CH529721A

CH529721A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxy-Amine

Info

Publication number: CH529721A
Application number: CH519069A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-04-03
Filing date: 1969-04-03
Publication date: 1972-10-31
Also published as: CH534659A; BR6914792D0; CH529722A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxy-Anune
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahr'en zur Herstellung von 1 -(sek.-Amino)-2-hydroxy-3 -[p-(R-alk-O)- phenoxy]-propanen der Formel
EMI1.1
worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der insbesondere im aromatischen Kern, z.

B. wie weiter unten ausgeführt, substituiert sein kann, darstellt, und worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest darstellt, und ihrer Salze.

Der Alkylenrest alk ist insbesondere ein Niederalkylenrest mit 1-3 C-Atomen, insbesondere Methylen.

Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung; in erster Linie ist R der Vinylrest.

Vorzugsweise ist der Rest R-alk- der Allyl-, Methallyloder Propargylrest.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R1 kommen vor allem niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, vor allem niedere Alkylreste.

Bevorzugt sind dabei niedere gerade oder besonders verzweigte Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, vor allem aber I-sobutyl, 2-Methyl-butyl, 3-Methyl-butyl und ganz besonders sekundäre oder tertiäre Alkylreste dieser Art, wie z. B. sek.-Butyl, Pentyl-(2), Pentyl-(3), 1,1-Dimethyl-propyl, tert.-Butyl und vor allem Isopropyl.

Als niedere ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R-alkzu erwähnen.

Durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochene bzw. durch Hydroxylgruppen substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Oxaalkylreste, vor allem solche, die sich von den genannten bevorzugten Alkylresten ableiten, z. B. Alkoxy-äthyl- oder -propylreste, oder Hydroxyalkylreste, wie ss-Hydroxyäthyloder p- oder y-Hydroxypropylreste.

Als cycloaliphatische Reste bzw. cycloaliphatisch-aliphatische sind vor allem gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyloder Cycloalkyl-niederalkylreste zu erwähnen, wie vor allem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, sowie diese Reste tragende Methyl-, Äthyloder Propylreste, sowie solche Reste, die an geeigneter Stelle des Ringes oder einer Alkylenkette eine Doppelbindung aufweisen, sowie niedere Alkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-Substitutionsprodukte dieser Gruppen, oder solche Gruppein, deren Ringe eine Endobindung oder eine Endoalkylenbindung enthalten.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Aryl-niederalkylreste, wie vor allem Phenyl-niederalkylreste, worin der Niederalkylrest 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, oder 2- oder 3-Phenyl-propyl-, oder 3-Phenyl-propyl-(2)-reste. In diesen araliphatischen Kohlenwasserstoffresten können vor allem die Arylreste substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, und/oder Trifluormethylgruppen.

Der 1,4-Phenylenrest Ph kann ebenfalls substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, wie Niederalkanoylaminogruppen, z. B. Acetylaminogruppen, Gruppen der oben angegebenen Formel R-alk-O, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, z. B. die genannten, Phenylalkoxy-, Cyan-, Cyan-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-alkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl- oder Phenylsulfonylgruppen. Bevorzugt ist jedoch dieser Rest unsubstituiert.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie, wie sich im Dosisbereich von 0,01-30 mg/kg i.v. an der mit Dial narkotisierten Katze nach Isoproterenolgabe zeigen lässt, die cardialen ss Rezeptoren, und zwar bevorzugt vor den vaskulären und bronchialen ss-Rezeptoren, und zeigen in einer Konzentration von 1 x 104 bis 1 x 104 g/ml am isolierten Kaninchenherzen nach Isoproterenolgabe ebenfalls eine ss-blockierende Wirkung. Ferner hemmen sie, wie sich in einer Dosierung von 0,03-30 mg/kg i.v. am Blutdruck der Katze zeigen lässt, die Kreislaufreflexe (CSR). Die neuen Verbindungen können daher als ss-Blocker und Antihypertensoren medikamentös bei Herz- und Kreislauferkrankungen oder psychosomatischen Symptomen dieser Art verwendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R und alk die oben gegebene Bedeutung haben und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, vor allem einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders einen verzweigten niederen Alkylrest dieser Art, und in erster Linie einen sekundären oder tertiären Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und speziell den tert.-Butyl- oder besser den Isopropylrest darstellt.

Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R-alkder Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest ist.

Eine in Anbetracht ihrer Wirkung besonders bevorzugte Verbindung ist das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyl- oxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI2.2
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, X" die Hydroxylgruppe und X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X" und X' zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel R,-NH2 worin R1 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei, z. B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.

der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Die Reaktion wird in üblicher Weise, bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate, oder, sofern sie titindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Carlphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert mar den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 22 g 1-(p-Allyloxyphenoxy)-2,3epoxy-propan, 22 g Isopropylamin und 22 ml Äthanol wird während 4 Stunden unter Rühren auf 90" erwärmt. Anschliessend engt man im Vakuum bei 80" ein, löst den Rückstand in 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 1-Isopropylamino 2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan der Formel
EMI3.1
zurück, das nach Sublimation bei 77-79" schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123-124".

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxy-propan kann wie folgt hergestellt werden:
25 g p-Allyloxy-phenol, 25 g Epichlorhydrin und 25 g Pottasche in 250 ml Aceton werden während 12 Stunden unter Rühren auf 70" erwärmt. Die Pottasche wird hierauf abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rück stand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 2n Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase bleibt das rohe 1-(p-Allyloxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan zurück, das direkt weiter verwendet wird.

In analoger Weise lässt sich das 1-Isopropylamino-2hydroxy-3-(p-methallyloxy-phenoxy)-propan herstellen.

Beispiel 2
Ein Gemisch von 35 g 1-(p-Propargyloxy-phenoxy)-2,3epoxy-propan, 35 g Isopropylamin und 40 ml Äthanol wird während 4 Stunden auf 80" erwärmt. Hierauf dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Zu der wässrigen Phase gibt man Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und hierauf wird das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-propargyloxy-phenoxy) - propan der Formel
EMI3.2
zurück, dessen Cyclohexylsulfamat bei 112-113" schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Epoxid kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 81 g p-Propargyloxy-phenol, 80 g Epichlorhydrin, 80 g Pottasche und 800 ml Aceton wird unter Rühren während 12 Stunden gekocht. Anschliessend filtriert man die Pottasche ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit 2n Natronlauge. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe 1-(p-Propargyloxyphenoxy)-2,3- epoxy-propan als Öl, zurück.

Beispiel 3
Ein Gemisch von 20 g 1-(p-Allyloxyphenoxy)-2,3epoxy-propan, 20 g tert.-Butylamin und 20 ml Äthanol wird während 4 Stunden auf 80" erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in 2n Salzsäure.

Die Lösung wird mit Äther extrahiert und anschliessend durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt. Es scheidet sich ein Öl aus, das man mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 1-(tert.-Butylamino)-2-hydroxy-3 -(p-allyloxyphenoxy)propan der Formel
EMI4.1
zurück, dessen Cyclohexylsulfamat bei 127-128 schmilzt
Beispiel 4
20 g 1-(p-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxy-propan, 20 g Cyclopropylamin und 20 ml Äthanol werden während 4 Stunden auf 80" erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die saure Phase stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert das ausgeschiedene Ö1 mit Methylenchlorid.

Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 1-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3 - (p-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI4.2
zurück, das nach Umkristallisation aus Petroläther bei 68 bis 69" schmilzt.

Beispiel 5
Zu einer Lösung von 12,0 g 1-(p-Allyloxy-phenoxy)3-chlor-2-propanol in 50 ml Äthanol gibt man langsam 9,0 g Isopropylamin und erwärmt dann während 5 Stunden auf 70". Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft.

Den Rückstand löst man in 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trock ne z und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Ö1, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Hexan wird 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)- propan erhalten, das bei 77-79" schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123-124".

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p-Allyloxyphenoxy)-3-chlor-2-propanol wird durch Umsetzung von 3 (p-Allyloxy-phenoxy)-1,2-epoxypropan mit Salzsäure erhalten. Die Verbindung siedet bei 121-135 /0,1 mm.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1-(sek.-Amino)-2-hy droxy-3-[p-(R-alk-O)-phenoxyl-propanen der Formel EMI4.3 worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.4 worin R,

alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, X" die Hydroxylgruppe und X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X" und X' zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel R1-NH2, worin R1 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, X" die Hydroxylgruppe und X' ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet oder X" und X' zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel R,-NH2, worin R1 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X' ein Chlor- oder Bromatom ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.5 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R3 einen sekundären oder tertiären niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in einem der Unteransprüche 3 und 4 definierten Art, worin R-alk den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest bedeutet, herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 worin R-alk- den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest bedeutet, und R3 für den tert.-Butylrest oder den Isopropylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p- allyloxyphenoxy) -propan oder seine Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-methallyloxyphenoxy) - propan oder seine Salze herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-propargyloxyphenoxy) - propan oder seine Salz herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische auftrennt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.