CH575375A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutiline der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 für die Äthyl- oder Vinylgruppe, n für eine ganze Zahl von 2 bis 5, X für Schwefel, die Gruppe N-R4, wobei R4 Wasserstoff oder eine Gruppierung der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, bedeutet oder eine
EMI1.1
Gruppe, worin Y und Z gleich oder verschieden sein können und für Sauerstoff oder Schwefel stehen, und R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch eine Rs-Gruppe substituiert ist, wobei Rg für eine niedere (nieder-Acyloxy)-alkylgruppe steht, oder worin, wenn X für die Gruppe =NR4, n für 2 steht, R2 und R4 gemeinsam mit den beiden Stickstoffatomen einen Piperazinylrest bilden,
wobei R3 für eine niedere (nieder-Acyloxy)alkylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Pleuromutilinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1, n und X obige Bedeutung besitzen, und R21 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch eine Rsl-Gruppe substituiert ist, wobei Rsl für eine niedere Hydroxyalkylgruppe steht, oder worin - wenn X für die Gruppe =N-R4 und n für 2 steht - R21 und R4 gemeinsam mit den beiden Stickstoffatomen einen Piperazinylrest bilden, wobei R31 für eine niedere Hydroxyalkylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R7 und Rs je für eine niedere Alkylgruppe stehen, umsetzt und die erhaltenen Pleuromutiline der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Beispielsweise kann das erfindungsgemässe Verfahren ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III in einem Lösungsmittel mit einem Säureester der Formel RCOOR8 einige Zeit reagieren last. Vorzugsweise kann man den Säureester als Lösungsmittel ver venden. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die in R3 bzw. R5 enthaltene niedere Acyloxygruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Acetylgruppe. Die in R3, R31, R5 bzw.
Rsl enthaltene niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Die erhaltenen tertiären Aminoverbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit einem Quaternisierungsmittel quaternisiert werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, worin R51, n und R1 obige Bedeutung besitzen, und X' für Schwefel oder eine
EMI1.2
-Gruppe, wobei Y und Z obige Bedeutung besitzen, steht, eine Verbindung der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R6 für eine Alkyl- oder Arylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel Vi, worin X', n und Rsl obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb, worin R1, n und R51 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel VIII, worin n und Rsl obige Bedeutung besitzen und A für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht,
umsetzt oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIc, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, R41 für Wasserstoff steht und R21 mit R31 und dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bildet, dessen zweites Stickstoffatom durch eine niedere Hydroxyalkylgruppe substituiert ist, oder worin, wenn n für 2 steht, R21 und R41 gemeinsam mit den beiden Stickstoffatomen einen Piperazinylrest bilden, wobei R31 für eine niedere Hydroxyalkylgruppe steht, eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa, worin n, R21, R31 und R41 obige Bedeutung besitzen, reagieren lässt.
Das Verfahren a) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man in einer Lösung von Natrium in einem wasserfreien niederen Alkohol, z. B. in Äthanol, ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel VI, z. B. ein Hydrohalogenid oder die freie Base löst. Zu dieser Lösung wird nun die Lösung einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen Keton wie Äthylmethylketon oder Aceton zugesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 25 bis 55 und dauert 2 bis 5 Stunden.
Das Verfahren b) kann z. B. durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aliphatischen Keton wie Äthylmethylketon, löst, dann eine Verbindung der Formel VIII zusetzt und das Reaktionsgemisch gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, z. B. eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat reagieren lässt.
Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert z. B.
11 bis 20 Stunden.
Das Verfahren c) kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung einer Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen aliphatischen Keton wie Äthylmethylketon oder Aceton zu einer Verbindung der Formel Vla zusetzt.
Vorteilhaftenveise gibt man zum Reaktionsgemisch noch ein säurebindendes Mittel, z. B. eine tertiäre Base wie Triäthyl amin oder Pyridin und lässt die Reaktion bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ablaufen. Die Umsetzung dauert meist mehrere Stunden und ist insbesondere nach 7 bis 12 Stunden beendet.
Bei der Reaktion mit primären Aminen, d. h. mit Verbin dungen der Formel VIa, worin R41 für Wasserstoff steht, wer den je nach den Reaktionsbedingungen (Molverhältnis der
Reaktanden, Reaktionstemperatur und -dauer, Art und Zugabe der Reaktanden usf.) überwiegend Kondensationspro dukte aus einem Mol einer Verbindung der Formel VIa mit einem oder zwei Mol einer Verbindung der Formel V gebil det, d. h. es entstehen Verbindungen der Formel IIIc, worin bei einem Molverhältnis von 1:1 R4 für Wasserstoff bzw. bei einem Molverhältnis von 1:2 R4 für den Rest der Formel II steht. Eventuell erhaltene Gemische der beiden Kondensationsprodukte können nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man a) eine Verbindung der Formel IX, worin R1 obige Be deutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel X, worin
R6 obige Bedeutung besitzt und B für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt oder ss) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Vb, worin R6 obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel Va, worin R6 obige Bedeutung besitzt, reduziert.
Die Umsetzung nach Verfahren a) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, Benzol usw., vorzugsweise jedoch in einem gleichzeitig als säurebindendes Mittel wirkenden Lösungsmittel, z. B. in Pyridin, durchgeführt werden. Als Verbindung der Formel X wird beispielsweise p-Toluolsulfochlorid eingesetzt. Die Reaktion kann z. B. bei Temperaturen zwischen -15 und -10" verlaufen und dauert zwischen 2 und 4 Stunden.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel Va nach Verfahren ss) erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirken von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators beispielsweise eines Palladium- oder Platin-Kohle-Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigester, und bei Raumtemperatur.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel XI, worin Me für ein Alkalimetall steht, umsetzt.
Beispielsweise führt man das Verfahren so aus, dass man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel XI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen aliphatischen Keton wie Aceton oder Methyläthylketon, oder in einem niederen Alkohol wie Methanol, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser oder einem mit Wasser nichtmischbarem, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, umsetzt, wobei die Reaktionstemperatur 20 bis 600 betragen soll, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 50 liegt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Agarplattentest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von ca. 0,002 bis 5,ug/ml festgestellt. Insbesondere wurde auch eine Hemmwirkung gegen Mykoplasmen gefunden, die sich ab einer Konzentration von ca. 0,008 bis 2,5 Lcglml zeigte. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, einer Injektions- oder Instillationszubereitung eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge aktiver Verbindung enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel.
Ueberdies bilden die erfindungsgemässen Verbindungen hervorragende Zusätze zu Futtermittelmischungen und zum Trinkwasser.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 14-D esoxy-14-([2- (4-acetoxyäthyl)piperazinol äthylmercaptoacetoxy}mutilin a) (4-Hydroxyäthylpiperazino) äthanthiol
4-Hydroxyäthylpiperazin wird mit einer Lösung von Äthylensulfid in Benzol in einem Molverhältnis von 3:1 im Autoklaven 17 Stunden auf 100" erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wird vom polymeren Material abfiltriert, mit Benzol nachgewaschen, das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt über eine Vigreuxkolonne destilliert.
Siedepunkt der Titelverbindung 97,5 /0,1 Torr.
b) 14-Desoxy- 14-{ [2-(4-acetoxyäthyl)piperazino] äthylmercaptoacetoxyj mutilin
1,81 g (4-Hydroxyäthylpiperazino)äthanthiol werden unter Stickstoff zur Lösung von 0,35 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol gegeben und dann die Lösung von 5,35 g 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin in 15 ml Äthylmethylketon zugetropft. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, wodurch eine teilweise Umesterung eintritt. Die Abtrennung des acetylierten Produktes vom unacetylierten gelingt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/ Methanol 7:1 als Eluens. Die schnellerwandernde Fraktion wird mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt.
5,92 g der rohen Base der Titelverbindung werden in 80 ml absolutem Dichlormethan aufgenommen und mit der Lösung von 2,40 g Maleinsäure in 15 ml absolutem Methanol versetzt. Durch langsame Zugabe von absolutem Äther wird das Bis(hydrogenmaleinat) kristallin ausgefällt; es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Schmelzpunkt des Bis (hydrogenmaleinats) 142-144 .
Beispiel 2
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu a) 14-Desoxy- 14- { [2-(4-propionyloxyäthyl)piperazino] äthylmercaptoacetoxy}mutilin, Smp. des Dihydrochlorids 182-187 C, b) 14-Desoxy- 14{ [2-(4-acetoxyäthyl)piperazino]äthyl- mercaptoacetoxy)dihydromutilin, Smp. des Dihydro chlorids 133-135 C und c) 14-Desoxy-14-{[2-(4-pivaloyloxyäthyl)piperazino] äthylmercaptoacetoxy)mutilin.
EMI3.1
EMI4.1
EMI5.1
B-SO2-R6 x
EMI6.1
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutiline der Formel 1, EMI6.2 worin R1 für die Äthyl- oder Vinylgruppe, n für eine ganze Zahl von 2 bis 5, X für Schwefel, die Gruppe =N-R4, wobei R4 Wasserstoff oder eine Gruppierung der Formel II, EMI6.3 worin R1 obige Bedeutung besitzt, bedeutet oder eine EMI6.4 <tb> -Gruppe, <tb> worin Y und Z gleich oder verschieden sein können und für Sauerstoff oder Schwefel stehen, und R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch eine Rs-Gruppe substituiert ist, wobei R5 für eine niedere (nieder-Acyloxy) Alkylgruppe steht,oder worin - wenn X für die Gruppe =NR4 und n für 2 steht - R2 und R4 gemeinsam mit den beiden Stickstoffatomen einen Piperazinylrest bilden, wobei R3 für eine niedere (nieder Acyloxy) Alkylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, EMI6.5 worin R1, n und X obige Bedeutung besitzen, und R21 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperazinylrest bilden, dessen zweites Stickstoffatom durch eine Rsl-Gruppe substituiert ist, wobei Rsl für eine niedere Hydroxyalkylgruppe steht, oder worin - wenn X für die Gruppe =N-R4 und n für 2 steht - R21 und R4 gemeinsam mit den beiden Stickstoffatomen einen Piperazinylrest bilden, wobei R31 für eine niedere Hydroxyalkylgruppe steht,mit Verbindungen der Formel IV, EMI6.6 worin R7 und R8 je für eine niedere Alkylgruppe stehen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Pleuromutiline der Formel I zur Herstellung ihrer Quartärsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene tertiäre Aminoverbindungen mit einem Quaternisierungsmittel quaternisiert.
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