CH618445A5

CH618445A5 -

Info

Publication number: CH618445A5
Application number: CH1167375A
Authority: CH
Inventors: William Glover Salmond
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1974-09-23
Filing date: 1975-09-09
Publication date: 1980-07-31
Also published as: FR2296645B1; GB1502973A; NL7511146A; JPS5156444A; FR2296645A1; US3959320A; FR2289522B1; FR2289522A1; DE2540869A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxy-25-hydroxypregnan-Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 2-Hydroxycholecalciferol verwendbar sind.

Die erfindunsgemäss herstellbaren Produkte weisen die folgende Formel auf

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und c) das Acetylenanion mit 2-Methylpropan-l,2-oxid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt unter Bildung des entsprechenden Acetylenalkohols der Formel III.

Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-derivaten der Formel

.10

worin R einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen bedeutet.

Das erfindunsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxy-bis-norcholanaldehyd, dessen Alkoxyrest -OR 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, mit

(1) dem Phosphoran (C6Hs)3P=CBn oder

(2) dem Hexamethylphosphortriamid-derivat (Me2N)3P=CCh umsetzt unter Bildung des 3a,5a-Cyclo-6ß-alkoxy-20S-(2',2/-dihalogenvinyl)pregnans der Formel

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(I)

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. OR

worin X Brom oder Chlor bedeutet,

b) die erhaltene Dihalogenvinylpregnan-Verbindung mit einer Organolithiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur umsetzt unter Bildung des Acetylenanions der Formel

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(II)

OR

worin R weiter oben definiert ist, wobei man zuerst, wie weiter oben angegeben, Verbindungen der Formel III herstellt und diese dann einer katalytischen Hydrierung unterwirft.

Die Umsetzung des Dihalogenvinylpregnans der Formel I 30 mit einer Organolithiumverbindung findet in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb — 40°C, statt und die anschliessende Umsetzung des Acetylenanions der Formel II mit 2-Methylpropan-l,2-oxid in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung des Acetylenalkohols der Formel III.

Die zur Umsetzung mit Bis-nor-cholanaldehyd nötigen Reagentien können wie folgt hergestellt werden: Das Phosphoran (C6H5)3P=CBr2 (s. F. Ramirez et al., J.A.C.S., 84, 1745 [1962] und E. J. Corey und P. L. Fuchs, Tet. Letters, [1972], 3769) wird durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit Tetrabromkohlenstoff synthetisiert.

Die als (Me2N)3P=CCk bezeichnete Verbindung wird vorzugsweise aus Hexamethylphosphortriamid (Me2N)3P und Bromtrichlormethan gebildet. Obgleich die Formel dieser 4s Verbindung nicht ganz feststeht, führt ihre Umsetzung mit einem Bis-nor-cholanaldehyd zu dem Vinylchlorid, welches dem Reaktionsprodukt aus dem gleichen Steroid und dem bromierten Phosphoran analog ist. Eine vernünftige Schlussfolgerung hieraus ist somit die Annahme einer analogen Struk-so tur für das Ylid.

Bei der Umsetzung des Hexamethylphosphortriamids mit dem Bromtrichlormethan sollte im allgemeinen ein molarer Überschuss von Amid zu halogeniertem Methan von etwa 2 vorliegen. Ein molarer Überschuss im Bereich von etwa 2 bis ss etwa 3 ist angezeigt. Da die Reaktion recht stürmisch verläuft, empfiehlt es sich, das Reaktionsgefäss bei relativ niedriger Temperatur, das heisst bei etwa —30 bis etwa 0°C und vorzugsweise etwa —20 bis etwa — 10°C zu halten. Ferner wird zweckmässig ein inertes organisches Lösungsmittel als Aufneh-60 mer der Reaktionswärme verwendet. Gut geeignet sind organische Lösungsmittel wie halogenierte Alkane mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Äther mit 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele entsprechender Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Tetrachloräthan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther.

Das Dihalogenvinylpregnan der Formel I wird erfindungsge-mäss durch Addition eines Bis-nor-cholanaldehyds an das vorstehende Halogenalkylierungsmittel hergestellt. Das Halo-genalkylierungsmittel sollte zweckmässig frisch zubereitet sein.

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Man kann mit dem gleichen organischen Lösungsmittel arbeiten, das zur Herstellung des Halogenalkylierungsmittels verwendet wurde, vorausgesetzt, dass der Bis-nor-cholanaldehyd darin ausreichend löslich ist. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Man kann bei Temperaturen von etwa —20 bis etwa +30°C und vorzugsweise von etwa —10 bis etwa + 10°C arbeiten.

Das Acetylenanion der Formel II wird leicht durch Umsetzung des Vinylpregnans der Formel I mit einer Organolithiumverbindung bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels gebildet. Geeignete Orga-nolithiumverbindungen sind die niederen Alkylderivate bis zur n-Butylverbindung einschliesslich deren Isomere und die Phe-nylverbindung. Eine bevorzugte Organolithiumverbindung ist das n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur sollte unterhalb etwa —40°C gehalten werden, um die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenreaktionen zu vermindern. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt unterhalb etwa — 60°C. Die niedrigste Reaktionstemperatur hängt von der Zufriedenheit mit der Reaktionsgeschwindigkeit ab. Sobald das Anion gebildet ist, kann die Temperatur ohne besondere Nachteile erhöht werden. Man kann mit beliebigen inerten organischen Lösungsmitteln arbeiten, zum Beispiel mit Äthern mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylverbindungen mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan, Benzol, Pentan, 1,4-Dioxan, Heptan und Toluol.

Das Acetylenanion der Formel II wird dann direkt mit dem 2-Methylpropan-l,2-oxid umgesetzt. Ferner kann man das Anion zunächst passivieren bzw. «einfrieren», indem man das Acetylen bildet, das vor der Rückverwandlung in das Anion und der Umsetzung mit dem Epoxid gelagert werden kann. Der Acetylenalkohol der Formel III wird in jedem Fall erhalten. Das «Einfrieren» erfolgt z. B., indem man das Acetylenanion mit einem beliebigen Reagens, welches gegenüber dem Anion II sauer ist, in Berührung bringt, wobei sich das Acetylen bildet. Geeignete Reagentien hierfür sind Wasser, Methanol oder beliebige geeignete protische Lösungsmittel.

Die Umsetzung des Anions mit dem Epoxid wird vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel durchgeführt, in dem die Herstellung des Acetylenanions erfolgte. Ähnliche Lösungsmittel wie bei der Herstellung des Acetylenanions werden somit hier vorgesehen. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Mit höheren Temperaturen nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit zu. Man kann eine Temperatur von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Systems anwenden. Höhere Temperaturen können bei Anwendung von Druck auf das Reaktionsmedium verwendet werden. Wird die Umsetzung zwischen Acetylenanion und Epoxid zum Beispiel bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran durchgeführt, so benötigt man mehr als 2 Tage. Die Reaktionszeit kann durch Zusatz von Hexamethylphosphorsäuretriamid wesentlich verkürzt werden. Die zugesetzte Menge sollte derart sein, dass man eine spürbare Verkürzung der Reaktionszeit erzielt. Triamidmengen von insbesondere 1 bis 10% des Reaktionsvolumens sind wirksam. "Wird das Triamid mitverwendet und die Reaktionstemperatur erhöht, so gelangt man zu vorteilhaften Reaktionszeiten. Beispielsweise geht beim Erwärmen auf etwa 60°C die Umsetzung in etwa 3 Stunden vonstatten.

Der Acetylenalkohol der Formel III wird dann katalytisch zum 25-Hydroxypregnan-derovat IV hydriert. Diese katalyti-sche Hydrierung kann nach bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise hydriert man den Acetylenalkohol mit einem Edelmetallkatalysator in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel bei entsprechenden Drucken. Als Edelmetall wird Platin bevorzugt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Äthylacetat, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran, wobei Äthylacetat bevorzugt wird. Man kann jeden Wasserstoffdruck, der zu einer vernünftigen Reaktionsgeschwindigkeit führt, anwenden. Drucke von nur 1,05 kg/ cm2 sind brauchbar. Die obere Druckgrenze hängt ab vom Ausbeuteverlust, der aus der Öffnung des Cyclopropanrings resultiert. Ohne weiteres können Drucke bis zu etwa 7 kg/cm2 oder mehr angewandt werden.

Beispiel 1 3 a,5 a-Cyclo-6 ß-methoxy-20S-(2/,2/-dibromvinyl)pregnan 12,0 g Tetrabromkohlenstoff werden zu einer Lösung von 18,9 g Triphenylphosphin in 150 ml Methylenchlorid bei — 6°C zugegeben. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 6,2 g 3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-bis-norcholanaldehyd in 50 ml Methylenchlorid im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen —6 und — 3°C gehalten wird. Die Reaktionslösung wird bei 0°C auf ca. 150 ml eingeengt, dann werden 50 ml Skellysolve B zugegeben, wobei man einen weissen Niederschlag erhält. Dieser wird abfiltriert und das Reaktionsgemisch wird erneut bei 0°C auf etwa 150 ml eingeengt und dann mit 50 ml Skellysolve B versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird wiederum abfiltriert und dieses Verfahren wird viermal wiederholt. Dann wird das Gemisch bei 0°C eine Stunde gerührt und filtriert, das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, das in 50 ml Aceton gelöst wird. Nach etwa 16 Stunden bei 0°C wird das kristalline Produkt abfiltriert, wobei man die gewünschte Verbindung vom F. 85-89°C erhält.

NMR (CDCb): Ô 0,30-0,63; 0,77s (3H); 1,03s (3H);

l,03d J=Hz (3H); 2,77bt J = ca. 2 Hz (1H); 3,32s (3H); 6,18d J = 10Hz(lH). Rf (10% Äthylacetat/Skellysolve B) = 0,66.

Beispiel 2

3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-20S-äthinylpregnan n-Butyllithium-Lösung (32 ml einer 1,5-molaren Lösung in Hexan) wird zu einer Lösung des Dibromvinylpregnans gemäss Beispiel 1 in 100 ml trockenen Tetrahydrofurans bei — 70°C zugegeben. Nach 30 Minuten lässt man die Temperatur auf etwa 20°C ansteigen, dann wird sie 30 Minuten hier belassen. Die Lösung wird mit Wasser abgeschreckt und das gesamte Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Skellysolve B (Gemisch isomerer Hexane) extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält. Dieses wird aus Äthanol kristallisiert, dabei entsteht das Acetylen vom F. 74—76°C.

NMR (CDCb): Ô 0,30-0,63; 0,75s (3H); 1,03s (3H);

l,23d J = 7 Hz (3H); 2,0 J = 2,5 Hz (1H); 2,78bt. J = ca. 2 Hz (1H); 3,33s (3H; Rf (10% Äthylacetat/Skellysolve B) = 0,25.

Beispiel 3 3 a,5 a-Cyclo-6 ß-methoxy-25-hydroxy-cholest-22-in Zu einer Lösung von 1,7 g des Acetylens gemäss Beispiel 2 in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2,5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden 4,0 ml einer 1,4-molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan bei Raumtemperatur zugegeben. Dann werden 2 ml 2-Methylpropan-l,2-oxid zugesetzt und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abschrecken mit Wasser wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Alkohol als Öl erhält.

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NMR (CDCb): ô 0,30-0,63; 0,77s (3H); 1,03s (3H);

l,20d J = 7 Hz (3H); 1,27s (6H); 2,33bd J = ca. 2 Hz (2H); 2,78bt. J = ca. 2Hz (1H); 3,33s (3H).

Rf (10% Äthylacetat/Skellysolve B) = 0,60. 5 Beispiel 4

Direkte Umsetzung von 3 a,5 a-Cyclo-6 ß-methoxy-20S-

(2',2'-dibromvinyl)pregnan in io

3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxycholest-22-in Zu einer Lösung von 0,5 g des Dibromvinylpregnans gemäss Beispiel 1 in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei —25°C 1,6 ml 1,6-molare n-Butyllithiumlösung in Hexan zugesetzt. Nach 15 Minuten bei — 25°C werden 0,2 ml Hexame- 15 thylphosphorsäuretriamid und 1 ml 2-Methylpropan-l,2-oxid zugegeben. Das Reaktionsgefäss wird verschlossen und auf 60°C erwärmt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man den 20 Alkohol als Öl erhält.

Beispiel 5

3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-20S-(2/,2/-dichlor-

vinyl)pregnan 2s

Zu einer Lösung von 1,98 g Bromtrichlormethan in 20 ml trockenem Methylenchlorid von — 10°C wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 3,26 g Hexamethylphosphorsäu-retriamid in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei man eine dunkelbraune Lösung erhält. Die Temperatur wird während 30 der Zugabe bei —5°C gehalten. Dann wird 1,0 g 3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-bis-norcholanaldehyd in 10 ml trockenem Methylenchlorid auf einmal zugesetzt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Skellysolve B extrahiert. Die farblosen Extrakte werden mit Wasser gewa- 3s sehen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Dichlorvinyl-pregnan als Öl erhält.

NMR (CDCb): ô 0,30-0,63; 0,77s (3H); 1,03s (3H);

l,03d J = 7 (3H); 2,77bt J = ca. 2 (1H);

3,32s (3H); 5,67d J = 10 (1H).

Rf (10% Äthylacetat/Skellysolve B) = 0,65.

Beispiel 6

3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-20S-äthinylpregnan Zu einer Lösung von 200 mg der rohen Dichlorverbindung gemäss Beispiel 5 in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran von — 70°C wird l,Omln-ButyllithiumlösunginHexan (1,6-molar) zugegeben. Nach 5 Minuten lässt man die Temperatur auf ca. 20°C ansteigen und nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Skellysolve B extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das aus Äthanol kristallisiert wird. Dabei erhält man das Acetylen, welches mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.

Beispiel 7

3 a,5 a-Cyclo-6 ß-methoxy-25 -hydroxycholestan 800 mg des Acetylenalkohols 3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxycholest-22-in in 10 ml Äthylacetat werden zu einer Suspension eines Platinkatalysators in 20 ml Äthylacetat (hergestellt durch V2stündige Reduktion von 1,0 g Platinoxid bei 1,05 kg/cm2) zugegeben. Das Gemisch wird bei 3,16 kg/cm2 1V2 Stunden hydriert, dann wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung wird zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man das Hydroxycholestan vom F. 144-146°C erhält.

B

Claims

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(1) dem Phosphoran (C6Hs)3P = CBn oder
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acetylenanion in Stufe b) bei einer Temperatur unterhalb etwa — 40°C hergestellt wird.

(2) dem Hexamethylphosphortriamid-derivat (Me2N)3P=CCl2

umsetzt unter Bildung des 3a,5a-Cyclo-6ß-aIkoxy-20S-(2/,2/-dihalogenvinyl)pregnans der Formel

OR

worin X Brom oder Chlor bedeutet,

b) die erhaltene Dihalogenvinylpregnan-Verbindung mit einer Organolithiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur umsetzt unter

Bildung des Acetylenanions der Formel

OR

und c) das Acetylenanion mit 2-Methylpropan-l,2-oxid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt unter Bildung des entsprechenden Acetylenalkohols der Formel III.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

OH

(III)'

OR

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, 'dass man a) einen 3 a,5 a-Cyclo-6 ß-alkoxy-bis-norcholanaldehyd, dessen Alkoxyrest -OR 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, mit
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur unterhalb etwa — 60°C arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Beschleunigung der Umwandlungsreaktion von Acetylenanion in Acetylenalkohol Hexamethylphosphorsäuretri-amid in einer Menge von 1—10% des Reaktionsvolumens zugesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Acetylenanion in Stufe b) bei einer Temperatur unterhalb etwa —40°C hergestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acetylenanion zum Acetylen passiviert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organolithiumverbindung n-Butyllithium verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Organolithiumverbindung n-Butyllithium verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe c) bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums arbeitet.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

OH

(IV)

OR

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel III herstellt und diese dann katalytisch hydriert.