CH552565A - Procede de preparation de glucosides derives de la thiocolchicine. - Google Patents
Procede de preparation de glucosides derives de la thiocolchicine.Info
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Description
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de glucosides dérivés de la.thiocolchicine. L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation de glucosides de formule générale I: EMI1.1 dans laquelle R1 représente un radical méthyle lorsque R2 représente un radical glucosyle ou bien R1 représente un radical glucosyle lorsque R2 représente un radical méthyle, c'est-à-dire de 2glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine et de 3-glucose-2-yl 3déméthyl thiocolchicine (ou thiocolchicoside). On connaissait déjà des procédés de préparation du thiocolchicoside (composé de formule I avec R1 = glucose-2-yle et R2 = méthyle) notamment par le brevet français N" 1113761. Mais ces procédés utilisent comme matiére premiére le colchicoside qui est relativement peu abondant dans les alcaloïdes du colchique. Il a été trouvé maintenant un nouveau procédé de préparation des composés 1, au départ de la thiocolchicine qui présente l'avantage d'employer comme matière de départ la thiocolchicine facilement obtenue à partir de la colchicine (voir par exemple le brevet français N" 1113761), celle-ci étant plus abondante dans les alcaloïdes du colchique que le colchicoside (environ 2/3 de colchicine pour 1.3 de colchicoside). Ce procédé, illustré par le schéma annexé, est caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la thiocolchicine, II, le tribromure de bore, pour obtenir un mélange de 1,2bis-déméthyl thiocolchicine et de 2.3bis-déméthyl thiocolchicine, III, contenant une quantité prépondérante d'isomère 2,3bis-déméthylé, soumet ce mélange à l'action de l'acétobromoglucose en présence d'une base tertiaire, fait réagir le mélange de 2-tétracétoglucose-2-yl 2,3bis-démèthyl thiocolchicine, de 3-tétracétoglucose-2-yl 2,3bis-déméthyl thiocolchicine et de 2-tétracétoglucose-2-yl 1 ,2bis-déméthyl thiocolchicine résultant, IV, avec le diazométhane, puis avec une base pour obtenir un mélange de 3-glucose-2-yl 3-déméthyl thiocolchicine et de 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine, V, dont on sépare les constituants par des méthodes physiques. La réaction du tribromure de bore avec la thiocolchicine est effectuée au sein d'un solvant organique ne réagissant pas avec le tribromure de bore, notamment dans un solvant chloré, tel que le chlorure de méthylène. L'agent basique, en présence duquel est effectuée la condensation de l'acétobromoglucose et du mélange de 1 ,2bis-déméthyl thiocolchicine et de 2,3bis-déméthyl thiocolchicine, est notamment une base organique tertiaire, telle que la pyridine, la triéthylamine, ou un carbonate alcalin ou un hydroxyde alcalin. La condensation de l'acétobromoglucose et du mélange de 1,2bis-déméthyl thiocolchicine et de 2,3bis-déméthyl thiocolchicine, est en général effectuée en milieu aqueux, en présence d'un solvant organique tel que le dioxanne. La condensation du diazométhane avec le mélange de glucosides acétylés, est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants organiques tel que le méthanol et le chlorure de méthylène. Après action de la base, faisant suite à l'action du diazométhane, on sépare de la thiocolchicine n'ayant pas réagi puis isole un mélange de 3-glucose-2-yl 3-déméthyl thiocolchicine et de 2glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine dont on sépare les constituants de préférence par chromatographie ou cristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants convenables. La déméthylation de la thiocolchicine par le tribromure de bore est une étape du procédé qui mérite d'être signalée car elle présente un caractère particulièrement inattendu. On savait, en effet, déméthyler la thiocolchicine en position 1 par le chlorure stannique ou bien en position 2 par le chlorure d'aluminium. On ne savait pas, par contre, déméthyler la thiocolchicine en position 3, sans toucher au méthoxyle en position 1 ou 2. On a maintenant trouvé que l'action du tribromure de bore sur la thiocolchicine fournit une majorité d'isomère 2,3bis-déméthylé toujours méthoxylé en position 1. Une conséquence de la prédominance de l'isomère 1 méthoxylé, est que ce méthoxyle en position 1 encombre par sa présence la fonction phénol en position 2, ce qui rend de ce fait la glucosation relativement plus importante sur le phénol en position 3. L'analyse chromatographique permet, en effet, de constater que l'on obtient une partie d'isomère glucosylé en position 3 pour deux parties d'isomère glucosylé en position 2 alors que dans le cas où les 3 fonctions hydroxylées sont libres, la glucosation ne donne que 20% d'isomère glucosylé en position 3 pour 80% d'isomère glucosylé en position 2. Le procédé de la présente invention présente donc l'avantage d'aboutir à un mélange de dérivés glucosylés relativement plus riche en isomère glucosylé en position 3, c'est-à-dire en thiocolchicoside. De plus, le procédé de Invention permet de déméthyler sans toucher au groupement acétamido. Le procédé de l'invention permet de préparer la 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine de formule développée: EMI1.2 Ce composé est doué d'une intéressante activité anticontracturante. La 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine peut se présenter sous forme de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des crampes, des lumbagos, torticolis, sciatiques, courbatures et dans le traitement des dysménorrhées. Ces compositions peuvent être utilisées par voie buccale ou transcutanée. Elles peuvent se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de poudres stériles mises en solution au moment de l'emploi dans un solvant approprié, de comprimés, de comprimés enrobés, de pommades et de crèmes. Les formes pharmaceutiques telles que: comprimés, solutions ou suspensions injectables, poudres stériles, pommades et crèmes peuvent être préparées selon les procédés usuels. La 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine, obtenue par le procédé de l'invention, possède également une activité antimitotique permettant son emploi en horticulture. Elle peut être utilisée en agriculture pour les modifications de la mitose et la création de polyploïdes, soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur un support. La 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine, la 1,2-bis déméthyl thiocolchicine, la 2,3-bis-déméthyl thiocolchicine, le mélange de 2-tétracétoglucose-2-yl 2,3-bis déméthyl thiocolchicine, de 3tétracétoglucose-2-yl 2,3-bis déméthyl thiocolchicine et de 2tétracétoglucose-2-yl 1,2-bis déméthyl thiocolchicine, obtenus par le procédé de l'invention, sont nouveaux. L'exemple suivant illustre l'invention. Exemple: 3-glucose-2-yl 3-déméthyl thiocolchicine et 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolehicine. Stade A: Mélange de 1,2bis-déméthyl thiocolchicine et de 2,3bis-déméthyl thiocolchicine. On dissout 12,45 g de thiocolchicine dans 125 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute, à 5 C, en 25 mn, une solution de 8,7 cm3 de tribromure de bore dans 125 cm3 de chlorure de méthylène, porte à 25 C, agite pendant 3 h à cette température, ajoute un mélange d'eau et de glace, agite pendant 10 mn, verse dans une solution aqueuse de chlorure de sodium, extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène à 30% d'éthanol, lave les extraits organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 13 g d'un mélange de 1,2bis-déméthyl thiocolchicine et de 2,3bis-déméthyl thiocolchicine utilisé tel quel pour le stade suivant On peut séparer les constituants du mélange par chromatographie et l'on obtient environ 10% de 1,2bis-déméthyl thiocolchicine et 50% de 2,3bis-déméthyl thiocolchicine. Stade B: Mélange de 2-tétracétoglucose-2-yl 2,3bis-déméthyl thiocolchi- cine, de 3-tétracétoglucose-2-yl 2,3bis-déméthyl thiocolchicine et de 2-tétracétoglucose-2-yl 1,2bis-déméthyl thiocolchicine. On dissout les 13 g de mélange de 1,2bis-déméthyl thiocolchicine et de 2,3bis-déméthyl thiocolchicine obtenus au stade A dans un mélange de 250 cm3 d'eau et de 125 cm3 de dioxanne, refroidit à + 5" C, ajoute 56 cm3 de triéthylamine, puis lentement 74 g d'acétobromoglucose en solution dans 125 cm3 de dioxanne, agite pendant 16 h à 20"C sous atmosphère d'azote, verse dans une solution aqueuse de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient un mélange de 2 tétracétoglucose-2-yl 2,3bis-déméthyl thiocolchicine, de 3-tétracétoglucose-2-yl 2,3bis-déméthyl thiocolchicine et de 2-tétracétoglucose-2-yl 1,2bis-déméthyl thiocolchicine utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C: 3-glucose-2-yl 3-déméthyl thiocolchicine et 2-glucose-2-yl 2déméthyl thiocolchicine. On dissout le mélange de 3-tétracétoglucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine et de 2-tétracétoglucose-2-yl 3-déméthyl thiocolchicine obtenu au stade B dans 150 cm3 de méthanol, refroidit à + 5" C, introduit 300 cm3 de solution chlorométhylénique à 2% de diazométhane, agite à + 5" C pendant 30 mn, concentre à 150 cm3 par distillation sous pression réduite, ajoute 150 em3 de solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium, agite pendant 30 mn, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite et recueille 1,7 g de thiocolchicine provenant de produits n'ayant pas réagi. On réunit les phases aqueuses, les sature de chlorure de sodium, les extrait avec du chloroforme à 40% d'éthanol, lave les extraits organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, les sèche, les traite au charbon actif, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de 1'éthanol, I'élimine par distillation et obtient 9,7 g de mélange de 3-glueose-2-yl 3déméthyl thiocolchicine et de 2-glueose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine. Aux 9,7 g de mélange précédemment obtenu, on ajoute un mélange de 50 cm3 d'éthanol et de 20 cm3 de chlorure de méthy lène, élimine par filtration un insoluble, concentre le filtrat à environ 20 cm3, laisse reposer, isole le précipité par essorage, le lave à l'éthanol, le sèche et obtient 3,17 g de 3-glucose-2-yl 3déméthyl thiocolchicine (ou thiocoichicoside) identique au composé décrit dans le brevet français N" 1113761. Les liqueurs mères de cristallisation sont concentrées à sec. Par chromatographie du résidu obtenu, on isole la 2-glueose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine.
Claims (1)
- REVENDICATIONProcédé de préparation de 3-glucose-2-yl 3-déméthyl thiocolchicine et de 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur la thiocolchicine le tribromure de bore, pour obtenir un mélange de 1 ,2-bis-déméthyl thiocolchicine et de 2,3-bis-déméthyl thiocolchicine contenant une quantité prépondérante d'isomère 2,3-bis-déméthylé, soumet ce mélange à l'action de l'acétobromoglucose en présence d'un agent basique, fait réagir le mélange de 2-tétracétoglucose-2-yl 2,3-bis-déméthyl thiocolchicine, de 3-tétracétoglucose-2-yl 2,3-bis-déméthyl thiocolchicine et de 2-tétracéto-glucose-2-yl 1 ,2-bis-dèméthyl thiocolchicine résultant, avec le diazométhane,puis avec une base pour obtenir un mélange de 3-glucose-2-yl 3-déméthyl thiocolchicine et de 2-glucose-2-yl 2-déméthyl thiocolchicine, dont on sépare les constituants par des méthodes physiques.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH629272A CH552565A (fr) | 1972-04-27 | 1972-04-27 | Procede de preparation de glucosides derives de la thiocolchicine. |
Applications Claiming Priority (1)
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| CH629272A CH552565A (fr) | 1972-04-27 | 1972-04-27 | Procede de preparation de glucosides derives de la thiocolchicine. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH552565A true CH552565A (fr) | 1974-08-15 |
Family
ID=4307255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH629272A CH552565A (fr) | 1972-04-27 | 1972-04-27 | Procede de preparation de glucosides derives de la thiocolchicine. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH552565A (fr) |
-
1972
- 1972-04-27 CH CH629272A patent/CH552565A/fr not_active IP Right Cessation
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