CH620894A5 - - Google Patents

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CH620894A5
CH620894A5 CH347977A CH347977A CH620894A5 CH 620894 A5 CH620894 A5 CH 620894A5 CH 347977 A CH347977 A CH 347977A CH 347977 A CH347977 A CH 347977A CH 620894 A5 CH620894 A5 CH 620894A5
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crl
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mol
phenyl
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CH347977A
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Louis Lafon
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Lafon Labor
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Description

L'invention est relative à un procédé de préparation d'un acide acétohydroxamique de formule générale I ci-après et ses sels métalliques trouvant leur application en thérapeutique, notamment comme agents actifs sur le système nerveux central.
où chacun des groupes phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en ci-c4, alkoxy en c!-c4, halogène,
nh2,cf3,no2,
620 894
4
- soit un groupe arylsulfinyle de formule:
Z3-CH2-SO-
où Z3 est un groupe aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, halogène, NH2, N02, CF3, méthylènedioxy,
- soit un groupe:
z4-a-
où Z4 est un groupe phényle, un groupe a-naphtyle, un groupe ß-naphtyle, chaque noyau phényle de ces groupes pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, NH2, N02 ou un groupe adamantyle; et A représente — NH—, — N(alkyle en C1-C4)—, -N(cycloalkyleenC5-C6)-, -NHCO-, -N(alkyleen Ci-C4)CO-, —N(cycloalkyle en C5-C6)CO-, CONH-, -CON(alkyle en C1-C4)-, — CON(cycloalkyle en C5-C6)-, —NHCONH-, -N(C6H5)CONH-, -N(phényl substitué)CONH—, Z~™\
-N N-,
v__/
Z4 pouvant par ailleurs représenter un groupe benzhydryle éventuellement substitué lorsque A est différent de CONH,
- soit un groupe benzimidazolyle de formule:
où Z5 est un groupe aryle, ledit groupe aryle et le noyau (a) étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, N02, NH2,
- soit un groupe tricyclique (T) de formule:
Parmi les sels métalliques susceptibles d'être utilisés, on peut notamment mentionner les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, de zinc, de magnésium et d'aluminium, par exemple les sels qui répondent à la formule
O
Ri-c-c: 1
r3
✓
\
(la)
NHO-M
10 où M est Na, K, 'ACa, VÌZn, 'AMg, '/3A1.
Par atome d'halogène, on entend ici un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les atomes d'halogène préférés sont les atomes de fluor, de chlore et de brome du point de vue pharmacologique, et les atomes de chlore et de brome du point de vue des mécanismes 15 réactionnels de synthèse.
Lorsque le groupe A représente le groupe — N(phényl substitué)-CONH—, le noyau phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, N02, NH2. De même, lorsque Z4 représente un groupe 20 benzyhydryle, chacun des deux noyaux phényle dudit groupe benzhydryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en Ci-C4, méthylènedioxy, halogène,
cf3, no2, nh2.
Dans le tableau 1, on a consigné un certain nombre de composés 25 selon l'invention.
( Voir pages suivantes)
Les acides hydroxamiques et leurs sels métalliques peuvent être préparés selon une méthode connue, par application de mécanismes 30 réactionnels classiques. Pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention, on fait réagir un halogénure de l'acide carboxylique correspondant ou un carboxylate d'alkyle inférieur en Q-C3 avec l'hydroxylamine, de préférence en solution ou en suspension dans la Pyridine ou un alkanol inférieur en C1-C3 tel que le méthanol, 35 l'éthanol, le propanol et l'isopropanol, le mécanisme réactionnel étant schématisé comme suit:
r2
R2
rj —C—CO—Z+NH4OH->ri —C—1
I
r3
\
où Y! est une simple liaison, — CH2—, — CH=CH—, -CH2CH2-, -S-, -O-,-SCH2-, -OCH2-; Y2 est >CH-, >N—, ^CH2; Y3 est une simple liaison
-N-
ou un groupe — CH2—, — CO — ; et où chacun des noyaux phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, N02, NH2, et de ses sels métalliques et de ses sels d'addition d'acides, lorsque Ri comporte un reste basique, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'acide acétique de formule:
R2
50
r3 NHOH (ii) (i)
où Z est un atome d'halogène (de préférence Cl, Br) ou un groupe méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy.
Lorsque Z est un atome d'halogène, on fait réagir l'halogénure d'acide avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans la Pyridine. Lorsque Z est un groupe alkoxy inférieur enCj -c3, on fait réagir le carboxylate avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en solution ou en suspension dans un alkanol en C^Ci.
Enfin, lorsque R! comprend un groupe sulfinyle SO, on peut préparer en premier lieu l'acide hydroxamique dans lequel Ri comprend un groupe mercapto S, puis oxyder au moyen de H202 ledit groupe mercapto en groupe sulfinyle. Dans cette éventualité, on peut procéder selon le mécanisme réactionnel:
' r z3-ch2-s-(!:-co-z^^Z3-ch2-s-Ì-c/
o r3
Ri-C-CO-Z I
r3
(ii)
(III)
r3
\
h2o2
(iv)
NHOH
où ri, r2 et r3 sont définis comme ci-dessus, ri pouvant également représenter un groupe Z3 — CH2 — S—, et Z représente un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en C1-C3, avec l'hydroxylamine et en ce que, dans le cas où Ri est un groupe Z3—CH2—S, on l'oxyde pour obtenir le dérivé sulfinyle correspondant.
R2
z3-ch2-so-c-c;
r3
\
o
NHOH
(V)
qui est illustré à l'exemple 5.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
5
Tableau 1
r2 o i /
Rl-(f"C\
r3 nho-x
Numéro Rj R2 R3 X
de code crl 40373 ch3ch2ch2CH2 -
CRL 40382
CRL 40385 CRL 40400
CRL 40258
CRL 40438 CRL 40439 CRL 40446
CRL 40464
CRL 40466
C6H5 C6H5
"nT"
h-n n-
T
CRL 40411 Ci-
(C6H5)2N-CO (C6H5)2CHCONH
r\
, ch2-s0-
(C6H5)2N-CO-(C6H5)2N-CO-N,N-dicyclohexylcarbamoyle
<ì6a5
CRL 40447 C,H
S
6 5
v"-
0
ch2ch3
CRL 40450 C H
6 5
hn
V
0
t
CI
nh-co
CRL 40465 cl—^
ch2-so-
c1
CH^~~y~c:
h2-so-
ch3(ch2)3- ch3(ch2)3- h
H
H H
H
H
ch3
ch3ch2
h ch3
H
H
h ch3
H
H H
H
H
H H H
H
H
H
H
H
H
H H
H
Na
H H H
H
H
H
H
H
620 894
6
Tableau 1 (suite)
Exemple Numéro R!
de code
R2
X
Point de fusion
(°C)
15
21
22
p-ClC-H, 6 4
CRL 40468
16 CRL 40471
17 CRL 40472
18 CRL 40473
chlorhydrate NH2 ^.CO-NH-chlorhydrate
19 CRL 40475
CH2-S0-
20 CRL 40490
CRL 40491 ci-/ S NH-CO-
23 CRL 40509
24 CRL 40512
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
H H
H
H
H
H
H
H
H H
H 139-141
H 201-202b
H 216-220bd
H 182-185b
H 209-210
H 212-215"
H 201-202
H 138-140
H 195-196
H 206-207
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
7
Tableau 1 (suite)
Numéro Ri de code
R2
r3
X
CI
CRL 40510
CRL 40513
CRL 40511
w
-co-
r\
CI
-co-nh-
H
H
f ^-ch2~s0- h
CRL 40498 M
ch2-so- h
CRL40515 CI""^)- CH2-SO
ci CI
CRL 40516 -so ci
CRL 40539 no„—r Vci^-so-
H
H
H
H
ch o \ /—ch -so-
CRL 40564 3 \__ / 2
ch3o
CRL 40517
CRL 40518
jT\
cl~\ r~ nh-co-nh-
CRL 40536
H
H
H
nh-co-
ch-n n-
fV ^
\ / chlorhydrate
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
620 894
8
Tableau I (suite)
Exemple Numéro Ri R2 R3 X Point de code de fusion
(°C)
37 CRL 40537 (C6H5)2NHCONH - H H H 228-230"
38 CRL 40499 adamantyl-NH-CO- H H H 215-216"
Notes:
a Double point de fusion à 132-134°C, puis à 214-216°C. " Avec décomposition.
c Double point de fusion à 128-130°C puis à 205-206°C. 6 La base libre fond à 164-165°C.
Une composition thérapeutique peut renfermer, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels métalliques non toxiques. Les exemples ci-dessous illustrent le procédé selon l'invention:
Exemple 1 :
Acide tributylacétohydroxamique
O
(CH3CH2CH2CH2)3C- C
/ \
NHOH
NHOH
N° de code CRL 40382.
on évapore à sec sous vide, ajoute 100 ml d'eau, filtre et précipite le filtrat avec HCl 6N. On essore, lave à l'eau, sèche et recristallise dans le méthanol. On obtient le CRL 40382 avec un rendement de 78%. Ce produit présente un double point de fusion à 132-134° C, 20 d'une part et à 214-216°C, d'autre part.
Exemple 3 :
Acide a-(N,N-diphénylcarbamoyl)acétohydroxamique
N° de code: CRL 40373.
On agite pendant 30 mn à 20° C une solution de 4,56 g (0,02 mol) d'acide tributylacétique (F: 34-36°C; Eb/0,5 mm Hg= 126-127° C) dans 7,5 ml (0,1 mol) de chlorure de thionyle; on chauffe 1 h au bain-marie et évapore à sec sous vide. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est ajouté goutte à goutte à une solution de 3,5 g (0,05 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 25 ml de Pyridine. On agite 1 h à 20° C, évapore à sec sous vide, reprend avec HCl 2N, essore, lave à l'eau, sèche, lave au pentane et recristallise dans l'éther diisopropylique.
On obtient le CRL 30373 avec un rendement de 48%. F: 133-134°C.
Exemple 2:
Acide 3-{5,5-diphénylhydantoînoyï)acétohydroxamique
1) 3-(5,5-diphénylhydantoïne)acétate d'éthyle
On chauffe à reflux en agitant une solution de 12,6 g (0,05 mol) de 5,5-diphénylhydantoïne et 6,1 ml (0,055 mol) de bromoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol absolu et coule goutte à goutte en 3 h une solution d'éthylate de sodium préparée avec 1,15 g (0,05 atome-gramme) de sodium et 100 ml d'éthanol. On chauffe encore 1 h, filtre le bromure de sodium à chaud, refroidit et essore. On obtient 16,2 g (rendement 96%) d'ester fondant à 184-185° C.
2) CRL40382
On mélange 13,6 g (0,04 mol) de 3-(5,5-diphénylhydantoïne)- .
acétate d'éthyle avec une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 4,2 g (0,06 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,3 g de sodium dans 200 ml de méthanol. Après une nuit en contact à 20° C,
O
(C6H5)2N-CO-CH2-C
\
NHOH
N° de code: CRL 40385.
1) N,N-diphénylcarbamoylacétate d'éthyle
On coule goutte à goutte en agitant 7,5 g (0,05 mol) de chlorure d'éthylmalonyle dans une solution de 17 g (0,1 mol) de diphényl-amine dans 150 ml de benzène anhydre, on laisse une nuit en contact 35 et filtre le précipité de chlorhydrate de diphénylamine. On lave le filtrat avec HCl IN du bicarbonate dilué puis de l'eau; on sèche, évapore à sec sous vide, reprend à l'éther de pétrole et essore. On obtient 12 g (rendement 85%) d'ester fondant à 75-76° C.
40 2) CRL40385
On prépare une solution d'hydroxylamine à partir de 7 g (0,1 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 3,95 g (0,17 atome-gramme) de sodium dans 250 ml de méthanol. On filtre le chlorure de sodium, ajoute 19,8 g (0,07 mol) de N,N-diphénylcarbamoyl-« acétate d'éthyle et laisse une nuit en contact. On évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, filtre, acidifie le filtrat et essore. Le précipité est lavé à l'eau et à l'éther diisopropylique, séché et recristallisé dans l'éthanol.
50 On obtient le CRL 40385 avec un rendement de 58%. F: 150-151°C.
Exemple 4:
Acide CL-(benzhydrylcarboxamido)acétohydroxamique
55
o
(C6H5)2CH - CO -NH - CH2 - c
\
NHOH 60 N° de code: CRL 40400.
1) Chlorure de l'acide diphénylacétique
On mélange à froid 21,2 g (0,1 mol) d'acide diphénylacétique et 75 ml (environ 1 mol) de chlorure de thionyle. On porte à reflux 3 h 65 le mélange réactionnel, refroidit, évapore le chlorure de thionyle en excès, recueille le chlorure d'acide (cristallisé à basse température, F <50°). On obtient ainsi 22,9 g de chlorure d'acide (rendement 99% environ).
9
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2) a-(benzhydrylcarboxamido)acétate d'éthyle
On prépare dans le méthanol une solution de 0,2 mol d'ester éthylique de la glycine (base) en neutralisant une solution métha-nolique à 10% de 28 g (0,2 mol) du chlorhydrate correspondant par une solution de méthylate de sodium (5 g de Na dans 50 ml de 5 MeOH, soit environ 0,218 mol de méthylate). On filtre le chlorure de sodium, évapore le méthanol, dilue l'aminoester avec du benzène anhydre, ajoute à température ambiante (15-25°C) le chlorure d'acide en solution dans le benzène anhydre, on observe un exotherme lors de l'addition (Traax environ 35°C). On porte ensuite 10 l'ensemble à reflux pendant 2 h, refroidit, filtre le précipité formé, évapore le benzène, recueille une huile qui cristallise dans un mélange éther diéthylique/éther diisopropylique (50/50). On essore et sèche le précipité, recueille ainsi 19 g d'ester éthylique de l'acide a-(benzhydrylcarboxamido)acétique. 15
Fin!t: 106-108°C; rendement 64%.
3) CRL40400
On dissout 0,064mol (19 g) de l'ester précédent dans le méthanol et on prépare une solution méthanolique de 0,10 mol d'hydroxyl- 20 amine (base) en présence d'un excès de méthylate de sodium (0,065 mol) en ajoutant 0,165 mol de méthylate de sodium à 0,10 mol de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans le méthanol et on filtre le chlorure de sodium, on mélange les deux solutions méthanoliques et laisse le mélange réactionnel à tempé- 25 rature ambiante pendant au minimum 15 h. On évapore ensuite le méthanol, reprend à l'eau, acidifie par addition de HCl 3N, précipite ainsi 16,6 g de CRL 40400. On sèche le précipité et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On recueille ainsi 13 g de CRL 40400 (Fin,t: 156°C; rendement global 46%).
Exemple 5:
Acide a-(p-chlorobenzylsulfinyl)acétohydroxamique so - ch2 - C
N° de code: CRL 40411.
1) p-Chlorobenzylmercaptoacétate de méthyle
S*
V>V>>V',NH
30
précipité formé. On maintient la température à 50° C et on note après plusieurs minutes la prise en masse du dérivé sulfinyle. On ajoute alors 50 ml d'acide acétique et maintient la température à 50° C, tout en agitant vigoureusement, pendant 1 h. On refroidit et essore l'acide p-chlorobenzylsulfinylacétohydroxamique. On recristallise cet acide dans l'acide acétique, filtre, lave le précipité à l'eau et à l'éthanol, sèche et recueille 31,9 g de CRL 40411. Rendement 85% ; Finst: 210°C (avec décomposition).
Exemple 6:
fi-(10-phénothiazinyl)propionhydroxamate de sodium
CH2 - CH2 - c
N° de code: CRL 40258.
NH - Na
On mélange à froid de l'acétone anhydre (100 ml), du carbonate de potassium (21 g) du p-chlorobenzylmercaptan (19,5 ml) du chloroacétate de méthyle ( 13,2 ml) et de l'iodure de potassium (0,1 g). Le mélange ainsi obtenu est agité et porté au reflux pendant 7 h. On 45 refroidit, filtre le précipité (K2CO3), évapore l'acétone du filtrat et reprend à l'éther. On lave la solution éthérée avec NaOH 4N puis à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage. On sèche sur MgS04, évapore l'éther et recueille 34,5 g (rendement 100%) de p-chlorobenzylmercaptoacétate de méthyle sous forme d'huile 50 chromatographiquement pure.
2) Acide p-chlorobenzylmercaptoacétohydroxamique
On mélange une solution de 0,15 mol de p-chlorobenzyl-mercaptoacétate de méthyle dans 50 ml de méthanol avec une solu- 55 tion de 0,225 mol d'hydroxylamine (base) et 0,15 mol de CH3ONa dans 150 ml de méthanol.
On maintient le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante (15-25°C), évapore le méthanol, reprend à l'eau, et acidifie avec HCl 3N pour précipiter l'acide p-chlorobenzyl- «o mercapto acétohydroxamique. On recueille 31,7 g dudit acide. Rendement 91 % ; F : 130° C environ.
3) CRL40411
On mélange 31,7 g (0,091 mol) d'acide p-chlorobenzylmercapto- ss acétohydroxamique avec 100 ml d'acide acétique anhydre et ajoute 9,1 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. La température, qui est de 20° C au départ, s'élève, on observe en outre la dissolution du
1) ß-(7 0-phénothiazinyï)propionate de méthyle
On chauffe 20 h à reflux 25 g de ß-(10-pl^nothiazinyl)propio-nitrile en solution dans 200 ml de méthanol avec 25 g de soude en pastilles en solution dans 75 ml d'eau. On évapore l'alcool sous vide, filtre sur charbon, précipite avec HCl concentré, essore, recristallise dans le méthanol et sèche. On obtient 20 g d'acide. F : 161-162° C. On chauffe ensuite 4 h à reflux cet acide en solution dans 40 ml de dichloroéthaneavec 10ml deméthanol et 0,5 ml SO4H2 concentré. On lave à l'eau, au bicarbonate dilué, sèche, filtre sur charbon, évapore sous vide et recristallise dans le méthanol. On obtient 19 g (rendement 72%) d'ester méthylique fondant à 64-66° C.
2) CRL40258
On prépare une solution d'hydroxylamine avec 10,5 g (0,15 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 10,4 g (0,2 mol) de méthylate de sodium dans 150 ml de méthanol. On filtre le chlorure de sodium et ajoute au filtrat 22,8 g (0,08 mol) de ß-( 10-phénothiazinyl)-propionate de méthyle. Après 48 h de contact à la température ambiante, on évapore à sec sous vide. On ajoute 100 ml d'eau et 10 ml de soude concentrée. On essore à froid, lave avec 20 ml d'eau glacée et recristallise dans 100 ml d'eau. On obtient le CRL 40258 avec un rendement de 56%. F : 155-160°C (avec décomposition).
Exemple 7:
Acide 2-(N,N-diphénylcarbamoyì)propionhydroxamique
O
(C6 - H5)2N - CO - CH - C I
ch3
N° de code: CRL 40438.
/ \
NHOH
1) 2-{N,N-diphénylcarbamoyî)propionate d'éthyle
On prépare une solution d'éthylate de sodium avec 1,15 g (0,05 atome-gramme) de sodium dans 25 ml d'éthanol, on ajoute 14,15 g (0,05 mol) de N,N-diphénylcarbamoylacétate d'éthyle, puis on ajoute goutte à goutte dans la solution ainsi obtenue et maintenue sous agitation 7,8 g (0,055 mol) d'iodure de méthyle ; la température atteint le reflux à la fin de l'addition, on maintient celui-ci '/< h, évapore sous vide, reprend à l'éther, lave avec HCl dilué, bicarbonate dilué, puis à l'eau. On sèche, évapore sous vide et cristallise dans l'éther de pétrole. On obtient l'ester annoncé (F: 39-40°C) avec un rendement de 88%.
2) CRL40438
On ajoute 4,9 g (0,125 atome-gramme) de sodium en petits morceaux à 50 ml de méthanol anhydre et utilise 2A de cette solution
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10
d'éthylate de sodium ainsi obtenue pour neutraliser une solution de 5,25 g (0,075 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol anhydre.; on ajoute alors 15 g (0,05 mol) de 2-(N,N-di-phénylcarbamoyl)propionate d'éthyle, puis à froid le tiers de la solution d'éthylate de sodium restant. On laisse une nuit en contact à . 5°C, évapore à sec sous vide, reprend à l'éther et essore le sel de sodium; celui-ci, mis en solution dans l'eau, est acidifié avec HCl concentré. On obtient le CRL 40438 par essorage, séchage et recristallisation dans l'acétonitrile. F : 171-172°C. Rendement 68%.
Exemple 8:
Acide 2-(N,N-diphénylcarbamoyl)butyrohydroxamique
N - C - CH - C
i
0 f2
CH-
NH - OH
N, - C - ch2 - C
NH - OH
1) N,N-{dicyclohexyî)carbamoylacétate d'éthyle
On coule goutte à goutte en agitant, à 25°C 15 g (0,1 mol) de chlorure d'éthylmalonyle en solution dans 100 ml de benzène anhydre, dans une solution de 36 g (0,2 mol) de dicyclohexylamine et 200 ml de benzène anhydre. Après une nuit en contact, on filtre, lave le filtrat avec HCl dilué, bicarbonate de sodium dilué, puis eau. On sèche, évapore sous vide, ajoute 100 ml d'éther de pétrole et essore. On obtient 29 g d'amidoester. Rendement 99%; F: 30-35°C.
2) CRL40446
On mélange à froid 29 g (0,1 mol) de N,N-dicyclohexyl)-carbamoylacétate d'éthyle, 10,5 g (0,15 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 200 ml de méthanol anhydre et ajoute une solution de 5,75 g (0,25 atome-gramme) de sodium dans 100 ml de méthanol ; après 18 h en contact, on évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, acidifie avec HCl 3N. Par essorage, séchage et recristallisation dans l'éthanol, on obtient le CRL 40446. F : 198-200° C (avec décomposition). Rendement 68%.
Exemple 10:
Acide 2-[3 -(5,5-diphénylhydantoïnylj]propionhydroxamique
N° de code: CRL 40439.
1) 2-(N,N-diphénylcarbamoyl)butyrate d'éthyle
Méthode A : Dans une solution agitée à 20°C de 25,5 g (0,15 mol) de diphénylamine dans 150 ml de benzène, on coule goutte à goutte une solution de 14,3 g (0,075 mol) de chlorure d'a-éthoxycarbonylbutyryle dans 75 ml de benzène. Après une nuit au repos, on filtre le chlorhydrate de diphénylamine. Le filtrat est lavé avec HCl dilué, bicarbonate de sodium dilué et à l'eau. On sèche, évapore sous vide, recristallise dans l'éther diisopropylique et on obtient l'amidoester annoncé (F : 64-65° C) avec un rendement de 90%.
Méthode B: On prépare une solution d'éthylate de sodium avec 0,46 g (0,02 atome-gramme) de sodium dans 15 ml d'éthanol, on ajoute 5,66 g (0,02 mol) de N,N-diphénylcarbamoylacétate d'éthyle, puis goutte à goutte 4 g (0,025 mol) d'iodure d'éthyle. On chauffe environ 2 h à reflux jusqu'à pH 7 environ, évapore à sec sous vide, reprend avec 100 ml d'éther et traite cette solution comme dans l'exemple A. On obtient le même composé avec un rendement de 88%.
2) CRL40439
On alcalinise une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (7 g ; 0,1 mol) dans 50 ml de méthanol avec une solution d'éthylate de sodium: 3,7 g (0,16 atome-gramme) de sodium dans 50 ml de méthanol absolu. On filtre et ajoute au filtrat 18,6 g (0,06 mol) de 2-(N,N-diphénylcarbamoyl)butyrate d'éthyle. On laisse une nuit en contact, évapore l'alcool sous vide, reprend à l'éther et essore le sel de sodium. On dissout le sel de sodium dans l'eau, acidifie avec HCl 3N, essore, lave à l'eau. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient le CRL 40439. F: 159-160°C. Rendement 64%.
Exemple 9:
Acide N,N-{dicyclohexyl)carbamoylacétohydroxamique
35
- OH
N° de code: CRL 40447.
1) 2-[3-(5,5-Diphénylhydantoïnylj]propionate d'éthyle
On porte à reflux une solution de 12,6 g (0,05 mol) de 5,5-diphénylhydantoïne et 10 g (0,055 mole) de 2-bromopro-pionate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte en 2 h en agitant une solution de 1,15 g (0,05 atome-gramme) de sodium dans 100 ml d'éthanol. On maintient 1 h à reflux, chasse l'éthanol sous vide, reprend avec 250 ml d'éther, lave avec NaOH diluée et à l'eau. On sèche, évapore et recristallise dans l'éther diisopropylique. On obtient 14,6 g (rendement 83%) d'ester fondant à 94-95° C.
2) CRL40447
On mélange à froid une solution de 5,25 g (0,075 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 150 ml de méthanol anhydre avec une solution de 2,88 g (0,125 atome-gramme) de sodium dans 75 ml de méthanol. On filtre le chlorure de sodium et ajoute au filtrat 17,6 g (0,05 mol) de 2-[3-(5,5-diphénylhydantoïnyl)]propionate d'éthyle. Après une nuit en contact, on évapore à sec sous vide, reprend avec 200 ml d'eau, acidifie avec HCl 3N, ajoute 50 ml d'éther et essore, on lave à l'eau et à l'éther. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le CRL 40447. Double point de fusion: F: 128-130°C, puis 205-206°C. Rendement 60%.
Exemple 11 :
Acide 3-(5-éthyl-5-phénylhydantoînyl)acétohydroxamique
—c^°
CH3 - CH2.
NH N - CH.
2
0
■ NHOI-
N° de code: CRL 40446.
N° de code: CRL 40450.
11
620 894
1) 5-Ethyl-5-phénylhydantoïne
On chauffe à reflux pendant 8 h en agitant une solution de 26,8 g (0,2 mol) de propiophénone, 80 g (0,8 mol) de carbonate d'ammonium dissous dans 300ml d'eau et 28 g (0,4 mol) de cyanure de potassium dans 300 ml d'éthanol. On refroidit la solution dans un mélange glace/sel; l'hydantoïne précipite. On essore le précipité ainsi obtenu et on lave à l'eau. On obtient 27,1 g (rendement 66%) de 5-éthyl-5-phénylhydantoïne fondant à 202° C.
2) 3-(5-Ethyl-5-phénylhydantoïnyl)acétate d'éthyle io
On chauffe à reflux en agitant une solution de 20,4 g (0,1 mol) de 5-éthyl-5-phénylhydantoïne et 12,2 ml (0,11 mol) de bromoacétate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol anhydre et on coule goutte à goutte en 3 h une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 2,3 g (0,1 atome-gramme) de sodium et 200 ml d'éthanol anhydre. On chauffe encore 1 h, puis on évapore l'alcool. Le précipité obtenu est essoré, puis lavé à l'eau. On obtient 27,2 g (rendement 93%) d'ester fondant à 120-121°C.
3) CRL40450 20
On mélange 11,6 g (0,04 mol) du produit précédent avec une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 4,2 g (0,06 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 ml de méthanol et 2,3 g (0,1 atome-gramme) de sodium dans 100 ml de méthanol. Après une nuit en contact à 20° C, on évapore à sec sous vide, on ajoute 100 ml d'eau et on filtre. On acidifie la solution avec HCl 3N, on extrait la phase organique à l'acétate d'éthyle, puis on évapore celui-ci. On obtient une huile que l'on solubilisera dans un minimum d'acétate d'éthyle en chauffant légèrement, on refroidit, on essore et on lave à l'acétate d'éthyle. Après essorage et recristallisation dans l'éthanol on obtient le CRL 40450. F : 201-202° C. Rendement 43%.
Exemple 12:
Acide N- (4-chlorophényl) carbamoylacétohydroxamique nh - co - ch2 - c
N° de code: CRL 40464.
s
11
0
ch2 - c
"nhoh
30
nhoh
1) N-(4-chlorophényl)carbamoylacétate d'éthyle
Dans une solution de 12,7 g (0,1 mol) de 4-chloroaniline et 100 ml de benzène anhydre, on coule goutte à goutte, en agitant, une solution de 7,5 g (0,05 mol) de chlorure d'éthylmalonyle dans 25 ml de benzène anhydre. On agite encore 2 h à température ambiante, essore le précipité de chlorhydrate de 4-chloroaniline. Le filtrat est évaporé à sec sous vide, le résidu est repris à l'éther diisopropylique et essoré. On obtient 11,5 g. Rendement 95% du produit annoncé. F: 82°C.
2) CRL40464
On laisse en contact 4 h à 20° C une solution contenant 3,5 g (0,05 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,1 mol de méthylate de sodium et 12,1 g (0,05 mol) de N-(4-chlorophényl)carbamoyl-acétate d'éthyle. On évapore à sec sous vide, reprend avec 100 ml d'eau, filtre et acidifie avec HCl 3N. On essore, lave à l'eau, sèche. Par recristallisation dans l'éthanol à 95%, on obtient le CRL 40464. F: 212-213°C (avec décomposition). Rendement 82%.
Exemple 13:
Acide 3,4-dichlorobenzylsulfinylacétohydroxamique
C1_Q_CH2 Cl
N° de code: CRL 40465.
1) Acide 3,4-dichlorobenzylthioacétique
On chauffe 30 mn à reflux et sous agitation un mélange de 19,5 g (0,1 mol) de 3,4-dichlorobenzylchlorure, 7,6 g (0,1 mol) de thio-urée dans 50 ml d'eau, puis, à 60-70° C, on coule une solution de 16g (0,4 mol) de NaOH dans 25 ml d'eau ; on chauffe 15 mn à reflux, coule à 60-70° C une solution de 15 g (0,15 mol) d'acide chlor-acétique, 7 g de carbonate de sodium et 50 ml d'eau et maintient 1 h à reflux. On acidifie à froid avec HCl concentré, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore. On reprend le résidu à l'éther de pétrole et essore. On obtient 21 g (rendement 83%) de produit annoncé. F: 63-64°C.
2) Acide 3,4-dichlorobenzylthioacétohydroxamique
On estérifie 20,2 g (0,08 mol) d'acide 3,4-dichIorobenzylthio-acétiqueavec 10mldeméthanol,0,6ml de SO4.H2 concentré et 100 ml de dichloroéthane. On chauffe 4 h à reflux, lave à l'eau et au bicarbonate dilué et sèche. On évapore sous vide. Le résidu huileux est traité dans le méthanol avec une solution d'hydroxylamine (0,1 mol) en présence de 0,18 mol de méthylate de sodium. Après une nuit en contact, on évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, filtre sur charbon et précipite avec HCl 3N, on extrait à l'éther, sèche, évapore et cristallise dans l'éther diisopropylique. On obtient 15 g (rendement 71%) de produit annoncé. F : 75-76°C.
3) CRL40465
On oxyde 14,6 g (0,055 mol) du produit précédent dans 50 ml de CH3CO2H avec 5,2 ml de H202 à 130 volumes. Après 1 h à 45-50° C, on essore et lave à l'éther. Par recristallisation dans le dioxanne, on obtient le CRL 40465. Rendement 55%. F : 191-192° C.
Exemple 14:
Acide 2-(p-chlorobenz"ylsulfinylpropionhydroxamique
Cl"
/ \
ch - so - ch - c
^ 1
ch„
oh
N° de code: CRL 40466.
1) 2-(p-chlorobenzylthio)propionate d'éthyle
On maintient 6 h à reflux le mélange de 19,5 ml (0,15 mol) de 4-chlorobenzylmercaptan, 27,1 g (0,15 mol) d'a-bromopropionate d'éthyle, 21 g de carbonate de potassium et 0,1 g d'iodure de potassium dans 100 ml d'acétone anhydre. On filtre, lave le précipité à l'acétone et évapore le filtrat sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'éther, lave avec NaOH diluée, HCl dilué et à l'eau. On sèche et 50 évapore sous vide.
2) Acide 2-(p-chlorobenzylthio)propionhydroxamique
On traite 10,5 g (0,15 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine avec une solution de méthylate de sodium préparée avec 5,75 g 55 (0,25 atome-gramme) de sodium dans 200 ml de méthanol. On filtre le chlorure de sodium et ajoute au filtrat 25,85 g (0,1 mol) de 2-(p-chlorobenzylthio)propionate d'éthyle. Après une nuit en contact, on évapore sous vide, reprend avec 200 ml d'eau, filtre et précipite avec HCl 3N, on essore, lave à l'eau, sèche et obtient 20,2 g 60 (rendement 82%) d'acide hydroxamique annoncé. F : 104-105° C.
3) CRL40466
On oxyde 19,6 g (0,08 mol) du produit précédent en solution dans 75 ml d'acide acétique avec 8 ml d'eau oxygénée à 110 volumes, 65 on maintient 1 h à 50° C, évapore à sec sous vide, reprend avec 100 ml d'acétate d'éthyle et essore. Par recristallisation dans l'acétone et l'éthanol, on obtient le CRL 40466 qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur saumon. F: 132-133°C. Rendement 58%.
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12
Exemple 15
En procédant comme indiqué à l'exemple 2, mais en remplaçant la 5,5-diphénylhydantoïne par la 5,5-di-(p-chlorophényl)hydantoïne (F: 319-320°C), on obtient successivement le 3-(5,5-di-p-chloro-phénylhydantoïnyl)acétate d'éthyle (F : 145° C) et l'acide 3-(5,5-di-p-chlorophénylhydantoïnyl)acétohydroxamique (N° de code: CRL 40468). F: 139-141°C.
Exemple 16:
Acide 5-(l0,11 -dihydrodibenz-[bf\-azépino)carbonylacéto-hydroxamique
C - CH„ -
NH - OH
hydrate d'hydroxylamine et 4,6 g (0,2 atome-gramme) de sodium dans 250 ml de méthanol anhydre. On évapore le méthanol sous vide, reprend avec 100 ml d'eau, acidifie avec HCl 6N, essore. Par recristallisation dans 80 ml d'eau on obtient le CRL 40472. F : 164-165° C (avec décomposition). Rendement 64%.
Exemple 18:
Chlorhydrate de l'acide 4-aminobenzamidoacétohydroxamique '/ \
NH
N° de code: CRL 40471.
On mélange à 20° C 9,8 g (0,05 mol) d'iminodibenzyle et 7,5 g (0,05 mol) de chlorure d'éthylmalonyle dans 100 ml de benzène, on agite sous courant d'azote pendant 16 h, lave au bicarbonate dilué, à l'eau, puis sèche et filtre sur charbon. On évapore sous vide et traite le produit huileux ainsi obtenu, et qui est le 5-(10,ll-di-hydrodibenz-[b,f]-azépino)carbonylacétate d'éthyle, avec une solution d'hydroxylamine préparée avec 3,5 g (0,05 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 2,3 g de sodium et 200 ml de méthanol. Après une nuit en contact, on évapore le méthanol sous vide, reprend avec 150 ml d'eau, filtre sur charbon, précipite l'acide avec HCl 3N, essore, sèche. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le CRL 40471 qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur saumon. F: 201-202°C (avec décomposition). Rendement 76%.
Exemple 17:
Chlorhydrate de l'acide 4-aminophênylcarbamoylacéto-
hydroxamique tra,/ Vnh - co - CH_ - C^ , HCl \j \nhoh
N° de code: CRL 40472.
1) 4-Nitrophénylcarbamoylacétate d'éthyle
Dans une solution à reflux de 27,6 g (0,2 mol) de p-nitroaniline dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 15 g (0,1 mol) de chlorure d'éthylmalonyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après une nuit au repos, on filtre le précipité de chlorhydrate de paranitraniline, évapore le filtrat sous vide, reprend à l'éther diisopropylique, essore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 22 g (rendement 87%) de produit annoncé fondant à 102-103° C.
2) 4-Aminophénylcarbamoylacétate d'éthyle
On réduit à l'hydrogène 25,5 g (0,1 mol) du produit précédent en solution dans 250 ml d'éthanol en présence de catalyseur (2 g de palladium sur charbon). On filtre le catalyseur, évapore sous vide, reprend à l'éther diisopropylique, essore et obtient 21,5 g (rendement 97%) d'aminoester annoncé fondant à 58-59° C.
3) CRL40472
On garde en contact 2 h à 20° C le mélange de 17,8 g (0,08 mol) de 4-aminophénylcarbamoylacétate d'éthyle, 7 g (0,1 mol) de chlor-
CO - NH - CH2 - C
, HCl
NH OH
N° de code: CRL 40473.
1) 4-Aminobenzamidoacétate d'éthyle
On hydrogène 17,6 g (0,07 mol) de 4-nitrobenzamidoacétate d'éthyle en solution dans 250ml d'éthanol en présence de catalyseur (2 g de palladium sur charbon); on filtre le catalyseur, évapore à sec 20 sous vide, reprend avec 100 ml d'éther diisopropylique et essore. On obtient 15g (rendement 87%) de produit annoncé, F : 93-94° C.
2) CRL40473
On ajoute par petits morceaux 5,75 g (0,25 atome-gramme) 25 de sodium dans 150 ml de méthanol anhydre, puis verse cette solution de méthylate de sodium froide dans une solution de 10,5 g (0,15 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 ml de méthanol anhydre. On agite A h à froid, filtre le précipité de chlorure de sodium et ajoute au filtrat 22,2 g (0,1 mol) de 4-amino-30 benzamidoacétate d'éthyle; après une nuit en contact, on évapore à sec sous vide, reprend avec 100 ml d'eau et précipite le chlorhydrate par addition d'HCl 6N jusqu'à pH = 1, on essore, lave avec 10 ml d'eau froide. Par recristallisation dans le mélange méthanol/eau (4/1 v/v) on obtient ainsi le CRL 40473. 35 F:182-185°C(avecdécomposition). Rendement 72%.
Exemple 19:
Acide a.-naphtylméthylènesulfinylacétohydroxamique
40
NHOH
N° de code: CRL 40475.
1) Acide a-naphtylméthylènethioacétique
Dans un tricol de 11 muni d'une agitation magnétique, d'un 1 réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on place une solution de 15,2 g (0,2 mol) de thio-urée dans 100 ml d'eau et ajoute en une fois, à 50-60° C, 35,3 g (0,2 mol) d'a-chlorométhylnaphtalène. On chauffe jusqu'à reflux et maintient % h à ébullition. Le sel de thio-uronium précipite. On refroidit ensuite, et l'on ajoute vers 60° C, goutte à goutte, une solution de 32 g de soude (0,8 mol) dans 50 ml d'eau. On porte le mélange résultant à reflux jusqu'à ce que la solution devienne limpide, on refroidit et on ajoute à 60-70° C, goutte à goutte, une solution d'environ 0,28 mol de chloracétate de sodium (obtenue en neutralisant dans 200 ml d'eau, 26,36 g d'acide chlor-' acétique par 23,52 g de bicarbonate de sodium). L'ensemble est ensuite porté à reflux 'A h, puis on refroidit, acidifie à froid par addition de HCl 3N et précipite ainsi l'acide a-naphtylméthylènethio-acétique que l'on essore. On recueille 44,5 g de produit. (Rendement . 95%). Finst: 102-103°C.
2) i-naphtylméthylènethioacétate d'éthyle
On dissout 19,72 g (0,085 mol) du produit précédent dans 160 ml
13
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de 1,2-dichloroéthane, ajoute 16 ml d'éthanol anhydre et 1,6 ml d'acide sulfurique concentré. On porte à reflux pendant 2 h au moins, refroidit, décante la phase organique et élimine l'eau formée, lave avec une solution de soude diluée, puis à l'eau. On sèche sur MgS04 et évapore le solvant. On recueille ainsi 19,8 g d'a-naphtylméthylène-thioacétate d'éthyle (rendement global 89%), ce produit se présentant sous la forme d'une huile orangée limpide.
3) Acide ct-naphtylméthylènethioacétohydroxamique
On ajoute l'ester précédemment obtenu (0,076 mol), dilué dans 50 ml de méthanol à une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 7,92 g (0,114 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 190 ml de méthanol et 4,37 g (0,19 atome-gramme) de sodium dans 190 ml de méthanol anhydre. Après une nuit en contact à 20° C, on évapore le méthanol, reprend à l'eau (milieu alcalin), filtre sur charbon, acidifie en ajoutant HCl 3N, précipite ainsi l'acide a-naphtylméthylène-thioacétohydroxamique, essore, lave à l'eau, puis à l'éther, sèche et on recueille après recristallisation dans l'acétate d'éthyle: 11,2 g (0,0453 mol) de produit (rendement global 59%). Finst: 129-130°C.
4) CRL40475
On met dans un ballon 9 g (0,0364 mol) du produit précédent et ajoute 100 ml d'acide acétique et 3,64 ml de H202 (environ 110 volumes). On laisse à 40-45°C pendant l'A h environ; des cristaux blancs apparaissent petit à petit. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, puis redissous dans une solution de soude diluée, filtré et acidifié avec HCl 3N. On précipite ainsi l'acide a-naphtyl-méthylènesulfinylacétohydroxamique. On recueille 8,4 g de ce produit après essorage. F.: 209-210°C. Rendement 87%.
Exemple 20:
Acide 2-(l-phénylbenzimidazolyl)acétohydroxamique
CX>'
- c
✓
0
nh - oh
6H5
N° de code: CRL 40490.
1) 2-(l-Phénylbenzimidazolyl)acétate d'éthyle
On agite à 20°C une solution de 11,75 g (0,064 mol) d'ortho-aminodiphénylamine dans 90 ml d'éthanol et on ajoute 12,5 g (0,064 mol) de chlorhydrate d'éthylcarboximinoacétate d'éthyle. Après 2 h en contact, on filtre le chlorure d'ammonium formé et évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore l'éther, cristallise le résidu dans l'éther de pétrole, essore et recristallise dans l'éther diisopropylique. On obtient 16 g (rendement 89%) d'ester annoncé fondant à 84° C.
2) CRL40490
On prépare une solution d'hydroxylamine avec 3,5 g (0,05 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 ml de méthanol anhydre et 2,3 g (0,1 atome-gramme) de sodium dans 50 ml de méthanol anhydre. On filtre le chlorure de sodium formé et ajoute au filtrat 14 g (0,05 mol) de 2-(l-phénylbenzimidazolyl)acétate d'éthyle et laisse une nuit en contact. On évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, neutralise avec HCl 3N, essore, lave à l'eau, sèche. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le CRL 40490. F: 212-215°C (avec décomposition). Rendement 68%.
Exemple 21 :
Acide 3,4-dichlorophénylcarbamoylacétohydroxamique
( Formule en tête de la colonne suivante)
N° de code: CRL 40491.
c - ch.
n '
0
/°
nh - oh
1) 3,4-Dichlorophénylcarbamoylacétate d'éthyle
Dans une solution agitée à 20° C de 32,4 g (0,2 mol) de 3,4-dichloroaniline et 200 ml de chlorure de méthylène, on coule goutte à goutte une solution de 15 g (0,1 mol) de chlorure d'éthylmalonyle dans 100 ml de chlorure de méthylène, on agite encore 2 h et essore le précipité de chlorhydrate de 3,4-dichloroaniline. On évapore le filtrat à sec sous vide et recristallise le résidu dans l'éther diisopropylique. On obtient 24,5 g (rendement 89%) de produit annoncé fondant à 74-75° C.
2) CRL40491
20 On prépare une solution de méthylate de sodium avec 3,7 g (0,16 atome-gramme) de sodium et 100 ml de méthanol anhydre et l'on ajoute cette solution à froid dans une solution de 5,6 g (0,08 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 100 ml de méthanol anhydre. On filtre le chlorure de sodium formé et ajoute au filtrat 22 g 25 (0,078 mol) de 3,4-dichlorophénylcarbamoylacétate d'éthyle. On laisse une nuit en contact, évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, acidifie avec HCl 3N, essore et sèche. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le CRL 40491. F: 201-202°C. Rendement 62%.
30
Exemple 22:
Acide (3,4-dichloroanilino)acétohydroxamique
C1"^y nh - ch2 - c
Cl nh - oh
N° de code: CRL 40500
1) Acide (3,4-dichloroanilino)acétique
On agite à reflux une solution de 32,4 g (0,2 mol) de 3,4-dichloroaniline, 28 g (0,2 mol) d'acétate de sodium dans 200 ml d'acide 45 acétique et 40 ml d'eau. On coule en lA h une solution de 28,5 g (0,3 mol) d'acide chloracétique, 15,9 g (0,15 mol) de carbonate de sodium dans 100 ml d'eau. On maintient 3 h à reflux, ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et évapore l'acide acétique sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, extrait l'acide au so bicarbonate de sodium dilué, reprécipite avec HCl 3N, essore et sèche. On obtient 27,2 g (rendement 62%) d'acide fondant à 128-130° C.
2) {3,4-Dichloroanilino)acétate d'éthyle
55 On chauffe 4 h à reflux une solution de 27,5 g (0,125 mol) d'acide 3,4-dichloroanilinoacétique, 190 ml de dichloroéthane, 15 ml (0,2 mol) d'éthanol et 1,5 ml de S04H2 concentré. On lave à l'eau et au bicarbonate de sodium dilué, sèche et évapore à sec sous vide. L'ester est recristallisé dans l'éthanol et obtenu avec un rendement 60 de 78%. Il fond à 103-104°C.
3) CRL40500
On mélange à froid une solution de méthylate de sodium, 3,22 g (0,14 atome-gramme) de sodium dans 75 ml de méthanol et 4,9 g 65 (0,07 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 100 ml de méthanol, on filtre le chlorure de sodium et ajoute au filtrat 16,1 g (0,065 mol) de 3,4-dichloroanilinoacétate d'éthyle. On laisse une nuit en contact, évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, filtre sur
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charbon, précipite avec HCl 3N et essore. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le CRL 40500. F : 138-140° C (avec décomposition). Rendement 36%.
Exemple 23 :
Acide 3,4,5-triméthoxyphénylcarbamoylacétohydroxamique CH3-O
CH.
NH - CO
CH2- C
En procédant comme indiqué à l'exemple 23, mais en remplaçant la 3,4,5-triméthoxyaniline par la 2,6-dichloroaniline, on obtient:
1) le 2,6-dichlorophénylcarbamoylacétate d'éthyle (F: 115-116° C), et
2) le CRL 40510 (F: 175-176°C, avec décomposition) pour lequel le solvant de recristallisation est le mélange éthanol/éther diisopropylique.
Exemple 26:
Acide 5-phényluréidoacétohydroxamique
CH3-0
N° de code: CRL 40509
NH - 0H
1) 3,4,5-Triméthoxyphénylcarbamoylacétate d'éthyle
Dans une solution de 18,3 g (0,1 mol) de 3,4,5-triméthoxyaniline dans 150 ml de benzène anhydre, on coule à reflux une solution de 7,5 g de chlorure d'éthylmalonyle dans 50 ml de benzène anhydre. 20 Après 1 h à reflux, on refroidit, essore, lave le précipité avec 2 fois 50 ml d'éther. On lave le filtrat avec HCl dilué et à l'eau, sèche, évapore et recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éther diisopropylique (1/1 v/v). On obtient 12 g (rendement 80%) de produit annoncé fondant à 93° C. 25
2) CRL40509
On ajoute par petits morceaux 4,15 g (0,18 atome-gramme) de sodium dans 100 ml de méthanol anhydre, puis verse cette solution froide dans une solution de 7 g (0,1 mol) de chlorhydrate d'hydroxyl- 30 amine dans 100 ml de méthanol, on filtre le chlorure de sodium et ajoute au filtrat 23,8 g (0,08 mol) de 3,4,5-triméthoxyphényl-carbamoylacétate d'éthyle. On laisse une nuit en contact, on évapore à sec sous vide, reprend à l'eau et acidifie avec HCl 3N, on essore, lave à l'eau froide et à l'éther diisopropylique. Par recristal-35 lisation dans le méthanol, on obtient le CRL 40509. F : 195-196° C (avec décomposition). Rendement 49%.
Exemple 24:
Acide 3-trifluorométhylphénylcarbamoylacétohydroxamique
*0
CO
N° de code: CRL 40512.
NH - OH
En procédant comme indiqué à l'exemple 23, mais en remplaçant so la 3,4,5-triméthoxyaniline par la 3-trifluorométhylaniline, on obtient:
1) le 3-trifluorométhylphénylcarbamoylacétate d'éthyle (F: 67°C), et
2) le CRL 40512 (F : 206-207° C, avec décomposition) pour lequel 35 le solvant de recristallisation est l'éthanol.
Exemple 25:
Acide 2,6-dichlorophénylcarbamoylacétohydroxamique
NH - CO - CH2 - C
NH - C - NH - CH„ -
11
O
- OH
N° de code: CRL 40513.
1) 5-Phényluréidoacétate d'éthyle
On agite une solution de 17,6 g (0,17 mol) d'aminoacétate d'éthyle dans 200ml de benzène anhydre et ajoute goutte à goutte, en maintenant la température en dessous de 40° C, 21 g (19 ml, 0,175 mol) d'isocyanate de phényle. On agite encore 2 h à 20°C et abandonne une nuit. On essore, lave à l'éther diisopropylique, sèche et obtient 26,6 g (rendement 71%) de produit annoncé fondant à 110-111°C.
2) CRL40513
On traite 22,2 g (0,1 mol) du produit précédent avec une solution d'hydroxylamine préparée avec 7,7 g (0,11 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 5,07 g de sodium et 200 ml de méthanol. Après 3 h en contact, on évapore à sec sous vide, reprend avec 300 ml d'eau et acidifie à froid avec HCl 3N. On essore, lave à l'eau et à l'éther diisopropylique, sèche. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient le CRL 40513. F: 165-166°C. Rendement 57%.
Exemple 27:
Acide p-fluorobenzylsulfinylacétohydroxamique ch2 - so - ch2 - C
NHOH
*C1
N° de code: CRL 40510.
NH - 0H
N° de code: CRL 40511.
1) Acide p-fluorobenzylthioacétique
Dans un tricol de 11, muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on place une solution de 15,2 g (0,2 mol) de thio-urée dans 100 ml d'eau et ajoute en une fois, à 50-60° C, 28,9 g (0,2 mol) de p-fluorobenzylchlorure. On chauffe jusqu'à reflux et maintient environ 15 mn à ébullition, la solution devient limpide. On refroidit ensuite et l'on ajoute vers 60° C, goutte à goutte, une solution de 32 g (0,8 mol) de NaOH dans l'eau. On porte l'ensemble à reflux pendant environ 30 mn, refroidit et additionne à 60-70° C, goutte à goutte, une solution d'environ 0,28 mol de chloracétate de sodium (obtenue en neutralisant dans 200 ml d'eau 26,46 g d'acide chloracétique par 23,52 g de bicarbonate de sodium). L'ensemble est ensuite porté à reflux 30 mn, puis refroidi. On acidifie avec HCl 3N, reprend l'huile obtenue au chlorure de méthylène, lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, filtre sur charbon, acidifie de nouveau avec HCl 3N et précipite ainsi l'acide p-fluorobenzylthioacétique que l'on essore. On recueille après recristallisation dans le cyclohexane 33,4 g (rendement 83%) dudit acide. Finst: 68-69° C.
2) p-Fluorobenzylthioacétate d'éthyle
On dissout 17 g (0,085 mol) de l'acide précédemment obtenu dans 160 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 16 ml d'éthanol anhydre
15
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et 1,6 ml de H2S04 concentré. On porte l'ensemble à reflux pendant environ 6 h, refroidit, décante la phase organique et élimine l'eau formée, lave avec une solution de bicarbonate de sodium diluée,
puis à l'eau. La solution est ensuite séchée sur Na2S04 et le solvant évaporé. On recueille ainsi 17,4 g d'une huile jaune: le p-fluoro- 5 benzylthioacétate d'éthyle (rendement global 89%).
3) Acide p-fluorobenzylthioacétohydroxamique
On ajoute l'ester précédemment obtenu (0,0763 mol) à une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 7,92 g (0,114 mol) de io chlorhydrate d'hydroxylamine dans 190 ml de méthanol et 4,37 g de sodium dans 190 ml de méthanol anhydre. Après une nuit en contact à température ambiante, on évapore le méthanol, reprend à l'eau, filtre sur charbon, acidifie avec HCl 3N et précipite ainsi l'acide p-fluorobenzylthioacétohydroxamique, que l'on essore et lave à 15 l'eau. On recueille 11,2 g (rendement 68%) dudit acide. Finst: llS-lló0 C.
4) CRL40511
On met dans un ballon 7,5 g (0,0349 mol) de l'acide hydroxa- 20 mique précédemment obtenu, ajoute 35 ml d'acide acétique et 3,8 ml de H202 (à 110 volumes). On laisse le mélange en contact environ 3 h à température ambiante; des cristaux blancs apparaissent.
Ceux-ci sont essorés et lavés à l'éther diisopropylique. On obtient, après recristallisation dans le méthanol, 6,65 g d'acide p-fluoro- 25 benzylsulfinylacétohydroxamique. Rendement 83%.
Finst: 176-177° C.
Exemple 28:
Acide p-méthoxybenzylsulfinylacétohydroxamique 30
c»3ohqh*2- so - ch2- c
- oh
N° de code: CRL 40498.
1) Acide p-méthoxybenzylthioacétique
Dans un tricol de 11 muni d'une agitation magnétique et d'un 40 réfrigérant, on place une solution de 18,24 g (0,24 mol) de thio-urée dans 104 ml d'acide bromhydrique à 48% et 20 ml d'eau. On chauffe le mélange à 60° C et l'on introduit 27,6 g (0,2 mol) d'alcool p-méthoxybenzylique. On élève la température jusqu'à 95° C et on laisse refroidir. Des cristaux de sel de thio-uronium apparaissent; 45 ceux-ci sont filtrés et essorés. Le précipité précédemment obtenu est introduit dans un tricol de 500 ml avec 60 ml de NaOH. Le mélange est porté à 70° C et l'on additionne goutte à goutte une solution de 15,6 g (0,164 mol) d'acide chloracétique dissous dans 30 ml d'eau. L'ensemble est ensuite porté à reflux 'A h, puis refroidi. On acidifie 50 avec HCl 3N, reprend l'huile obtenue au chlorure de méthylène, lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, filtre sur charbon, acidifie de nouveau avec HCl 3N pour précipiter l'acide p-méthoxybenzylthioacétique. On recueille 25,7 g (rendement 60%) dudit acide (F : 60° C). 55
2) p-Méthoxybenzylthioacétate d'éthyle
On dissout 24 g (0,112 mol) de l'acide précédemment obtenu dans 210 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 22 ml d'éthanol anhydre et 2,2 ml d'acide sulfurique concentré. On porte l'ensemble à reflux pendant 6 h environ, refroidit, décante la phase organique et élimine l'eau formée, lave avec une solution de bicarbonate diluée, puis à l'eau. La solution est ensuite séchée sur Na2S04 et le solvant évaporé. On recueille ainsi 26,5 g d'une huile jaune limpide; le p-méthoxybenzylthioacétate d'éthyle (rendement global 96%).
3) Acide p-méthoxybenzylthioacétohydroxamique
On ajoute le produit précédent (0,110 mol) dilué dans 50 ml de méthanol à une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 11,63 g (0,165 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 275 ml de méthanol et 6,32 g de sodium dans 275 ml de méthanol anhydre. Après une nuit en contact à température ambiante, on évapore le méthanol, reprend à l'eau, filtre sur charbon, acidifie avec HCl 3N pour précipiter ainsi l'acide p-méthoxybenzylthioacétoxy-hydroxamique. Après essorage et lavage à l'eau, on recueille 19,1 g (rendement 77%) dudit acide (Finst: 107° C).
4) CRL40498
On met dans un ballon 15,89 g (0,07 mol) de l'acide hydroxa-mique précédemment obtenu, ajoute 70 ml d'acide acétique et 7,5 ml de H202 (environ 110 volumes). On laisse le mélange en contact environ 2 h à température ambiante; des cristaux blancs apparaissent petit à petit. On essore le précipité obtenu et lave à l'éther diisopropylique. On recueille, après recristallisation dans le méthanol, 10 g d'acide p-méthoxybenzylsulfinylacétohydroxa-mique. Finst: 160°C. Rendement 60%.
Exemple 29:
Acide 2,4-dichlorobenzylsulfinylacétohydroxamique ch2 - so - ch2 - c
/
\
nhoh
N° de code: CRL 40515.
1) Acide 2,4-dichlorobenzylthioacétique
Dans un tricol de 11, on place 15,2 g (0,2 mol) de thio-urée dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange à 50-60° C et l'on ajoute en une seule fois 39,1 g (0,2 mol) de 2,4-dichlorobenzylchlorure. On porte à reflux et on maintient 15 mn à ébullition; la solution devient limpide. On refroidit et l'on ajoute vers 60° C, goutte à goutte, une solution de 32 g (0,8 mol) de NaOH dans 50 ml d'eau. On chauffe à nouveau à reflux 30 mn, refroidit, additionne à 60-70° C, goutte à goutte, une solution d'environ 0,28 mol de chloracétate de sodium (obtenue en neutralisant dans 200 ml d'eau 26,46 g d'acide chloracétique par 23,52 g de NaHC03). L'ensemble est ensuite porté à reflux 30 mn, refroidi, filtré, acidifié par HCl 3N ; le précipité obtenu est essoré, redissous à froid dans une solution de bicarbonate diluée, lavé au chlorure de méthylène, filtré et acidifié de nouveau. On recueille ainsi 41,7 g (rendement 83%) de produit. Finsi : 72-73° C.
2) 2,4-Dichlorobenzylthioacétate d'éthyle
On dissout 37,65 g (0,15 mol) de l'acide précédent dans 283 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 28,5 ml d'éthanol anhydre et 2,9 ml de H2S04 concentré. On porte l'ensemble à reflux pendant environ 6 h, on refroidit ensuite, décante la phase organique et élimine l'eau formée, on lave avec une solution de bicarbonate diluée, puis à l'eau. La solution est ensuite séchée sur Na2S04 et le solvant évaporé. On recueille ainsi 43,6 g d'une huile jaune : le 2,4-dichlorobenzylthio-acétate d'éthyle (rendement global 90%).
3) Acide 2,4-dichlorobenzylthioacétohydroxamique
60 On ajoute l'ester précédent (0,156 mol) à une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 16,38 g (0,235 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 300 ml de méthanol et 9 g (0,391 atome-gramme) de sodium dans 300 ml de méthanol anhydre. Après une nuit en contact à température ambiante, on 65 évapore le méthanol, reprend à l'eau, filtre sur charbon, acidifie avec HCl 3N, pour précipiter l'acide 2,4-dichlorobenzylthioacéto-hydroxamique, que l'on essore et lave à l'eau. On recueille 28 g (rendement 67%) dudit acide. Finst: 116°C.
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4) CRL40515
On met dans un ballon 24 g (0,09 mol) de l'acide hydroxamique précédent, ajoute 90 ml d'acide acétique et 11 ml de H202 (à 110 volumes). On laisse le mélange en contact environ 4 h à température ambiante; des cristaux blancs apparaissent. Ceux-ci sont essorés, lavés à l'éther diisopropylique, séchés, redissous dans une solution de NaOH diluée. La solution alcaline obtenue est filtrée sur charbon et acidifiée avec HCl 3N, pour précipiter l'acide 2,4-dichlorobenzylsulfinylacétohydroxamique. Après filtration, on recueille 24 g de CRL 40515. Rendement 94%. Finst: 204-205° C.
Exemple 30:
Acide 2,6-dichlorobenzylsulfinylacétohydroxamique
'C1 0
^ ^—ch2 - so - CH2 -
3) CRL40539
On met dans un ballon 18,15 g (0,075 mol) de l'acide hydroxamique précédent, ajoute 75 ml d'acide acétique et 8 ml de H202 (à 110 volumes). On laisse le mélange en contact environ 2 h à température ambiante; des cristaux blancs apparaissent très rapidement, ceux-ci sont filtrés et essorés. On recueille, après recristallisation dans le diméthylformamide, 15 g d'acide de CRL 40539. Finst: 227° C. Rendement 77%.
io Exemple 32:
Acide 3,4-méthylènedioxybenzylsulfinylacétohydroxamique
Cl
N° de code: CRL 40516.
nhoh
En procédant comme indiqué à l'exemple 29, mais en remplaçant le 2,4-(Cl2)C6H3CH2Cl par le 2,6-(Cl2)C6H3CH2Cl, on obtient successivement:
1) l'acide 2,6-dichlorobenzylthioacétique (rendement 83% ;
Finst: 81-82° C),
2) le 2,6-dichlorobenzylthioacétate d'éthyle (rendement 89%) qui se présente sous la forme d'une huile jaune,
3) l'acide 2,6-dichlorobenzylthioacétohydroxamique (rendement 71%; Finst: 124° C), et
4) le CRL 40516 (22,1 g) après recristallisation dans le mélange H20/CH3CH20H (1/1 v/v). Rendement 78%. Finst: 201°C.
Exemple 31 :
Acide 4-nitrobenzylsulfinylacétohydroxamique
NO,
/ \
ch2 - so - ch2
nhoh
N° de code: CRL 40539.
1) 4-Nitrobenzylthioacétate d'éthyle
Dans un tricol de 11, on introduit successivement 43,2 g (0,2 mol) de p-nitrobenzylbromure, 200 ml d'acétone, 0,2 g d'iodure de potassium, 24 ml de thioglycolate d'éthyle (soit un léger excès) et 27,6 g (0,2 mol) de carbonate de potassium. On porte le mélange à reflux pendant environ 4 h jusqu'à disparition complète du dérivé bromé; on évapore l'acétone, reprend l'huile obtenue à l'éther et à l'eau, lave la phase éthérée avec une solution de NaOH diluée de façon à éliminer l'excès de thiol, puis avec une solution de HCl dilué, sèche sur Na2S04, évapore le solvant. On obtient 49 g (rendement 95%) du produit annoncé qui se présente sous la forme d'une huile orangée.
2) Acide 4-nitrobenzylthioacétohydroxamique
On ajoute l'ester précédent (0,156 mol) dilué dans 50 ml de méthanol à une solution d'hydroxylamine préparée àpartir de 16,3 8 g (0,235 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 300 ml de méthanol et 9 g (0,391 atome-gramme) de sodium dans 300 ml de méthanol anhydre. On laisse l'ensemble en contact une nuit à température ambiante, filtre le chlorure de sodium formé, acidifie directement le milieu réactionnel, évapore le solvant, reprend le précipité obtenu à l'eau et essore. On obtient, après recristallisation dans l'alcool isopropylique, 27 g d'acide p-nitrobenzylthio-acétohydroxamique (Finst: 118-119°C; rendement 72%).
ch2 - SO
ch - c 2
'nh-oh
N° de code: CRL 40538.
20
1) Acide 3,4-méthylènedioxybenzylthioacêtique
Dans un tricol de 11 muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on place une solution de 18,24 g (0,24 mol) de thio-urée dans 104 ml d'acide bromhydrique à 48% et 20 ml d'eau. On 25 chauffe le mélange à 60° C et l'on introduit 30,4 g (0,2 mol) d'alcool pipéronylique. On élève la température jusqu'à 95° C et on laisse refroidir. Des cristaux de sel de thio-uronium apparaissent; ceux-ci sont filtrés et essorés. Le précipité ainsi obtenu est introduit dans un tricol de 500 ml avec 60 ml de lessive de soude. Le mélange est 30 porté à 70°C et l'on additionne goutte à goutte 15,6 g (0,164 mol) d'acide chloracétique dans 30 ml d'eau. L'ensemble est ensuite porté à reflux 'A h, puis refroidi. On acidifie avec HCl 3N, redissout le précipité obtenu dans une solution de bicarbonate diluée, lave au chlorure de méthylène, filtre sur charbon, et acidifie de nouveau 35 avec HCl 3N pour précipiter l'acide 3,4-méthylènedioxybenzylthio-acétique que l'on essore. On recueille après recristallisation dans le mélange éther diisopropylique/éther de pétrole (1/1 v/v) 18,2 g (rendement 40%) dudit acide (Finst: 87° C).
40 2) 3,4-Méthylènedioxybenzylthioacétate d'éthyle
On dissout 18,08 g (0,08 mol) de l'acide précédent dans 160 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 16 ml d'éthanol anhydre et 1,6 ml de H2S04 concentré. On porte l'ensemble à reflux pendant environ 6 h, on refroidit, décante la phase organique et élimine l'eau formée, 45 lave avec une solution de bicarbonate diluée, puis à l'eau. La solution est ensuite séchée sur Na2S04 et le solvant évaporé. On obtient 21 g d'une huile orangée; le 3,4-méthylènedioxybenzylthioacétate d'éthyle (rendement 96%).
J0 3) Acide 3,4-méthylènedioxybenzylthioacétohydroxamique
On ajoute le produit précédent (0,085 mol) à une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 8,76 g (0,126 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 210 ml de méthanol et 4,83 g (0,21 atome-gramme) de sodium dans 210 ml de méthanol anhydre. 55 On laisse l'ensemble en contact une nuit à température ambiante, évapore le méthanol, reprend à l'eau, filtre sur charbon, acidifie avec HCl 3N, essore le précipité ainsi obtenu et lave à l'eau. On obtient 14,5 g (rendement: 70%) d'acide 3,4-méthylènedioxybenzyl-thioacétohydroxamique. Finst: 127-128° C (rendement 70%).
60
4) CRL40538
On met dans un ballon 13,1 g (0,054 mol) de l'acide précédent, ajoute 60 ml d'acide acétique et 6,5 ml de H202 ( ~ 110 volumes). On laisse le mélange en contact environ 3 h à température ambiante; des 65 cristaux blancs apparaissent. Ceux-ci sont essorés et lavés à l'éther diisopropylique. On obtient, après recristallisation dans un mélange eau/éthanol (1/1 v/v), 11 g d'acide 3,4-méthylènedioxybenzyl-sulfinylacétohydroxamique. F: 206° C. Rendement 79%.
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Exemple 33 :
Acide 3,4-diméthoxybenzylsulfinylacétohydroxamique
MeO
ch2 - so - ch2 - c;
\
NHOH
MeO'
N° de code: CRL 40564.
1) Acide 3,4-diméthoxybenzylthioacétique
Dans un tricol de 11 muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on charge 13,07 g (0,172 mol) de thio-urée et 86 ml d'eau. On chauffe à 50-60° C et l'on ajoute en une seule fois 32 g (0,172 mol) de 3,4-diméthoxybenzylchlorure. On porte à reflux et maintient 15 mn à ébullition; la solution devient limpide. On refroidit ensuite et l'on ajoute vers 60° C, goutte à goutte, une solution de 27,52 g (0,688 mole) de NaOH dans 43 ml d'eau. On chauffe à nouveau à reflux pendant 30 mn, refroidit et additionne à 60-70° C, goutte à goutte, une solution de chloracétate de sodium (obtenue en neutralisant dans 172 ml d'eau 22,76 g d'acide chloracétique par 20,23 g de NaHC03). L'ensemble est ensuite porté à reflux pendant 30 mn, refroidi, filtré, puis acidifié avec HCl 3N. On obtient après recristallisation dans le toluène 28,7 g d'acide 3,4-diméthoxybenzyl-thioacétique. Rendement 69%. Finst: 94°C.
2) 3,4-Diméthoxybenzylthioacétate de méthyle
On dissout 24,2 g (0,1 mol) de l'acide précédent dans 200 ml de méthanol anhydre et l'on ajoute 4 ml d'acide sulfurique concentré. On porte l'ensemble à reflux pendant environ 3 h, évapore le méthanol, reprend l'huile obtenue à l'éther, lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium dilué puis à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant. On recueille ainsi 24,2 g (rendement 94%) de produit annoncé se présentant sous la forme d'une huile orangée.
3) Acide 3,4-diméthoxybenzylthioacétohydroxamique
On ajoute le produit précédent (0,0945 mol) à une solution d'hydroxylamine préparée à partir de 9,95 g (0,143 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 200 ml de méthanol et de 5,45 g (0,237 atome-gramme) de sodium dans 200 ml de méthanol anhydre. On laisse l'ensemble en contact une nuit à température ambiante, filtre, évapore le méthanol, reprend à l'eau, filtre sur charbon, acidifie avec HCl 3N, reprend l'huile obtenue au chlorure de méthylène, sèche sur Na2SÖ4, évapore, reprend à l'acétate d'éthyle. Après filtration et lavage avec de l'éther, on obtient 16,9 g (rendement 70%) de produit annoncé. Finst: 78°C.
4) CRL40564
On met dans un ballon 15,42 g (0,06 mol) du produit précédent, ajoute 60 ml d'acide acétique, 7 ml de H202 à 110 volumes. On laisse le mélange en contact environ 2 h à 20°C; des cristaux blancs apparaissent petit à petit, ceux-ci sont filtrés et essorés. On recueille après recristallisation dans le diméthylformamide 11 g de CRL 40564. Rendement 66%. Finst: 202° C.
Exemple 34:
Acide 5-(p-chlorophényl)uréidoacétohydroxamique
Cl,-^ NH - CO
N" de code: CRL 40517.
NH - CH2 - C!
/
0
le phénylisocyanate par le p-chlorophénylisocyanate, on obtient successivement:
1) le 5-(p-chlorophényl)uréidoacétate d'éthyle (rendement 62% ; F: 160-161°C), et
2) le CRL 40517 par recristallisation dans le mélange diméthyl-formamide/éthanol (1/1 v/v). Rendement 58%; F: 220-222°C (avec décomposition).
Exemple 35 :
Acide CL-naphtylcarbamoylacétohydroxamique
NHOH
C
M
O
ch2 - c
NHOH
N° de code: CRL 40518.
20
1) a-naphtylcarbamoylacétate d'éthyle
On chauffe à reflux en agitant une solution de 28,6 g (0,2 mol) d'a-naphtylamine dans 200 ml de benzène anhydre et on ajoute goutte à goutte une solution de 15 g (0,1 mol) de chlorure d'éthyl-25 malonyle dans 50 ml de benzène anhydre. On chauffe encore 1 h à reflux, essore le précipité de chlorhydrate d'a-naphtylamine et lave à l'éther; le filtrat est lavé avec HCl dilué et à l'eau. On sèche, évapore à sec sous vide, reprend à l'éther diisopropylique, essore et recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole 30 (1/1 v/v). On obtient 23,5 g (rendement 91%) de produit annoncé. F: 80-81°C.
2) CRL40518
On traite 19,3 g (0,075 mol) d'a-naphtylcarbamoylacétate 35 d'éthyle avec une solution d'hydroxylamine préparée avec 5,6 g (0,08 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine; 3,68 g de sodium dans 250 ml de méthanol. Après 5 h en contact, on évapore à sec sous vide, reprend avec 400ml d'eau froide, filtre sur charbon, précipite à froid avec HCl 3N, essore et lave à l'eau. Par recristallisation dans 40 l'éthanol, on obtient le CRL 40518.
Rendement 62%. F : 184-186° C (avec décomposition).
Exemple 36:
Chlorhydrate de l'acide l-(4-benzhydrylpipérazino)acéto-45 hydroxamique
:0
( c6h5)2ch
50
-nO w
CH,
HCl
OH
N° de code: CRL 40536.
En procédant comme indiqué à l'exemple 26, mais en remplaçant
1) l-(4-Benzhydrylpipérazino)acétate d'éthyle
On chauffe 4h à reflux, en agitant, un mélange de 17,5 g (0,07 mol) de benzhydrylpipérazine de 12,76 g (0,075 mol) de bromoacétate d'éthyle, de 9,8 g (0,07 mol) de carbonate de potassium et de 0,1 g d'iodure de potassium dans 180 ml d'éthanol. Après une nuit au repos, on évapore à sec sous vide, reprend avec 250 ml d'éther, lave à l'eau 3 fois, extrait avec HCl 3N, on précipite avec C03Na2, essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 21,5 g (rendement 91%) de produit annoncé fondant à 54-56° C.
2) CRL40536
On prépare une solution d'hydroxylamine avec 4,2 g (0,06 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,5 g (0,11 atome-gramme) de sodium dans 250 ml de méthanol, on filtre et on ajoute au filtrat 16,9 g (0,05 mol) du produit précédent. Après une nuit en contact, on
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évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, neutralise avec HCl 3N, on extrait au chlorure de méthylène, lave celui-ci à l'eau et sèche. On évapore sous vide, reprend le résidu avec de l'éthanol chlorhydrique, on essore et recristallise dans l'éthanol pour obtenir le CRL 40536. F : 206-208° C (avec décomposition). Rendement 42%.
Exemple 37:
Acide N,N-diphényluréidoacétohydroxamique
0
(c6h5)2n - C - NH - CH., - C
^^NH-OH
N° de code: CRL 40537.
1) N,N-diphényluréidoacétate d'éthyle
On prépare une solution de méthylate de sodium avec 4,6 g (0,2 atome-gramme) de sodium dans 100 ml de méthanol anhydre, que l'on coule à froid dans une solution de 28 g (0,2 mol) de chlorhydrate d'aminoacétate d'éthyle dans 150 ml de méthanol. On filtre le chlorure de sodium formé, évapore le filtrat à sec sous vide, reprend le résidu avec 200 ml de benzène; on sèche sur sulfate de soude, filtre et évapore. On reprend le résidu huileux avec 100 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte à 25-30° C une solution de 21 g (0,09 mole) de chlorure de diphénylcarbamoyle dans 50 ml de benzène. On agite encore 4 h à 30° C, lave à l'eau, sèche, évapore à sec sous vide et recristallise dans l'éthanol, on obtient 20,8 g (rendement 78%) de produit annoncé fondant à 106° C.
2) CRL40537
On ajoute 18g (0,06 mol) du produit précédent dans 250 ml d'une solution méthanolique d'hydroxylamine obtenue avec 5,6 g (0,08 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 3,45 g de sodium. Après 24 h de contact, on évapore sous vide, reprend à l'eau, précipite avec HCl 3N, essore, on lave à l'eau, sèche et recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir le CRL 40537. F: 228-230° C (avec décomposition). Rendement 65%.
Exemple 38:
Acide 1 -adamantylcarbamoylacétohydroxamique
NH
N° de code: CRL 40499.
1) 1-Adamantylcarbamoylacétate d'éthyle
On agite à 20° C jusqu'à dissolution 30,4 g (0,2 mol) de 1-adamantanamine dans 200 ml de benzène anhydre, puis on coule en 1 h une solution de 15 g (0,1 mol) d'éthylmalonylchlorure dans 30 ml de benzène. Après une nuit au repos, on filtre le chlorhydrate d'adamantanamine, lave au benzène, évapore le filtrat à sec sous vide, reprend à l'éther diisopropylique et essore. Le produit désiré est obtenu avec un rendement de 70%; il fond à 97-98° C.
2) CRL40499
On ajoute 15,1 g (0,057 mol) de produit précédent dans une solution méthanolique d'hydroxylamine préparée avec 4,2 g (0,06 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,75 g de sodium dans 150 ml de méthanol anhydre. On agite 4 h à 25° C, évapore le méthanol sous vide, reprend avec 300 ml d'eau, acidifie avec HCl 3N, essore, lave à l'eau, sèche et recristallise dans l'éthanol pour obtenir le CRL 40499. F. 215-216°C (avec décomposition). Rendement 57%.
On a résumé ci-après une partie des résultats des essais qui ont été entrepris avec les produits obtenus par le procédé selon l'invention, ces produits étant administrés (sauf précision contraire) en suspension dans une solution gommeuse (gomme arabique) par voie intrapéritonéale, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris et de 5 ml/kg chez le rat.
Essais du CRL40373 (produit de l'exemple 1)
A) Toxicité
Aux doses de 64 mg/kg, 128 mg/kg, 256 mg/kg, 512 mg/kg et 1024 mg/kg, on n'observe aucune mortalité chez la souris isolée.
B) Action sur le système nerveux central
1) Interaction avec l'apomorphine
Des lots de 6 rats chacun reçoivent une injection sous-cutanée d'apomorphine (0,5 mg/kg) 30 mn après l'administration du CRL 40373. On observe que le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine chez le rat n'est pas influencé par le CRL 40373.
2) Interaction avec l'amphétamine
L'amphétamine est injectée par voie intrapéritonéale à la dose de 2 mg/kg 30 mn après l'administration du CRL 40373. On observe que celui-ci inhibe les stéréotypies amphétaminiques; cette inhibition est proportionnelle aux doses.
3) Interaction avec la réserpine
Des lots de 6 souris chacun reçoivent le CRL 40373 après administration par voie intrapéritonéale de réserpine (2,5 mg/kg). On observe que l'hypothermie et la ptôsis réserpiniques ne sont pas modifiés.
4) Interaction avec l'oxotrémorine
30 mn après l'administration du CRL 40373 des lots de 12 souris chacun reçoivent une injection par voie intrapéritonéale d'oxo-trémorine (0,5 mg/kg). On observe que:
- vis-à-vis de la température, le CRL aux doses de 128 mg/kg et 512 mg/kg exerce un effet hypothermisant et aggrave la baisse de température produite par l'oxotrémorine,
- vis-à-vis des tremblements, le CRL 40373 n'a aucune influence significative sur les tremblements provoqués par l'oxotrémorine,
- vis-à-vis des symptômes cholinergiques périphériques, le CRL 40373 à fortes doses (128 et 512 mg/kg) accroît l'hypersalivation et l'hyperlacrymation produites par l'oxotrémorine.
5) Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc
Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris sensibles (race Evie Ceba) 30 mn après administration du CRL 40373. On observe que ce produit ne provoque pas d'augmentation du nombre de passages punis, qu'il n'entraîne pas d'incoordination motrice majeure et qu'il ne modifie pas les effets convulsivants de l'électrochoc.
6) Action sur la motilité
a) Motilité spontanée
30 mn après avoir reçu le CRL 40373, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant Vi h. On observe que, aux fortes doses(128et512 mg/kg), le CRL 40373 provoque une diminution de l'activité motrice de la souris.
b) Motilité réduite par habituation à l'enceinte (motilité résiduelle)
Les souris qui ont séjourné pendant 18 h dans les actimètres reçoivent le CRL 40373. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes et, après une période de 'A h, on enregistre leur motilité pendant 30 mn (6 animaux par dose, 12 témoins). On observe que le CRL 40373 ne provoque pas de reprise de l'activité exploratoire chez la souris accoutumée à son environnement.
c) Motilité réduite par agression hypoxique
30 mn après l'administration de CRL 40373, les souris
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
620 894
(10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare (dépression de 600 mmHg en 90 s, détente de 45 s), puis sont placées en actimètre où on note leur motilité durant 10 mn. On observe que le CRL 40373 n'entraîne pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée par une anoxie hypobare.
7) Action sur l'agressivité intergroupes
Après 3 semaines de séjour dans chacune des moitiés d'une cage séparée par une cloison opaque, les souris reçoivent le CRL 40373 30 mn avant d'être mises en présence par retrait de la cloison. On note alors le nombre de combats qui surviennent pendant 15 mn, et on constate que le CRL40373 diminue à forte dose le nombre des combats.
Il résulte de ces essais que le CRL 40373 est un agent sédatif.
Essais du CRL40385 (produit de l'exemple 3)
A) Toxicité
Aux doses mentionnées plus haut, on n'observe aucune mortalité. On constate chez la souris isolée que, aux fortes doses (1024 mg/kg et 512 mg/kg), il y a sédation avec augmentation de la réaction de peur, d'une part, et qu'il y a piloérection pendant 24 h, d'autre part.
Aux doses de 32 mg/kg à 256 mg/kg, on constate que les souris sont excitées et hyperréactives.
Les DL-50 par voie intrapéritonéale sont les suivantes:
Souris isolées: 1500 mg/kg.
Souris groupées: 1050 mg/kg.
On constate que le CRL 40385 est significativement plus toxique chez les souris groupées que chez les souris isolées, le rapport DL-50 souris isolées/DL-50 souris groupées étant de 1,43. Bien qu'il existe une aggravation de la toxicité pour les souris groupées, on ne peut pas parler d'une toxicité de groupe.
B) Action sur le système nerveux central
1) Interaction avec l'apomorphine
Des lots de 6 rats reçoivent une injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine 30 mn après l'administration de CRL 40385. On observe que, à forte dose, le CRL 40385 provoque une augmentation de la durée des stéréotypies induites par l'apomorphine.
2) Interaction avec l'amphétamine
30 mn après l'administration de CRL 40385, les rats reçoivent une injection intrapéritonéale de 2 mg/kg d'amphétamine (6 animaux par dose). On observe que, à la dose de 256 mg/kg le CRL 40385 entraîne une prolongation de la durée des stéréotypies amphétaminiques.
3) Interaction avec la réserpine
4 h après l'administration de réserpine (2,5 mg/kg i.p.) les souris reçoivent le CRL 40385. On observe que:
- aux doses de 64,128 et 256 mg/kg, le CRL 40385 exerce un antagonisme modéré vis-à-vis de l'hypothermie réserpinique,
- le CRL 40385 ne modifie pas l'intensité de la ptôse palpébrale induite par la réserpine.
4) Interaction avec l'oxotrémorine
30 mn après l'administration de CRL 40385, les souris (6 par dose) reçoivent une injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxo-trémorine. On observe que:
a) vis-à-vis de la température, aux doses de 32 et 128 mg/kg, le CRL 40385 exerce un antagonisme très partiel vis-à-vis de l'hypothermie produite par l'oxotrémorine;
b) vis-a-vis des tremblements, à 128 mg/kg et surtout à 512 mg/kg, le CRL 40385 entraîne une diminution de l'intensité des tremblements provoqués par l'oxotrémorine;
c) vis-à-vis des symptômes cholinergiques périphériques, le
CRL 40385 ne modifie pas l'augmentation de la salivation, de la lacrymation et de la défécation qui survient après l'injection d'oxotrémorine.
5) Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc
30 mn après avoir reçu le CRL 40385, des lots de 10 souris sont soumis au test. On observe que le CRL 40385 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis, il ne provoque pas de déficit moteur majeur et, à forte dose, s'oppose aux effets convulsi-vants de l'électrochoc.
6) Action sur la motilité
a) Motilité spontanée
30 mn après avoir reçu le CRL 40385, les souris sont placées dans les actimètres où leur motilité est enregistrée pendant 'A h. On constate que, aux doses de 128 et 256 mg/kg, le CRL 40385 entraîne une augmentation modérée de l'activité motrice spontanée. A plus forte dose, cet effet disparaît.
b) Motilité réduite par habituation à l'enceinte
Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris reçoivent le CRL 40385. Elles regagnent aussitôt après leur enceinte et, lA h après, débute l'enregistrement de la motilité qui se poursuit durant 30 mn. On observe que, dès la dose de 32 mg/kg, le CRL 40385 provoque une reprise de l'activité chez l'animal habitué à son enceinte.
c) Motilité réduite par agression hypoxique
'A h après l'administration de CRL 40385, les souris (10 par dose, 20 témoins) subissent une anoxie hypobare (dépression de 600 mmHg en 90 s, détente de 45 s), puis elles sont placées dans les actimètres où leur motilité est notée pendant les 10 mn suivantes. On observe que le CRL 40385 entraîne une amélioration de la récupération motrice chez la souris dont l'activité a été réduite par une agression hypoxique. Cet effet, apparaît à la dose de 32 mg/kg et croît avec la dose jusqu'à 512 mg/kg i.p.
7) Action sur l'agressivité intergroupes
Après 18 j de séjour de part et d'autre d'une cloison séparant leur cage par le milieu, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40385 puis, 'A h plus tard, sont mis en présence par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent pendant 15 mn. On constate que le CRL 40385 diminue l'agressivité.
8) Recherche d'un effet anticataleptique
Le CRL 40385 ou l'amantadine sont administrés par voie intrapéritonéale 4'A h après l'injection de prochlorpérazine (12,5 mg/kg i.p.). La catalepsie est appréciée toutes les 30 mn selon le test du bouchon (9 cm), des quatre bouchons, des barres parallèles et du croisement des pattes homolatérales. On observe que le CRL 40385 s'oppose, à la dose de 256 mg/kg, à l'action cataleptigène de la prochlorpérazine. Cet effet reste cependant moins intense que celui d'une dose 8 fois plus faible d'amantadine.
9) Action sur un conditionnement d'évitement prolongé
Des rats placés en shuttle box sont conditionnés pour éviter un choc électrique en changeant de côté. Le choc est précédé durant 3 s par un stimulus sonore et lumineux qui cesse lors du changement de côté ou au bout de 8 s. La séquence se répète toutes les 20 s. Les animaux conditionnés en quelques dizaines de minutes présentent un pourcentage d'évitement avoisinant les 100%. Ils continuent a être soumis toutes les 30 s au stimulus et, peu à peu, ils ne parviennent plus à changer de côté pendant la période de 3 s pendant laquelle aucun choc n'est délivré. Au bout de 24 h, les animaux semblent avoir perdu leur conditionnement et n'évitent pratiquement aucun choc.
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Le CRL 40385 est alors administré et on suit l'éventuelle reprise des évitements jusqu'à extinction de l'effet. On observe que ce produit provoque une reprise des évitements chez les animaux dont le conditionnement a disparu à la suite d'une prolongation de la session. Un tel effet peut, en première approximation, être assimilé à une reprise d'activité conditionnée chez un animal fatigué.
Il résulte de ces essais que le CRL 40385 agit sur lé système nerveux central. Certains de ses effets font penser à une activité du type antidépresseur, d'autres à une activité du type psychostimulant. La propriété la plus nette est toutefois l'activité antifatigue, le produit n'agissant pas comme une substance amphé-taminique (absence de toxicité particulière chez les souris groupées), mais plutôt comme une substance dopaminomimétique (comme par exemple les piribédile, méthylergométrine, amantadine, apomorphine, dopa associée à carbidopa, bien que le CRL 40385 ne soit pas hypothermisant comme celles-ci).
C) Action sur le système cardio-vasculaire
Dans les essais rapportés ci-après, le CRL 40385 a été administré en suspension dans une solution de gomme arabique sous un volume de 2 ml/kg. L'action hypotensive a été étudiée chez le rat éveillé spontanément hypertendu. Un lot de 7 rats reçoit par voie buccale 100 mg/kg de CRL 40385 puis, 2 h plus tard, une nouvelle dose de 100 mg/kg de ce produit.
On observe après la première administration que:
- la pression artérielle diminue de 10% en moyenne, et
- la fréquence cardiaque diminue de 8% (résultat statistiquement significatif) en passant de 364 à 334 battements/mn.
On observe, après la deuxième administration, que:
- la pression artérielle diminue progressivement et atteint son maximum 4 h après la deuxième administration, la pression artérielle passant de 166 mmHg à 142 mmHg (soit une diminution de 13% statistiquement significative), et
- la fréquence cardiaque ne varie pas.
Les propriétés psychostimulantes du CRL 40385 et son effet hypotenseur à la dose de 100 mg/kg par voie buccale permettent d'envisager son indication en thérapeutique en tant qu'agent antifatigue.
Essais du CRL40382 (produit de l'exemple 2)
Le CRL 40382 présente un profil psychopharmacologique original, caractérisé par un antagonisme des stéréotypies provoquées par l'amphétamine sans que les autres effets de cette substance (hypermotilité, toxicité de groupe) soient modifiés. Cet antagonisme semble spécifique des stéréotypies amphétaminiques, puisque le CRL 40382 ne s'oppose pas à l'action de l'apomorphine et du méthylphénidate.
De plus, le CRL 40382 entraîne une hypomotilité modérée et, s'il ne provoque pas de catalepsie par lui-même, potentialise les effets cataleptigènes d'une dose liminaire de neuroleptique.
Le mécanisme d'action du CRL 40382 semble différent de celui de toutes les substances qui s'opposent aux stéréotypies amphétaminiques:
- il paraît peu probable que le CRL 40382 agisse comme l'a-méthyltyrosine en inhibant la synthèse de dopamine;
- un blocage du récepteur dopaminergique comparable à celui observé avec les neuroleptiques classiques (phénothiazines et butyrophénones) ne peut être retenu en l'absence d'antagonisme des effets de l'oxotrémorine;
- la déplétion ou l'inactivation d'un pool d'amines sensibles à l'amphétamine semble l'hypothèse la plus vraisemblable.
Sur ce point, le CRL 40382 diffère de la réserpine ainsi que de la tétrabénazine qui diminuent d'autres pools de dopamine.
Par ailleurs, l'activité sédative modérée et l'absence de catalepsie et d'incapacité motrice indiquent que le CRL 40382 exerce une activité antipsychotique associée à un effet sédatif modéré sans risque d'entraîner des effets secondaires neurologiques.
Essais du CRL40400 (produit de l'exemple 4)
A) Toxicité
Aux doses de 128 mg/kg, 256 mg/kg, 512 mg/kg et 1024 mg/kg, le CRL 40400 n'entraîne aucune mortalité chez la souris isolée.
B) Action sur le système nerveux central
Le CRL 40400ne modifie pas les stéréotypies induites chez le rat par l'apomorphine et l'amphétamine et, chez la souris, par l'oxotrémorine et la réserpine. On observe en revanche que le CRL40400 agit sur la motilité de la souris.
Essais du CRL40411 (produit de l'exemple 5)
La dose maximale non mortelle (DL-0) chez la souris est supérieure à 1024 mg/kg. Chez le rat, le CRL 40411 inhibe les stéréotypies amphétaminiques, mais ne modifie pas celle de l'apomorphine et du méthylphénidate. Chez la souris, il inhibe modérément l'hypothermie réserpinique sans agir sur la ptôsis induite par la réserpine. Aux doses égales ou supérieures à 64 mg/kg, il entraîne une diminution de l'activité motrice chez la souris. L'ensemble des essais qui ont été entrepris montre que le CRL 40411 présente un profil psychopharmacologique voisin de celui du CRL 40382 décrit ci-dessus.
Essais du CRL40258 (produit de l'exemple 6)
A) Toxicité
Les doses de 1024 mg/kg et 512 mg/kg provoquent la mort de la souris en 35 mn et, respectivement, 24 h. La DL-0 est supérieure à 256 mg/kg.
B) Action sur le SNC
1) Interaction avec la réserpine
A forte dose, le CRL 40258, qui est hypothermisant, aggrave l'hypothermie provoquée par la réserpine. Aux doses de 128 mg/kg et 32 mg/kg, il aggrave la ptôsis réserpinique.
2) Interaction avec l'oxotrémorine
Chez la souris, le CRL 40258 ajoute son effet à l'action hypo-thermisante de l'oxotrémorine, mais ne modifie pas l'intensité ni la durée des tremblements provoqués par l'oxotrémorine.
3) Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc
On observe à fortes doses (32 et 128 mg/kg) que le CRL 40258 entraîne chez la souris une incapacité motrice importante et une augmentation des effets létaux de l'électrochoc.
4) Action sur la motilité chez la souris
Dès la dose de 8 mg/kg, il entraîne une réduction de l'activité motrice. En revanche, la motilité résiduelle et la récupération motrice après hypoxie ne sont pas améliorées.
Essais du CRL40438 (produit de l'exemple 7)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg.
B) Action sur le SNC
L'étude psychopharmacologique du CRL 40438 révèle un certain nombre d'effets de type excitant:
- hyperréactivité chez la souris,
- présence, à dose forte, de mouvements stéréotypés et potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et par l'amphétamine,
- augmentation modérée de l'activité motrice spontanée, mais effet stimulant très net lorsque la motilité a été réduite par habitua-tion à l'enceinte,
- action de type antifatigue sur le test d'évitement prolongé. Par ailleurs, le CRL 40438 s'oppose modérément à l'hypothermie et à la ptôsis réserpinique, aux tremblements provoqués par
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l'oxotrémorine et, à forte dose, diminue le comportement agressif chez la souris.
Les effets observés après administration de CRL 40438 se rapprochent de ceux décrits pour le CRL 40385 et peuvent faire penser à une activité de type antidépresseur ou de type psychostimulant.
Les modalités opératoires et les résultats du test de l'évitement prolongé indiqué ci-dessus sont les suivants:
Des rats placés en shuttle box sont conditionnés pour éviter un choc électrique d'une durée de 5 s en changeant de côté. Le choc est précédé durant 3 s par un stimulus sonore et lumineux qui cesse lors du changement de côté ou au bout de 8 s. La séquence se répète toutes les 20 s. Les animaux conditionnés en quelques dizaines de minutes présentent un pourcentage d'évitement (changement de côté pendant le stimulus sonore et lumineux avant que ne soit délivré le choc électrique) avoisinant les 100%. Us continuent à être soumis toutes les 20 s au stimulus et peu à peu ils ne parviennent plus à éviter le choc. Au bout de 24 h, les animaux semblent avoir perdu tout conditionnement et n'évitent pratiquement aucun choc.
Le CRL 40438 est alors administré et on suit l'éventuelle reprise des évitements jusqu'à extinction de l'effet.
Aux doses de 64,128 et 256 mg/kg par voie intrapéritonéale, le CRL 40438 provoque une reprise du comportement d'évitement chez les animaux dont le conditionnement a disparu à la suite d'une prolongation de la session.
Essais du CRL40439 (produit de l'exemple 8)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg. A la dose de 1024 mg/kg, les animaux présentent une phase d'excitation modérée durant 10 mn, suivie d'une sédation avec diminution de la réactivité au toucher et de la force musculaire. Aux doses de 512 mg/kg et 256 mg/kg, on n'observe que la sédation et la diminution de la force musculaire. A la dose de 128 mg/kg, on n'observe aucun de ces symptômes.
B) Action sur le SNC
Le CRL 40439 augmente, à la dose de 512 mg/kg, l'effet hypo-termisant de la réserpine et de l'oxotrémorine. Il n'affecte pas la ptôsis réserpinique et diminue modérément l'intensité des tremblements dus à l'oxotrémorine.
Chez la souris, le CRL 40439 entraîne, à la dose de 512 mg/kg, une diminution très importante de la motilité spontanée, provoque, à la dose de 128 mg/kg, une reprise de l'activité motrice chez l'animal habitué à son enceinte et n'améliore pas la récupération motrice chez l'animal dont la motilité a été réduite par anoxie hypobare.
Enfin, le CRL 40439 diminue modérément l'agressivité intergroupes chez la souris.
Essais du CRL40446 (produit de l'exemple 9)
A) Toxicité
Aux doses de 16, 32,64,128, 512 et 1024 mg/kg, chez la souris, le CRL 40446 ne provoque aucune mortalité.
B) Action sur le SNC
A la dose de 512 mg/kg, le CRL 40446 antagonise partiellement l'hypothermie réserpinique; en revanche, la ptôsis réserpinique n'est pas affectée. Le CRL 40446 diminue la motilité spontanée chez la souris aux doses de 128 et 512 mg/kg, il ne provoque aucune reprise de l'activité motrice chez la souris (qu'elle soit habituée à son enceinte ou qu'elle ait été soumise à une anoxie hypobare). Il diminue modérément l'agressivité intergroupes chez la souris.
Essais du CRL40447 (produit de l'exemple 10)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024mg/kg. Aux doses de 8 et 32 mg/kg (souris) et 64 mg/kg (rat), le CRL 40447 provoque une sédation pendant 30 à 60 mn.
B) Affection sur le SNC
A la dose de 512 mg/kg, le CRL 40447 diminue la motilité spontanée chez la souris.
Essais du CRL40450 (produit de l'exemple 11)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg.
B) Action sur le SNC
A forte dose (512 mg/kg), le CRL 40450 aggrave l'hypothermie réserpinique et celle de l'oxotrémorine, il diminue l'intensité des tremblements dus à l'oxotrémorine. De plus, il provoque une diminution de la motilité spontanée chez la souris à la dose de 512 mg/kg. Aux doses de 512 et 256 mg/kg, il diminue l'agressivité intergroupes chez la souris.
Essais du CRL40464 (produit de l'exemple 12)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg.
B) Action sur le SNC
Le CRL 40464 à la dose de 256 mg/kg diminue l'intensité des stéréotypies amphétaminiques. Il aggrave l'hypothermie due à l'oxotrémorine, et diminue modérément l'intensité des tremblements provoqués par celle-ci. Le CRL 40464 diminue la motilité spontanée chez la souris et provoque, à la dose de 128 mg/kg, une reprise de l'activité motrice chez l'animal habitué à son enceinte.
Essais du CRL40466 (produit de l'exemple 14)
A) Toxicité
Chez la souris, aux doses de 256 mg/kg, 512 mg/kg et 1024 mg/kg, le CRL 40466 ne provoque aucune mortalité; les animaux présentent de la sédation avec augmentation de la réactivité au toucher, de la ptôsis et de l'hypothermie.
B) Action sur le SNC
Le CRL 40466 ne modifie pas de façon nette les stéréotypies de l'apomorphine et de l'amphétamine chez le rat. Il ne s'oppose pas à l'hypothermie de l'oxotrémorine ; aux fortes doses, il aggrave celle-ci. Il diminue les tremblements dus à l'oxotrémorine.
A forte dose (512 mg/kg), le CRL 40466 déprime la motilité spontanée chez la souris; à faible dose (8 mg/kg), il semble présenter un effet stimulant sur la motilité.
L'étude psychopharmacologique du CRL 40466 révèle des effets de type sédatif et des effets de type psychostimulant. Les effets de type sédatif sont:
- sédation chez la souris avec, à forte dose, diminution de la motilité spontanée, hyporéactivité et incapacité motrice,
- ptôsis,
- hypothermie,
- diminution de l'agressivité à forte dose,
- antagonisme des convulsions provoquées par l'électrochoc. Les effets de type psychostimulant sont:
- excitation avec hyperréactivité chez le rat et, à faible dose, chez la souris,
- augmentation modérée de la motilité réduite par habituation ou par agression hypoxique,
- augmentation à faible dose de l'agressivité.
Par ailleurs, le CRL 40466 entraîne une augmentation modérée (mais significative) du nombre de passages punis au test des quatre plaques, mais cet effet ne reflète peut-être que la composante excitante du produit.
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Essais du CRL4Q468 (produit de l'exemple 15)
A) Toxicité
A la dose de 1024 mg/kg, le CRL 40468 provoque l'apparition d'une sédation avec ptôsis, diminution de la réactivité au toucher et dépression respiratoire; les souris sont retrouvées mortes 24 h après l'injection. A la dose de 512 mg/kg, les symptômes sont comparables, mais on n'observe pas de mortalité. A doses plus faibles (256,128, 64 et 32 mg/kg), le comportement des souris est comparable à celui des animaux témoins.
B) Action sur le SNC
Le CRL 40468 agit sur l'agressivité intergroupes chez la souris. Il diminue à forte dose le nombre de combats.
Essais du CRL40471 (produit de l'exemple 16)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg. Aux doses essayées (1024,512,256,128 et 64 mg/kg) chez la souris, on observe une diminution de la motilité.
B) Action sur le SNC
Chez le rat, le CRL 40471 ne modifie pas les stéréotypies de l'amphétamine et de l'apomorphine. Chez la souris, il exerce un antagonisme modéré de l'hypothermie réserpinique.
A forte dose (512 mg/kg), le CRL 40471 diminue très fortement la motilité spontanée de la souris. Le CRL 40471 ne provoque pas de reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. Enfin, le CRL 40471 n'améliore pas la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'une anoxie hypo-bare. Cependant, il convient de remarquer que les souris qui ont reçu la forte dose de CRL 40471 (512 mg/kg) présentent une récupération motrice comparable à celle des souris témoins, alors que cette dose entraîne une diminution très importante de l'activité motrice spontanée.
Aux fortes doses, le CRL 40471 diminue l'agressivité intra-spécifique chez la souris.
En conclusion, le CRL 40471 présente une activité sédative. Il convient, cependant, de remarquer, d'une part, qu'un effet de type antiagressif semble s'exercer en l'absence de toute hypomotilité, d'autre part, que l'effet dépresseur de la motilité observé à forte dose ne se retrouve pas lorsque l'activité motrice a été déprimée par une hypoxie hypobare.
Essais du CRL40475 (produit de l'exemple 19)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg.
B) Action sur le SNC
Aux doses de 32,128 et 256 mg/kg, le CRL 40475 diminue l'intensité des stéréotypies amphétaminiques chez le rat. Il n'influence pas les stéréotypies de l'apomorphine. Chez la souris, il s'oppose partiellement à l'action hypothermisante de l'oxotrémorine.
Aux fortes doses (128 mg/kg et au-dessus), le CRL 40475 entraîne une diminution importante de l'activité motrice spontanée de la souris, alors qu'à la plus faible dose utilisée (8 mg/kg), on observe une légère hypermotilité.
Aux doses de 2, 8 et 32 mg/kg, le CRL 40475 provoque une reprise modérée de l'activité chez la souris habituée à son enceinte.
Le CRL 40475 n'entraîne pas d'amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été réduite par une anoxie hypobare. Cependant, il convient de remarquer que la dose de 128 mg/kg, qui provoquait une diminution de l'activité motrice spontanée, n'altère pas l'activité de la souris qui a subi une anoxie hypobare.
En conclusion, l'étude psychopharmacologique du CRL 40475 révèle que ce produit est un agent sédatif et anticonvulsivant.
Essais du CRL40490 (produit de l'exemple 20)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg.
B) Action sur le SNC
Le CRL 40490 à la dose de 128 mg/kg combat l'hypothermie réserpinique. A la dose de 512 mg/kg, il diminue l'activité motrice de la souris.
Essais du CRL40491 (produit de l'exemple 21)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024mg/kg (pas de mortalité 24 h après administration).
B) Action sur le SNC
A la dose de 256 mg/kg, le CRL 40491 diminue l'intensité des stéréotypies amphétaminiques. A la dose de 512 mg/kg, il entraîne une diminution de la motilité spontanée de la souris. A la dose de 256 mg/kg, il diminue l'agressivité intergroupes de la souris et augmente une reprise modérée de l'activité des souris habituées à une enceinte.
Essais du CRL40500 (produit de l'exemple 22)
A) Toxicité
Le CRL40500 est plus toxique que les produits étudiés ci-dessus. Aux doses de 1024 et 512 mg/kg, il entraîne l'apparition rapide d'une sédation avec diminution de la force et du tonus musculaire,
d'une hypothermie: la démarche est titubante; la mort survient en moyenne au bout de 2'A h et respectivement 18 h. A la dose de 256 mg/kg, les symptômes sont identiques, mais la souris survit. A doses plus faibles (128, 64 et 32 mg/kg), seule subsiste la sédation.
B) Action sur le SNC
Le CRL 40500 ne modifie pas les stéréotypies de l'apomorphine (rats et souris) et de l'amphétamine (rats). Il provoque une aggravation de l'hypothermie due à la réserpine et à l'oxotrémorine. Il accroît les effets périphériques de l'oxotrémorine aux doses de 128 et 32 mg/kg.
Aux doses de 32 et 128 mg/kg, le CRL 40500 diminue modérément la motilité spontanée de la souris. Il provoque à la dose de 128 mg/kg une reprise modérée de l'activité motrice de la souris habituée à son enceinte. Il ne provoque pas d'amélioration nette de la récupération motrice de la souris déprimée par anoxie hypobare.
A toutes les doses étudiées, le CRL 40500 diminue l'agressivité intergroupes chez la souris. Cependant, cet effet, présent dès la plus faible dose utilisée (8 mg/kg) avec une intensité forte, ne croît pas avec les doses, et on observe plutôt une diminution d'effet aux fortes doses (64,128 mg/kg).
En résumé, le profil psychopharmacologique du CRL 40500 comporte la présence d'une sédation modérée à fortes doses, et une diminution de l'agressivité qui est importante à faibles doses.
Essais du CRL40509 (produit de l'exemple 23)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 512 mg/kg, mais inférieure à 1024 mg/kg.
B) Action sur le SNC
Sur le plan psychopharmacologique, le CRL 40509 se caractérise par la présence:
- d'une sédation à dose élevée (256 mg/kg),
- d'un effet de type antianoxique à doses plus faibles (64 et 128 mg/kg),
- d'un effet de type antiagressif aux doses très faibles (8 et 16 mg/kg).
Essais du CRL40510 (produit de l'exemple 25)
Le CRL 40510 en suspension dans une solution de gomme ara5
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bique ou en solution dans l'eau distillée (limite de solubilité*£l,3%) a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris et de 5 ml/kg chez le rat.
A) Toxicité 5 Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg.
B) Action sur le SNC
L'étude psychopharmacologique du CRL 40510 a révélé que ce produit présente des effets de type anxiolytique (test des quatre io plaques) et de type anticonvulsivant (ces effets observés après administration intrapéritonéale se manifestent également après administration gastrique). Par ailleurs, le CRL 40510 exerce à fortes doses un effet sédatif modéré.
Le CRL 40510 se rapprocherait donc des benzodiazépines par 15 des activités anxiolytiques et anticonvulsivantes, mais en différerait par l'absence d'incapacité motrice et par une relative résistance à la sédation.
De plus, comme les benzodiazépines, le CRL 40510 antagonise 20 modérément les tremblements provoqués par l'oxotrémorine.
Essais du CRL40513 (produit de l'exemple 26)
A) Toxicité
Chez la souris, la DL-0 est supérieure à 1024 mg/kg. A fortes 25 doses, on note une sédation et une hypothermie.
B) Action sur le SNC
L'étude psychopharmacologique du CRL 40513 révèle une action antiagressive et une amélioration de la récupération motrice 30 chez la souris dont la motilité a été réduite par anoxie hypobare.
B) Action sur le SNC
L'étude psychopharmacologique du CRL 40498 met en 35
évidence:
- une sédation avec diminution de la motilité, de l'agressivité des réactivités et hypothermie, à forte dose, sans incapacité motrice,
- une augmentation du nombre de passages punis au test des quatre plaques pour une gamme de doses allant de 512 à 2 mg/kg to pour la voie intrapéritonéale, de512à32 mg/kg (et peut-être moins) pour la voie gastrique,
- un antagonisme partiel de l'hypothermie réserpinique sans modification de la ptôsis et sans que les autres hypothermies étudiées (oxotrémorine, apomorphine) soient modifiées,
- un discret effet stimulant de la motilité chez les souris dont l'activité motrice a été déprimée par anoxie hypobare.
D'une manière générale, l'ensemble des essais pharmacologiques et cliniques montre que les produits selon l'invention sont des substances qui agissent sur le système nerveux central en tant que psychotropes et, plus précisément, en tant que sédatifs, antidépresseurs, psychostimulants ou anxiolytiques, l'activité sédative étant commune à l'ensemble des produits.
Les produits particulièrement intéressants sont les produits des exemples 1 (CRL 40373), 2 (CRL 40382), 3 (CRL 40385, qui est le produit préféré), 14 (CRL 40466), 16 (CRL 40471), 20 (CRL 40490), 21 (CRL 40491), 23 (CRL 40509), 25 (CRL 40510), 26 (CRL 40513) et 28 (CRL 40498).
Le produit de l'exemple 1 (C 40373) a été utilisé en clinique avec succès en tant que sédatif sous forme de comprimé renfermant 100 mg de principe actif, à raison de 1 à 3 comprimés par jour.
Le produit de l'exemple 2 (CRL 40382) a été utilisé en clinique avec succès en tant que sédatif sous forme de comprimé renfermant 250 mg de principe actif, à raison de 2 à 3 comprimés par jour.
Le produit de l'exemple 3 (CRL 40385) a été utilisé avec succès en clinique pour le traitement antifatigue sous forme de comprimé et gélule (renfermant chacun 100 mg d'ingrédient actif), à raison de 2 à
3 comprimés ou gélules par jour.
Le produit de l'exemple 16 (CRL 40471) a donné de bons résultats en clinique en tant que sédatif sous forme de comprimé renfermant 0,250 mg d'ingrédient actif, à raison de 2 comprimés par jour.
Le produit de l'exemple 25 (CRL 40510) a été utilisé avec de bons résultats chez l'homme en tant qu'agent sédatif anxiolytique, sous forme de gélule renfermant 20 mg d'ingrédient actif, à raison de 3 à
4 gélules par jour.
Le produit de l'exemple 28 (CRL 40498) a donné de bons résultats en clinique en tant qu'agent anxiolytique sous forme de gélule renfermant 100 mg d'ingrédient actif, à raison de 2 gélules par jour.
R

Claims (10)

  1. 620 894
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation d'un acide acétohydroxamique de formule générale:
    JD
    *2
    R1 - G -
    ' I
    IU
    (i)
    EIHOH
    dans laquelle:
    R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6; et Ri représente - soit un groupe alkyle en Cx-C6, un groupe carbamoyle N,N-disubstitué de formule:
    ß-naphtyle, chaque noyau phényle de ces groupes pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, NH2, N02 ou un groupe adamantyle; et A représente —NH—, —N(alkyle en C1-C4)—, -N(cycloalkyleenC5-C6)-, -NHCO-, -N(alkyleen Cj-QJCO-, — N(cycloalkyle en C5-C6)CO-, CONH-, — CON(alkyle en C1-C4)—, — CON(cycloalkyle en C5-C6)—, —NHCONH—, -N(C6H5)CONH-, -N(phényl substitué)CONH—, . .
    -21
    w
    Z4 pouvant par ailleurs représenter un groupe benzhydryle éventuellement substitué lorsque A est différent de CONH,
    - soit un groupe benzimidazolyle de formule:
    1
    n - go
    20
    f zr
    J2
    où Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent chacun un où Z5 est un groupe aryle, ledit groupe aryle et le noyau (a) étant groupe cycloalkyle en C5-C6, phényle, phényle substitué par un ou 25 éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylène- C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, N02,
    dioxy, halogène, NH2, N02, CF3,
    - soit un groupe 3-hydantoïnyle de formule:
    NH2
    soit un groupe tricyclique (T) de formule:
    X,
  2. X.
    0
    r
    0
    30
    où Xj est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci -C4, alkoxy en C1-C4, NH2, halogène, CF3, et X2 est H, un groupe alkyle en Ci-Cô ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, N02, - soit un groupe benzhydrylcarboxamido de formule:
    CK
    <Y
    oh - go - ra où Yi est une simple liaison, — CH2—, — CH=CH—, -CH2CH2-, -S-, -O-, -SCH2-, —OCH2— ; Y2 est 40 >CH—, >N—, ^CH2; Y3 est une simple liaison ou un groupe
    I
    ^N-
    — CH2—, —CO—, et où chacun des noyaux phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cj-C4, alkoxy en 45 C1-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, N02, NH2, et de ses sels métalliques et de ses sels d'addition d'acides, lorsque Rt comporte un reste basique, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'acide acétique de formule:
    R2
    Ri-C-CO-Z I
    R3
    (II)
    où chacun des groupes phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en q-c4, alkoxy en c1-C4, halogène, nh2,
    cf3,no2,
    - soit un groupe arylsulfinyle de formule:
    z3-ch2-so-
    où z3 est un groupe aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en c1-C4, alkoxy en c1-C4, halogène, nh2, n02, cf3, méthylènedioxy,
    - soit un groupe:
    Z4-A-
    où Z4 est un groupe phényle, un groupe a-naphtyle, un groupe où Rls R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, Rx pouvant également 55 représenter un groupe Z3 — CH2 — S—, et Z représente un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en Ci-C3, avec l'hydroxylamine et en ce que, dans le cas où Rx est un groupe Z3—CH2 — S, on l'oxyde pour obtenir le dérivé sulfinyle correspondant.
  3. 2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un 60 composé sulfinyle répondant à la formule:
    R2 O
    z3-ch2-so-c-c;
    / \
    (V)
    65
    R3 NHOH
    où R2, R3 et Z3 sont définis comme ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'acide acétique de formule:
    3
    620 894
    R2
    I
    z3-ch2-s-c-co-z r3
    (III)
    où R2, R3, Z3 et Z sont définis comme ci-dessus, avec l'hydroxyl-amine pour former un acide thioacétohydroxamique de formule:
    R2 O
    y
    -ch2-s-c-c; I
    r3
    \
    NHOH
    que l'on oxyde au moyen de H202 pour obtenir le dérivé sulfinyle correspondant de formule V.
  4. 3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I où Ri est un groupe ZiZ2N—CO, caractérisé en ce que Zi =Z2=cyclohexyle, phényle, halogénophényle.
  5. 4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I où Ri est un groupe hydantoïnyle:
    HN *
    Y
    On sait que l'on a déjà décrit des acides hydroxamiques ; certains se sont révélés inactifs en thérapeutique notamment l'acide 4-a-naphtyloxy-3-hydroxybutyrohydroxamique [cf. exemple 5 (comparatif) du brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3819702], d'autres se sont révélés intéressants vis-à-vis du système nerveux central, notamment les acides 4-phénylsulfinylbutyrohydroxa-mique, 4-(p-fluorophénylsulfinyl)butyrohydroxamique, 3-(p-fluorophénylsulfinyl)propionhydroxamique, et 4-(p-chloro-phénylsulfinyl)butyrohydroxamique [cf. exemples 12-15 de la demande de brevet français N° 75.27483 du 8 août 1975] et les acides P-benzhydrylsulfinylacétohydroxamique, 3-benzhydryl-sulfinylpropionhydroxamique et 4-benzhydrylsuIfinylbutyro-hydroxamique [cf. exemples 1,6 et 9 de la spécification provisoire britannique N° 40419 du 2 octobre 1975].
    On vient d'observer que de nouveaux acides acétohydroxa-miques sont utiles en thérapeutique vis-à-vis du système nerveux central (SNC), notamment comme agents psychotropes.
    Le procédé de préparation selon l'invention d'un acide acéto-hydroxamique de formule générale r2 o y
    Ri-C-C
    I
    R3
    \
    (I)
    nhoh
    25 dans laquelle:
    R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6, et Ri représente - soit un groupe alkyle en C1-C6, un groupe carbamoyle N,N-disubstitué de formule:
    caractérisé en ce que Xi est phényle, halogénophényle, et X2 est CH3, C2H5, phényle, halogénophényle.
  6. 5. Procédé selon les revendications 1 et 2 pour la préparation d'un composé de formule I où Rt est Z3—CH2, caractérisé en ce que Z3 est a-naphtyle, ß-naphtyle, 4-chlorophényle, 3,4-dichloro-phényle, 2,6-dichlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 4-fluorophényle, 4-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 3,4-méthylènedioxy-phényle, 4-nitrophényle.
  7. 6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I où Ri est Z4—A, caractérisé en ce que Z* est adamantyle, a-naphtyle, ß-naphtyle, halogénophényle, 4-amino-phényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3-trifluorométhylphényle,
    et A est — NHCO-.
  8. 7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I où Ri est Z4—A, caractérisé en ce que Z4 est phényle, halogénophényle, et A est — NHCONH—, -N(C6H5)CONH-, — N(halogénophényl)CONH—.
  9. 8. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I où R! est Z4—A, caractérisé en ce que:
    a) Z4 est phényle, halogénophényle, aminophényle et A est — CONH —, b) Z4 est halogénophényle, benzhydryle et A est
    ./~Y.
    Y_y
  10. 9. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel: a) R2 = R3 = H et Ri = (C6H5)2CHCONH, b) R2 = R3=H et Ri=2-(l-phénylbenzimida-zolyle), c) R2=R3=H et Ri = 5-(10,l l-dihydrodibenz[b,f]azépino)-carbonyle, 10-(phénothiazinyl)méthylène, et d) Rx = R2=R3 = CH3CH2CH2CH2.
    30
    \ /
    N-CO-
    35 où Zi et Z2, identiques ou différents, représentent chacun un groupe cycloalkyle en C5-C6, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-C4, alkoxy en Ci-C4, méthylènedioxy, halogène, NH2, N02, CF3,
    - soit un groupe 3-hydantoïnyle de formule: 40 X.,
    0
    '1
    45
    HNv N
    Y
    o où Xi est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou 50 plusieurs groupes alkyle en Ci-C4, alkoxy en C1-C4, NH2, halogène, CF3, et X2 est H, un groupe alkyle en Ci-C6 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alkoxy en Ci-C4, méthylènedioxy, halogène, CF3, N02, - soit un groupe benzhydrylcarboxamido de formule:
    go - ijh -
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