CH544775A - Nouveau procédé de préparation de dérivés de la céphalosporine - Google Patents

Nouveau procédé de préparation de dérivés de la céphalosporine

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CH544775A
CH544775A CH1334071A CH1334071A CH544775A CH 544775 A CH544775 A CH 544775A CH 1334071 A CH1334071 A CH 1334071A CH 1334071 A CH1334071 A CH 1334071A CH 544775 A CH544775 A CH 544775A
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Martel Jacques
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Roussel Uclaf
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Description


      On    a     décrit    dans le brevet     suisse    N  515276 un     procédé    de pré  paration de     dérivés    de la     céphalosporine,        racémiques    ou     optique-          ment    actifs, de formule     générale:

       
EMI0001.0010     
  
EMI0001.0011     
  
   
EMI0001.0012     
  
   
EMI0001.0013     
  
     dans     laquelle   <B>R'</B> et<B>R"</B>     représentent    des     radicaux        alcoyle    ou     aral-          coyle    ou forment     ensemble    le reste d'un     hétérocycle,        remplace     dans     ce        composé    le groupe     amine        substituée   
EMI0001.0027  
   par un  groupe     thioacyle,

       
EMI0001.0029     
  
   
EMI0001.0030     
  
     condense ce     dernier    avec une     énamine    de formule VII  
EMI0001.0033     
    dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ou un radi  cal     aralcoyle    inférieur et  Y     représente    un groupe     imido    ou un groupe     acylamino    où le  terme     acyl    figure le reste d'un acide organique carboxylique infé  rieur, obtient un     y-lactame    de l'acide     2-(a-R-oxy        carbonyl        a-Y-          méthyl)

          5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxylique,     de formule VIII:  
EMI0001.0048     
    qui se présente sous     forme    d'un mélange d'isomères     thréo    et       érythro,        ottsous        forme    de l'un des deux, scinde le groupe     imido     ou le groupe     acylamino,    Y, par un échange de fonction à l'aide de       l'hydrazine,    par une hydrolyse acide ou par une     hydrogénolyse,

       obtient le     y-lactame    correspondant de     formule    VIII':  
EMI0001.0060     
    pouvant exister sous     forme    d'isomères     thréo    et     érythro,    dont on  libère le groupe     carboxyle    par l'action d'un agent acide, obtient  un     y-lactame    de l'acide     2-(a-carboxy        a-aminométhyl)        5-aminomé-          thyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxylique,    de formule IX:

    
EMI0001.0073     
      pouvant exister sous forme d'isomères     thréo    et     érythro    qu'on  traite par un agent de     tritylation,    obtient un     y-lactame    de l'acide       2-(a-carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro          1,3-thiazine        4-carboxylique    de formule IX':

    
EMI0002.0010     
  
EMI0002.0011     
  
     dans laquelle     Rl    a la signification précitée, et fait agir sur ces  composés un agent acide pour obtenir respectivement les iso  mères D et L du     y-lactame    de l'acide 6H, 7H     cis        7-amino        3-ami-          nométhyl        céph-3-ème        4-carboxylique    correspondants cherchés.  



  Le procédé, objet de la présente invention, possède sur celui  du brevet suisse N  515276 l'avantage d'opérer le dédoublement à  un stade moins avancé de la synthèse, ce qui est économiquement  plus avantageux.  



  Les indications données ci-après ont trait, pour des raisons de  simplifications, plus spécialement au cas où Ri = H.  



  Le réactif à l'aide duquel on effectue le dédoublement du dl     y-          lactame    de l'acide     2-(a-carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminomé-          thyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxylique    est, de préférence,

   la       1-spartéine.    On opère de .manière avantageuse au sein d'un mélan  ge d'eau et de méthanol et insolubilise le sel de     spartéine    du D     y-          lactame    de l'acide     2-(a-carboxy        oc-tritylaminométhyl)        5-aminomé-          thyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxylique.    De ce sel, par     acidifi-          cation,

      on libère le D     y-lactame    de l'acide     2-(a-carboxy        oc-trityla-          minométhyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxyli-          que.     



  Pour purifier ce     dernier,    on peut en former à nouveau le sel de       1-spartéine    que l'on cristallise dans un solvant convenable,     no-          tamment    dans un     mélange    d'eau et de méthanol, puis libère à  nouveau le composé désiré par action d'un agent acide sur le sel  de     spartéine    purifié.  



  Le sel de     spartéine    de l'isomère L du     y-lactame    de l'acide     2-(oc-          carboxy        oc-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-          thiazine        4-carboxylique    se trouve dans les liqueurs mères de cris  tallisation du sel de     spartéine    de l'isomère D.  



  Par acidification de ces liqueurs mères, on insolubilise le L     y-          lactame    de l'acide     2-(at-carboxy        oc-tritylaminométhyl)        5-aminomé-          thyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxylique.     



  Ce composé peut être purifié par transformation en sel     d'éphé-          drine,    cristallisation de ce sel     d'éphédrine    dans un-solvant ou un  mélange de solvants convenables tel qu'un mélange de méthanol  et de chlorure de méthylène, puis mise en     liberté    du composé dési  ré par acidification du sel     d'éphédrine    purifié.  



  La     1-spartéine    utilisée pour le dédoublement est récupérée  dans les liqueurs mères d'obtention du D     y-lactame    de for-    mule IX' et du L     y-lactame    de formule IX' par     alcalinisation    et  élimination du solvant par distillation sous pression réduite.  



  Par action d'un agent de cyclisation, tel que le     dicyclohexyl-          carbodiimide,    les     y-lactames    D et L de l'acide     2-(a-carboxy        oc-tri-          tylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-car-          boxylique,    de formule IX', sont transformés respectivement en     y-          lactame    de l'acide D ou L 6H,

   7H     cis        7-tritylamino        3-aminomé-          thyl        céph-3-ème        4-carboxylique,    en opérant par exemple dans un  mélange de solvants constitué par le     nitrométhane,    la     pyridine    et  le chlorure de méthylène.

      La     détritylation    de ces     y-lactames    D et L est effectuée de pré  férence à l'aide de l'acide chlorhydrique gazeux, en opérant dans  le     nitrométhane    et l'on obtient respectivement les     y-lactames    D et  L de l'acide 6H, 7H     cis        7-amino        3-aminométhyl        céph-3-ème        4-car-          boxylique    de formule I.  



  L'exemple suivant illustre l'invention. Pour les premières  étapes du procédé, on se     reportera    au brevet principal mentionné  précédemment.         Exemple:        y-lactame   <I>de l'acide L (ou D) 6H, 7H</I>     cis        7-amino        3-ami-          nométhyl        céph-3-ème        4-carboxylique.     



       Stade   <I>A: Dédoublement du dl</I>     y-lactame   <I>de l'acide</I>     2-(a-carboxy   <I>a-</I>  <I>tritylaminométhyl)</I>     5-aminométhy12,3-dihydro        1,3-thiazine        4-car-          boxylique   <I>(isomère</I>     thréo).     



  <I>a) Obtention de l'isomère D</I>    A une solution de 3,75 g de     1-spartéine    dans 25     cm3    de métha  nol, on ajoute, sous agitation, 5 g de DL     y-lactame    de l'acide     2-(a-          carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-          thiazine        4-carboxylique    (isomère     thréo),    ajoute 25     cm3    d'eau, ar  rête l'agitation,

   ajoute quelques     amorces    cristallines de sel de       spartéine    du D     y-lactame    de l'acide     2-(a-carboxy        a-tritylaminomé-          thyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxylique    (iso  mère     thréo),    laisse au repos une heure à 20 C, isole le précipité de  sel de     spartéine,    par essorage, le lave, le sèche. On conserve les li  queurs mères de cristallisation (liqueurs mères A).

   Les 3,67 g de  précipité obtenus sont dissous dans 20 volumes de méthanol, on  acidifie par l'acide acétique, laisse cristalliser, essore, lave au mé  thanol puis à l'éther, sèche et obtient 2,15 g de D     y-lactame    de  l'acide     2-(oc-carboxy        oa-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-di-          hydro        1,3-thiazine        4-carboxylique    (isomère     thréo)    brut,  conserve les liqueurs mères de cristallisation (liqueurs mères B).

    
EMI0002.0168  
   (c=0,6%, méthanol à 1% de     triéthylamine).    On  <I>Purification:</I>  On opère sur 15 g d'isomère D brut provenant de plusieurs es  sais de dédoublement que l'on introduit dans une solution de  11,25 g de     I-spartéine    dans 100     cm3    de méthanol, chauffe à 40 C  pour obtenir la dissolution, refroidit à 20 C, ajoute 100     cm3    d'eau  distillée, laisse cristalliser, isole le précipité par essorage, le lave  par un mélange méthanol-eau (1,1) puis à l'éther, le reprend par  250     cm3    de méthanol, filtre, acidifie par l'acide acétique, laisse  cristalliser, isole par essorage le précipité formé, le lave au métha  nol, à l'éther, le sèche et obtient 12,

  1 g de D     y-lactame    de l'acide       2-(a-carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro          1,3-thiazine        4-carboxylique    (isomère     thréo)   
EMI0002.0182  
    (c=0,5%, méthanol à 1 % de     triéthylamine).     



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans  la littérature.  



  Il en est de même du sel de     1-spartéine    du D     y-lactame    de  l'acide     2-(oc-carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-di-          hydro        1,3-thiazine        4-carboxylique.     



  <I>b)</I>     Obtention   <I>de l'isomère L</I>  Les liqueurs mères de cristallisation du sel de     1-spartéine    de  l'isomère D (liqueurs mères A) sont acidifiées par l'acide acétique,  on isole par essorage le précipité formé, le lave au méthanol, à  l'éther, le     sèche    et obtient 1,6 g de L     y-lactame    de l'acide     2-(at-car-          boxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-thia-          zine        4-carboxylique    (isomère     thréo)

      brut
EMI0002.0206  
   (c=0,5%,      méthanol à I % de     triêthylamine).        On    conserve les liqueurs mères  de cristallisation (liqueurs     mères    C).  



  <I>Purification:</I>       On    opère sur 13,2 g     d'isomère    L     brut    provenant de divers es  sais de dédoublement, que l'on introduit dans une solution de  6,6 g de     1-éphédrine    dans 82     CM3    de méthanol. Dans la     solution     obtenue, on introduit lentement 164     cm3    d'éther éthylique,     laisse     cristalliser, isole par     essorage    le     précipité    formé; lave à l'éther, sè  che.

   Les 12,5 g de sel     d'éphédrine    brut obtenus sont dissous dans  400     CM3    d'un     mélange    de méthanol et de     chlorure    de méthylène  (1-1), on filtre, acidifie par     l'acide        acétique,    laisse     cristalliser,    isole  par essorage le     précipité        formé,    le lave au     méthanol,    à l'éther, le       sèche    et obtient 8,43 g de L     y-laetame    de     l'acide        2-(ix-carboxy    a  tritylaminométhyl)

       5-aminométhyl        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-car-          boxylique        (isomère        thréo@   
EMI0003.0034  
       (c=0,57%,    méthanol à  1 % de     triéthylamine):     Pour autant que l'on sache,     ce    composé n'est pas     décrit    dans  la littérature.  



  I l en est de     même    du sel de     1-éphédrine    du L     y-lactame    de  l'acide     2-(a-carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminornéthyl        2,3-di-          hydro        1,3-thiazine        4-carboxylique.            Récupération   <I>de la</I>     l-spartéine     On réunit les liqueurs     mères    B et C, les     alcalinise    par la  soude 2N,     extrait    à l'éther,

   lave la     solution    éthérée à l'eau, sèche,  élimine le solvant par distillation     sous        pression    réduite, et     récu-          père    la     I-spartéine        avec    un     rendement        pratiquement    quantitatif.

           Stade   <I>B:</I>     y-lacrame   <I>de</I>     l'acide   <I>L 6H, 7H</I>     cis        7-tritylamino        3-amino-          méthyl        céph-3-ème        4-carboxylique     Dans 20     em3    de     pyridine,    on     introduit    2 g de L     y-lactame    de  l'acide     2-(a-carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-aminométhyl        2,

  3-di-          hydro        1,3-thiazine        4-carboxylique        (isomère        thréo),    ajoute 1,5 g de       dicyclohexylcarbodiimide,        40        CM3    de     chlorure    de méthylène,  40     CM3    de     nitrométhane,        laisse    au     repos    à     20 C,    sous     atmosphère     d'azote, à     l'obscurité,        pendant    dix-huit     heures;

      élimine par filtra  tion la     dicyclohexyhrrée,        concentre    le     filtrat    à     sec    par     distillation     sous     pression        réduite,        ajouté'    de l'éther,     isole    par     essorage    le préci  pité formé, le     reprend    su     chlorure    de     méthylène,    ajoute du char  bon actif à la     solution        obtenue,        agite,

          élimine    le charbon actif par       filtration,        concentre    le     filtrat    à sec par     distillation    sous     pression     réduite, purifie le     résidu    par     chromatographie    sur gel de silice en       éluant    par un     mélange    de     chloroforme,        d'acétate    d'éthyle et  d'éthanol     (75-15-10),    obtient     2'g        d'un        produit    homogène,

   le dis  sout dans     le        chlorure    de     méthylène,    ajoute de l'éther éthylique,  isole par     essorage    le     précipité        formé    et obtient 1,22 g de     y-lactame     de     l'acide    L 6H, 7H     cis        7-trityiamino        3-aminornéthyl        céph-3-ème          4-carboxylique,   
EMI0003.0143  
       (c-0,5%,        chloroforme).     



  Pour     autant    que l'on sache, ce     composé        n'est        pas        décrit        dans     la littérature.  



  De manière analogue à     celle        utilisée    dans. l'exemple, au départ  du D     y-lactame    de l'acide     2-(a-carboxy        a-tritylaminométhyl)        5-          aminométhyi        2,3-dihydro        1,3-thiazine        4-carboxylique,    on obtient  le     y-lactame    de     l'acide    D 6H,<B>7H</B>     cis        7-tritylamino        3-aminométhyl          oéph-3-ème4-caiboxylique,

     
EMI0003.0168  
       (c=0,5%,chloroforme).     



  Pour autant que l'on sache,     ce    composé     n'est        pas        décrit    dans       la    littérature.  



       Stade   <I>C:</I>     y-lacrame   <I>de</I>     l'acide   <I>L</I>     6H,   <I>7H</I>     cis        7-amino        3-aminométhyl          céph-3-ème        4-carboxylique     Dans 8     cm3    de     nitrornéthane,    on     dissout    1 g de     y-lactame    de  l'acide L<B>6H,

  </B> 7H     cis        7-tritylamiuo        3-aminométhyl        céph-3-ème        4-          carboxylique,        refroidit    la     solution    obtenue à + 10 C, y fait barbo  ter de     l'acide        chlorhydrique    gazeux     pendant        vingt        minutes,

          éli-          mine    1     cm3   <B>de</B>     nitrométhane    par     distillation    sous     pression        réduite,     ajoute 30     CM3        d'éther,    isole par     essorage    le     précipité        formé,    le lave  à l'éther, le reprend par de     l'éthanol,        ajoute    un     léger        excès    de trié-         thylamine,    laisse cristalliser,

   isole par essorage le précipité formé,  le lave à l'éthanol, à l'éther, le sèche et obtient 400 mg de     y-lac-          tame    de l'acide L 6H, 7H     cis        7-amino        3-aminométhyl        céph-3-ème          4-carboxylique,   
EMI0003.0225  
   (c=0,5%, eau).  



  Un échantillon de ce produit est     purifié    par dissolution dans  une solution aqueuse     normale    d'acide chlorhydrique, passage au  charbon actif et addition de     triéthylamine    (rendement de purifica  tion:     80%i   
EMI0003.0230  
   (c=0,5%, eau).  



  De la même façon, au départ du     y-lactame    de l'acide D 6H,  7H     cis        7-tritylamino        3-aminométhyl        céph-3-ème        4-carboxylique,     on obtient le     y-lactame    de l'acide D 6H, 7H     cis   RTI ID="0003.0239" WI="11" HE="4" LX="1683" LY="609">  7-amino        3-amino-          méthyl        céph-3-ème        4-carboxylique.     



  Les isomères D et L du     y-lactame    obtenus sont identiques à       ceux        décrits    dans le brevet suisse N  515276.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des isomères D et L du y-lactame de l'acide 6H, 7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-éme 4-carboxy- lique de formule générale: EMI0003.0255 dans laquelle RI représente de l'hydrogène, un radical alcoyle substitué ou non substitué ou un radical aryle substitué ou non substitué; caractérisé en ce que l'on soumet un acide 2,3-dioxo pyrrolidine 4-carboxylique de formule IV':
    EMI0003.0259 à une aminométhylation par action d'une dialcoylamine en pré- sence de formol, obtient une 2,3-dioxo 4-(R', R")-aminométhyl pyrrolidine, de formule V EMI0003.0269 dans laquelle R' et R" représentent des radicaux alcoyle ou aral- coyle ou forment ensemble le reste d'un hétérocycle,
    remplace dans ce composé le groupe amine substituée EMI0003.0276 par un groupe thioacyle, obtient une 2,3-dioxo 4-acyl thiométhyl pyrrolidine de for mule VI:
    EMI0004.0000 dans laquelle Ac représente le radical acyle, libère la fonction thiol par une alcoolyse acide, obtient un mer- EMI0004.0003 condense ce dernier avec une énamine de formule VII EMI0004.0007 dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur ou un radi cal aralcoyle inférieur et Y représente un groupe imido ou un groupe acylamino où le terme acyl figure le reste d'un acide organique carboxylique infé rieur,
    obtient un y-lactame de l'acide 2-(a-R-oxy carbonyl a-Y-méthyl) 5-aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique, de for- EMI0004.0020 qui se présente sous forme d'un mélange d'isomères thréo et érythro, ou sous forme de l'un des deux, scinde le groupe imido ou le groupe acylamino, Y, par un échange de fonction à l'aide de l'hydrazine,
    par une hydrolyse acide ou par une hydrogénolyse, obtient le y-lactame correspondant de formule VIII': EMI0004.0028 pouvant exister sous forme d'isomères thréo et érythro, dont on libère le groupe carboxyle par l'action d'un agent acide, obtient un y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-aminométhyl) 5-aminomé- thyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique, de formule IX:
    EMI0004.0039 pouvant exister sous forme d'isomères thréo et érythro qu'on traite par un agent de tritylation, obtient un y-lactame de l'acide 2-(x-carboxy a-tritylaminométhyl) 5-aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique de formule IX':
    EMI0004.0050 pouvant exister sous forme d'isomères thréo et érythro, que l'on soumet à l'action d'un réactif de dédoublement, sépare ainsi les isomères D et L correspondants, que l'on soumet à l'action d'un réactif de cyclisation pour obtenir respectivement les isomères D et L du y-lactame de l'acide 6H, 7H cis 7-tritylamino 3-aminomé- thyl céph-3-ème 4-carboxylique correspondants de formule géné rale EMI0004.0061 dans laquelle RI a la signification précitée,
    et fait agir sur ces composés un agent acide pour obtenir respectivement les iso mères D et L du y-lactame de l'acide 6H, 7H cis 7-amino 3-ami- nométhyl céph-3-ème 4-carboxylique correspondants cherchés. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-spartéine, au sein d'un mélange d'eau et de métha nol, sur le DL y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylaminomé- thyl) 5-aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique, in solubilise le sel de spartéine du D y-lactame de l'acide 2-(a-car- boxy a-tritylaminométhyl)
    5-aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thia- zine 4-carboxylique, fait agir sur ce sel l'acide acétique pour obte nir le D y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylaminométhyl) 5- aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique brut, que l'on purifie, acidifie par ailleurs les liqueurs mères de cristallisa tion du sel de spartéine de l'isomère D par l'acide acétique,
    pour obtenir le L y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylaminomé- thyl) 5-aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique brut que l'on purifie, récupère la 1-spartéine, utilisée dans le dédouble ment, dans les liqueurs mères des D et L y-lactame de l'acide 2-(a- carboxy a-tritylaminométhyl) 5-aminométhyl 2,
    3-dihydro 1,3- thiazine 4-carboxylique, fait réagir, au sein d'un mélange de chlo rure de méthylène et de nitrométhane, la dicyclohexylcarbodii- mide sur le L y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-trity1aminomé- thyl) 5-aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique, pour obtenir le y-lactame de l'acide L 6H,
    7H cis 7-tritylamino 3 aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, obtient, par ailleurs de la même façon, en faisant réagir la dicyclohexylcarbodiimide sur le D y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylaminométhyl) 5- aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique, le y-lac- tame de l'acide D 6H,
    7H cis 7-tritylamino 3-aminométhyl céph- 3-ème 4-carboxylique, fait réagir sur le y-lactame de l'acide L 6H, 7H cis 7-tritylamino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique l'acide chlorhydrique gazeux au sein du nitrométhane, alcalinise par la triéthylamine pour obtenir le y-lactame de l'acide L 6H,
    7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique, obtient, par ailleurs de la même façon, par action de l'acide chlorhydrique gazeux sur le y-lactame de l'acide D 6H, 7H cis 7-tritylamino 3- aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique,
    le y-lactame de l'acide D 6H, 7H cis 7-amino 3-aminométhyl céph-3-ème 4-carboxylique. 2. Procédé selon la 1, pour la purification du D y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy (x-tritylaminométhyl) 5- aminométhyl 2,3-dihydro 1,
    3-thiazine 4-carboxylique brut, carac térisé en ce que l'on transforme ce D y-lactante en sel de 1-spar- téine, cristallise le sel de spartéine dans un mélange d'eau et de méthanol,
    acidifie en milieu méthanolique par l'acide acétique pour obtenir le<B>D</B> y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylamino- méthyl) 5-aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique pur.
    3. Procédé selon la sous-revendication 1, pour la purification du L y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylaminométhyl) 5- aminométhyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique brut, carac térisé en ce que l'on transforme le L y-lactame en sel de 1-éphé- drine,
    cristallise le sel de 1-éphédrine formé dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique, acidifie en milieu méthanolique par l'acide acétique le sel purifié, pour obtenir le L y-lactame de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylaminométhyl) 5-aminométhyl 2,3-di- hydro 1,3-thiazine 4-carboxylique pur.
    4. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on alcalinise les liqueurs mères de cristallisation des D et L y-lac- tames de l'acide 2-(a-carboxy a-tritylaminométhyl) 5-aminomé- thyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine 4-carboxylique, puis élimine le mé thanol par distillation sous pression réduite et récupère ainsi la 1- spartéine utilisée dans le dédoublement.
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