CH529722A

CH529722A - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(sek.-Amino)-2-hydroxy-3-(aryloxy)-propanen

Info

Publication number: CH529722A
Application number: CH146971A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-04-03
Filing date: 1969-04-03
Publication date: 1972-10-31
Also published as: CH534659A; BR6914792D0; CH529721A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(sek.-Arnino)-2-hydroxy-3-(aryloxy)-propanen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-(sek.-Amino)-2-hydroxy-3-(aryloxy)-propanen der Formel
EMI1.1
worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der insbesondere im aromatischen Kern, z.

B. wie weiter unten ausgeführt, substituiert sein kann, darstellt, und worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest darstellt, und der Salze dieser Verbindungen.

Der Alkylenrest alk ist insbesondere ein Niederalkylenrest mit 1-3 C-Atomen, insbesondere Methylen.

Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung; in erster Linie ist R der Vinylrest.

Vorzugsweise ist der Rest R-alk- der Allyl-, Methallyloder Propargylrest.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R1 kommen vor allem niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, vor allem niedere Alkylreste.

Bevorzugt sind dabei niedere gerade oder besonders verzweigte Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, vor allem aber Isobutyl, 2-Methylbutyl, 3 Methyl-butyl und ganz besonders sekundäre oder tertiäre Alkylreste dieser Art, wie z. B. sek.-Butyl, Pentyl-(2), Pentyl (3), 1,1-Dimethyl-propyl, tert.-Butyl und vor allem Isopropyl. Als niedere ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R-alk- zu erwähnen.

Durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochene bzw. durch Hydroxylgruppen substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Oxaalkylreste, vor allem solche, die sich von den genannten bevorzugten Alkylresten ableiten, z. B. Alkoxy-äthyl- oder -propylreste, oder Hydroxyalkylreste, wie ss-Hydroxyäthyl- oder ss- oder y-Hydroxypropylreste.

Als cycloaliphatische bzw. cycloaliphatisch-aliphatische Reste sind vor allem gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyloder Cycloalkyl-niederalkylreste zu erwähnen, wie vor allem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, sowie diese Reste tragende Methyl-, Äthyloder Propylreste, sowie solche Rest, die an geeigneter Stelle des Ringes oder einer Alkylenkette eine Doppelbindung aufweisen, sowie niedere Alkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-Substitutionsprodukte dieser Gruppen, oder solche Gruppen, deren Ringe eine Endobindung oder eine Endoalkylengruppe enthalten.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Aryl-niederalkylreste, wie vor allem Phenyl-niederalkylreste, worin der Niederalkylrest 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Benzyl-, oder 2-Phenyläthyl-, oder 2- oder 3 Phenyl-propyl-, oder 3-Phenyl-propyl-(2)-reste. In diesen araliphatischen Kohlenwasserstoffresten können vor allem die Arylreste ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, und/oder Trifluoromethylgruppen.

Der 1,4-Phenylenrest Ph kann ebenfalls substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, Tiifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, wie Niederalkanoylaminogruppen, z. B. Acetylaminogruppen, Gruppen der oben angegebenen Formel R-alk-O-, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, z. B. die genannten, Phenylalkoxy-, Cyan-, Cyan alkyl-, Carboxy-, Carboxy-alkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyloder Phenylsulfonylgruppen. Bevorzugt ist jedoch dieser Rest unsubstituiert
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So hemmen sie, wie sich im Dosisbereich von 0,01-30 mg/kg i. v. an der mit Dial narkotisierten Katze nach Isoproterenolgabe zeigen lässt, die cardialen ss-Rezeptoren, und zwar bevorzugt vor den vaskulären und bronchialen ss-Rezeptoren, und zeigen in einer Konzentration von 1 x 104 bis 1 x 10-6 g/ml am isolierten Kaninchenherzen nach Isoproterenolgabe ebenfalls eine ss-blockierende Wirkung. Ferner hemmen sie, wie sich in einer Dosierung von 0,03-30 mg/kg i. v. am Blutdruck der Katze zeigen lässt, die Kreislaufreflexe (CSR). Die neuen Verbindungen können daher als ss-Blocker und Antihypertensoren medikamentös bei Herz- und Kreislauferkrankungen oder psychosomatischen Symptomen dieser Art verwendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R und alk die oben gegebene Bedeutung haben und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, vor allem einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders einen verzweigten niederen Alkylrest dieser Art, und in erster Linie einen sekundären oder tertiären Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und speziell den tert.-Butyl- oder besser den Isopropylrest darstellt
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R-alkder Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest ist.

Eine in Anbetracht ihrer Wirkung besonders bevorzugte Verbindung ist das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI2.2

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-(R1-Amino)-2-hydroxy-propan, das in 3-Stellung den Rest der Formel
R-alk-O-Ph-Oworin R, alk, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, trägt und das an der 2-Hydroxygruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, oder in einem Salz davon, diesen durch Hydrolyse abspaltet. Solche Reste sind z. B. Acylreste, insbesondere solche von Carbonsäuren, wie Oxycarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der Trichlor-äthoxycarbonylrest, oder der tert.-Butoxycarbonylrest, oder vor allem Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, wie niedere Alkanyolreste, z. B. der Acetylrest.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel, wie Alkalihydroxyden, oder vorzugsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie verdünnten Säuren, z. B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B.

mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Acorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypto ph an, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form von Racematen, optischen Antipoden, Isomerengemischen und, oder Salzen vorliegen.

Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate, oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L- Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen, die an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhält man z. B.

durch Kondensation einer Verbindung der Formel
EMI3.1
mit einer Verbindung der Formel Y1 - R1 (xviii), worin Ph, R und alk die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und X2 für einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest, einer der Reste X1 und Y1 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und der andere eine Aminogruppe bedeutet, und R1 die oben gegebenen Bedeutungen hat.

Ferner sind diese an der 2-Hydroxylgruppe substituierten Verbindungen auch dadurch erhältlich, dass man ein p-(R-alk-O)-Phenol, worin R und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
EMI3.2
umsetzt, worin X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und X'2 ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist und X2 für Wasserstoff steht.

Eine dritte Möglichkeit, die erwähnten, an der 2-Hydroxylgruppe substituierten Verbindungen zu erhalten, besteht darin, dass man in Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin R und alk die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und die Reste X2 und X'2 für Wasserstoffatome stehen, den abspaltbaren Rest in üblicher Weise einführt, z. B. durch Acylierung.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 12,0 g 1-(Isopropylamino)-2-(benzoyloxy)-3 -(p-allyl- oxy-phenoxy)-propan werden in 100 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml 2n. Natronlauge während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um. Man erhält so das I-(Isopropylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan der Formel
EMI3.4
das bei 77-79 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123-124".

Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-methallyloxy- phenoxy)-propan und sein Hydrochlorid; b) 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-propargyloxy- phenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, F. 112-113 ; c) 1 -(tert.-Butylamino) -2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, F. 127-128 ; und d) 1-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy- phenoxy)-propan, F. 68-69 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1-(sek.-Amino)-2- hydroxy-3-(aryloxy)-propanen der Formel EMI4.1 worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 1-(Rl-Amino)-2- hydroxy-propan, das in 3-Stellung den Rest der Formel R-alk-O-Ph-O-,

worin R, alk, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, trägt und das an der 2-Hydroxygruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, oder in einem Salz davon diesen durch Hydrolyse abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(R1-Amino)-2-hydroxy-propan, das in 3 Stellung den Rest der Formel R-alk-O-Ph-O-, worin R, alk, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, trägt und das an der 2-Hydroxygruppe einen Acylrest einer Carbonsäure aufweist, hydrolysiert.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest ein niederer Alkanoylrest ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit alkalischen Mitteln hydrolysiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit sauren Mitteln hydrolysiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Rs einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R3 einen sekundären oder tertiären niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in einem der Unteransprüche 5 oder 6 definierten Art, worin R-alk den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.4 worin R-alk- den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest bedeutet und R3 für den tert.-Butylrest oder den Isopropylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-allyloxyphenoxy) -propan oder seine Salze herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-methallyloxyphenoxy) propan oder seine Salze herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(-p-propargyloxyphenoxy) - propan und seine Salze herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische auftreten.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.