 1460.



   Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy   -3 -isopropylaminopropoxy)indol -2 -    essigsäuremethylester kann wie folgt hergestellt werden:
17,4 g 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester, 94,5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der verblei  bende Rückstand wird in 52,3 g N-Benzylisopropylamin und 100 ml Dioxan aufgenommen und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Salzsäure aus. Die salzsauren Phasen werden unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 10%iger Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid Phasen wird mit Essigester kristallisiert.

  Man erhält den 4-(3 -Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-essigsäuremethylester in Kristallen vom Smp. 135 bis   136".   



   10,7 g der obigen Benzyl-Verbindung werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.



  Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Essigester. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 106 bis 1080.



   4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester   (öl)    erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester (Smp. 89 bis 900, aus Benzol) und letztere Verbindung durch alkalische Hydrolyse von 4 -Benzyloxyindol-2-acetonitril zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure, die direkt in ätherischer Lösung mit einer ebenfalls ätherischen Lösung von Diazomethan zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester verestert wird.

 

   Beispiel 2    4- (2 -Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)indol-2-     -essigsäuremethylamid
4 g   4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol 2-    -essigsäuremethylester und 35 ml flüssiges Methylamin werden im Autoklaven über Nacht auf 600 erhitzt. Man dampft ein und kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol/Essigester; Nadeldrusen vom Smp. 114 bis 1160.



   Beispiel 3    4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-     -essigsäurehydrazid
7 g   4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)indol-2-    -essigsäuremethylester werden in 25 ml Dioxan und 25 ml Äthanol gelöst und mit 11,3 g Hydrazinhydrat 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die rohe Titelverbindung aus Äthanol; Nadeldrusen vom Smp. 158 bis 1600. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die 3-Cyanopropyloder 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R5 für Wasserstoff, niederes Alkyl, die Amino- oder eine (nieder) Alkylaminogruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 niederes Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel m, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.