MC609A1 - Dérivés d'acides phenylamino-alcano-carboxyliques et leur préparation - Google Patents

Description

Dérivés d'acides phénylamino-alcane-carboxyliques et leur préparation.

Société dite î THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés répondant à la formule I

5

(I)

X

dans laquelle

10

X

représente un atome d'hydrogène *u d'halogène ou un groupe alkyle,linéaire ou ramifié ^contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

R

1

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 a 4 atomes de

15 R2

carbone,

représente un groupe hydroxy, amino, hydrazino ou alcoxy, ce dernier contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et xx est un noiibre entier égal à 1 ou à 2,

ainsi que leurs sels.

La Demanderesse a constaté que l'administration d'un composé de formule I à certains animaux d'expériences est suivie d'une baisse prononcée de la glycémie. On a trouvé que les doses hypoglycémiaates efficaces sont inférieures au seui^e toxicité.

Les composés de formule I sont capables de former des sels avec des composés acides ; par exemple ils peuvent donner des chlorhydrates, des sulfates, des lactates, des glycolates, des iséthionates, des tartrates, des citrates, des méthane-sulfonates ou des p-toluène-sulfonates. De même, ceux des composés de formule I dans lesquels représente un groupe hydroxy peuvent former des sels avec des composés alcalins, par exemple des sels de pipérazine, des sels de diéthylamine et des sels sodiques ou calciques*

Une activité hypoglycémiante particulièrement intense est manifestée par les composés de formule I dans lesquels X désigne un substituant en position para et représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un atome de chlore,

est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, amino, hydrazino ou méthoxy et n est égal à 1 ou à 2, ou par les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Comme composés de formule I particulièrement appréciés on mentionnera les suivants :

la N-phényl-glycine, le N-phényl-glycinamide, la N-p-méthylphényl-glycine, le N-p-méthyl-phényl-glycinamide, la N-phényl-N-n-propyl-glycine, le N-p-chlorophényl-glycinamide, l'acide 3-anilino-propionique, l'acide 3-p-tûluidino-propioni-que, le 3-p-toluidino-propionate de méthyle :—

ainsi que les sels de ces composés.

Un autre sous-groupe important comprend les composés de formule I dans lesquels X désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié,contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R-, représente un groupe hydroxy, amino ou alcoxy,

et ce dernier contenant de 1 à 4 atomes de carbone,/n est égal à 1. 1 Parmi les composés répondant à la formule I, certains sont nouveaux et font partie de la présente invention. Il s'agit par exemple des composés suivants ; la N-p-t-butyl-phényl-glycine, la N-phényl-N-n-propyl-glycine, la N-m-fluoro-phényl-glycine, la N-m-t-butyl-phényl-glycine, la N-n-butyl-N-phényl-glycine, le 2-m-fluoro-anilino-acéthydrazide, le 3-p-toluidino-propionate de méthyle, le 3-p-toluidino-propionhydrazide,

1'acide 3-p-chloro-anilino-propionique, le 3-p-chloro-anilino-propionate de méthyle, le 3-p-chloro-anilino-propioniLydrazide et l'acide 3-N-méthylanilino-propionique,

ainsi que les sels de ces composés.

Pour ne donner que quelques exemples de l'activité des composés de formule I, on a trouvé que la N-phényl-glycine et le N-phényl-glycihamide sont l'un et l'autre de puissants agents hypoglycémiants chez le cobaye, le rat, le lapin, le chien et le sin^e. Par exemple, on constate une réaction d'hypoglycémie quand on administre la N-phényl-glycine au cobaye par la voie orale à une dose de 32 mg par kilogramme de poids corporel.

En comparant la N-phényl-glycine au tolbutamide et à

la phénformine, hypoglycémiants bien connus, on trouve que le composé de formule I provoque une baisse de glycémie plus

1'autre importante que l'un ou/des deux composés connus. L'administration de 125 mg/kg de tolbutamide par vpie craie au cobaye n'abaisse la concentration du glucose dans le sang que d'environ 40 %. Si l'on augmente la dose au-dessus de ce niveau critique on ne fait que réduire la réaction hypoglycémique au tnlbutamide. Quand on administre une dose de 125 mg/kj de phénformine par la voie orale au cobaye, la baisse maximum de la glycémie,

avant que le sujet ne meurè, est d'environ 65 %.

Au contraire, quand on administre par voie orale 125 mg/kg de N-phényl-glycine au cobaye, on observe une chute de la glycémie de 90 %. L'administration ultérieure de glucose aux animaux dans cet état d'hypoglycémie intense empêche la mort des sujets.

Au cours d'essais de courte durée, la N-phényl-glycine provoque une amélioration marquée de la tolérancq^es rats et des cétoayes au glucose injecté. Par comparaison, le tolbutamide et la phénformine ne produisent qu'une légère modification de la tolérance des rats au glucose et n'ont aucune action sur la tolérance des cobayes au glucose.

Après une administration de longue durée, la phényl-glycine, administrée à une dose qui, par elle-même, n'a qu'un faible effet résiduel sur la concentration du glucose dans le sang chez le cobaye, renforce l'action hypoglycémiante de l'insuline injectée. Par contre, la phénformine n'a pas d'effet sur la sensibilité à l'insuline des cobayes ; quant au tolbutamide, il prolonge l'action de l'insuline injectée sans renforcer pour autant l'intensité de la réaction hypoglycémique.

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Après une administration de longue durée, la N-phényl-glycine augmente de façon marquée la concentration du glycogène dans le foie des cobayes sans affecter les taux de glycogène dans les muscles squelettiques.

Au contraire, la phénformine, administrée pendant une durée prolongée, n'a aucune action sur la concentration du glycogèhe dans le foie ou les muscles du cobayes; le tolbutamide réduit la concentration du glycogène dans le foie et n'a en fait aucune action sur la concentration du glycogène dans les muscles squelettiques.

On estime qu'une dose hypoglycémiante active de N-phényl-glycine administrée à l'homme par la voie orale doit être comprise entre 1,175 et 5,6 g.

Les composés de formule I et leurs sels peuvent être présentés, pour les usages thérapeutiques, sous forme de solutions, de suspensions et de mélanges solides pour l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale. Ces formes de présentation se préparent par les méthodes courantes appliquées en pharmacie.

Pour l'administration par voie orale, les poudres fines ou des granulés du sel peuvent contenir des diluants, des agents de dispersion et des surfactifs et peuvent être absorbés sous forme d'une potion dans l'eau ou dans un sirop, en capsules ou en cachets à l'état sec ou en suspension non aqueuse lorsqu'il est possible d'incorporer un agent de mise en suspension ; en comprimés, auquel cas on peut incorporer des liants et des lubrifiants ; wu en suspension dans une huile ou dans une émulsion d'huile dans l'eau, et dans ce cas on peut incorporer des agents d'aromatisation, d'épaississement, de conservation, de mise en suspension et d'émulsionnemènt. Les granulés ou les comprimés peuvent être enrobés.

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Des essais sur des cobayes à jeun ont montré que l'activité hypoglycémiante de la phénylglycine reste la mê:ie quand elle est administrée par voie orale, que ce soit en suspension ou dans une capsule de gélatine. Il en est de même du 5 H-phényl-glycinamide.

Pour l'administration par voie parentérale, on peut utiliser un composé de la formule I ou un sel de ce composé sous forme de solutions aqueuses stériles injectables, pouvant contenir des anti-oxydants, des tampons, des agents 10 bactériostatiques ou des agents qui rendent la solution isotonique avec le sang. Des solutions extemporanées d'injection peuvent être préparées à partir de pilules, granulés ou comprinés, qui peuvent contenir des diluants, des dispersants, des surfactifs, des liants ou des lubrifiants. 15 On peut utiliser un composé de la formule I ou son sel sous forme de suppositoires en l'incorporant dans des excipients de suppositoires.

Selon l'invention, pour préparer les composés répondu dant à la formule I ou les sels de ces co posés, on a recours à des procédés connus pour la préparation de composés de structure analogue.

C'est ainsi qu'on peut, pour cette synthèse, opérer suivant le procédé de Eade et Earl qui est décrit dans 25 J.Chem.Soc, 1946, 591. Ce procédé consiste à faire réagir un dérivé d'aniline de formule II

(II)

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avec un composé de formule III

A - (CH2)n - CO - E2

flIII)

dans laquelle A représente un atome d'halogène, afin d'obtenir un composé de la formule I, puis transformer éventuellement le groupe B2 en un groupe E2 de signification différente par amidation, estérification, hydrolyse, hydrazination ou par tout autre procédé, si cela est approprié.

Suivant un autre procédé, on hydrolyse un nitrile de formule IV

en acide correspondant de la formule I dans laquelle E2 représente un groupe hydroxy, et, de façon facultative, on convertit cet acide par amidation, estérification ou hydrazination, ou par tout autre méthode connue, en dérivé amide, ester ou hydrazide de la formule I. Les composés de la formule IV dans lesquels n est égal à 1 peuvent être eux-mêmes préparés par le procédé décrit par Marxes dans Helv. Chim. Acta, 1954-» 37, 174-. Ce procédé consiste à faire réagir un composé de la formule II ci-dessus avec du paraformal-déhyde et un sel de l'acide cyanhydrique.

De plus, on peut faire réagir un composé aromatique nitré de la formule V

(IV)

x ■

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avec de l'éthylate de sodium afin d'obtenir un acide de la formule I dans lequel n est 1 et R2 es-fc ^ groupe hydroxy, et convertir de façon facultative cet acide par amidation, estérification, hydrazination ou par tout autre méthode connue en dérivé amide, ester ou hydrazine de la formule I, si cela est approprié. Ce procédé est décrit dans J.Org.Chem. 1961, 26, 3>86.

On peut également faire réagir un composé de la formule VI

(VI)

^ dans laquelle A représente un atome d'halogène, avec un composé de la formule VII

E1NH - (CH2)n - CO - H2 (VII)

de façon à obtenir un composé de la formule I, que l'on 20 peut éventuellement convertir à une valeur différente de

R2 par amidation, estérification, hydrolyse, hydrazination ou tout autre méthode connue , quand cela est approprié. Ce procédé est décrit dans J.Amer.Chem.Soc., 1928, 50* 2753* Suivant un autre procédé encore, on fait réagir un dé-25 rivé de l'aniline de la formule II avec un acrylate d'alkyle de façon à obtenir un composé de la formule I, dans laquglle n est 2. On peut convertir R2 à d'autres valeurs par des techniques usuelles. Ce procédé est décrit dans J.Chem. Soc. 1957, 4170.

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15

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique .

Les exemples suivante décrivent la préparation de certains composés de la formule I et de leurs sels, sans toutefois limiter la portée de l'invention.

EXEMPLE 1 :

Préparation de la N-phényl-glycine.

On prépare.la N-phényl-glycine par une méthode classique, par exemple en faisant réagir de l'aniline avec de l'acide chloro-acétique ; on trouve que le point de fusion du produit est de 126-128°C.

EXEMPLE 2 :

Préparation du sel sodique de la N-phényl-glycine.

On dissout la N-phényl-glycine dans 1 équivalent d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, on décolore la solution résultante avec du charbon de bois et on l'évaporé à siccité sous pression réduite à temperature ambiante. On lave le solide blanc résiduel avec de l'acétone et on le sèche ; le produit se décomposé lentenent au-dessus de 250°C.

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JXEuiPHE 3 :

Préparation du sel calcique de la N-phényl-glycine.

On chauffe 4,53 g de N-phényl-glycine et 1,5 g de carbonate de calcium avec de l'eau jusqu'à l'arrêt de l'effervescence. Lors du refroidissement, le sel se sépare sous forme de prismes blancs du dihydrate. En variante, on dissout 2 g du sel potassique (de qualité pharmaceutique) de la N-phényl-glycine dans 10 ml d'eau. Après un traitement de la solution avec du charbon de bois décolorant, on ajoute 1 g de chlorure de calcium hexahydraté. Le sel calcique de la N-phényl-glycine se sépare sous forme de prismes blancs.

EXEMPLE 4 :

Préparation du sel de diéthylamine de la N-phényl-glycine.

On ajoute lentement 1,5 g de diéthylamine à une solution de 3 S de N-phényl-glycine dans 15 cnr d'éthanol. On observe

Tin dégagement de chaleur et,lors du refroidissement, le sel se sépare sous forme de prismes incolores dont le point de fusion est de 134-134,5°C.

EXEMPLE 5 :

Préparation du sel de pipérazine de la N-phényl-glycine.

On traite 6 g de N-phényl-glycine en solution alcoolique avec 4 g de pipérazine hexahydratée. Le sel se sépare sous forme d'aiguilles blanches que l'on purifie par recristallisation dans l'eau. Le point de fusion du produit est de 179,5-180°C.

EXEiJPLE 6 :

Préparation du N-phényl-glycinamide.

On chauffe à 130°C de l'aniline, du chloracétamide et de l'acétate de sodium fondu. On lave le produit de réaction avec, de l'acide chlorhydrique 0,5 N ce qui laisse un sous-

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produit non dissous. On neutralise l'extrait acide avec de l'ammoniaque, on sèche l'amide précipité et on le recristallise dans l'alcool, les paillettes blanches obtenues fondent

à 154°0.

5 EXEMPLE 7 :

Préparation de la F-o-tolyl-glycine.

On chauffe à reflux dans 1'eau de la o-toluidine et de l'acide chloroacétique. La N-o-tolyl-glycine cristallise au refroidissement en paillettes blanches dont le point de fusion 10 est de 148-149°C.

EXEivIPLE 8 :

Préparation de la N-p-t-butyl-phényl-glycine.

On convertit la p-t-butyl-aniline par le procédé classique déjà cité en ester éthylique de N-p-t-butyl-phényl-gly-15 cine, et on trouve que le point d'ébullition du produit est de 124 à 126°0 sous 0,1 mm. On hydrolyse cet ester à l'aide d'un alcali et on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate de la N-p-t-butyl-phényl-glycine se sépare et on le cristallise dans du 20 HC1 2îf sous forme de paillettes blanches. Le point de fusion du produit solide est de 194-196°C.

jiXEMPLE 9 î

Préparation de la N-phényl-H-n-propyl-glycine.

On fait réagir par la technique classique, la H.N-di-25 n-propyl-aniline et le bromoacétate d'éthyle et on obtient de l'ester éthylique de N-phényl-N-n-propyl-glycine dont le point d'ébullition est de 182-186°C sous 40 mm. On hydrolyse cet ester avec un alcali et, lors de la neutralisation ultérieure avec uijâcide, on obtient la U^-phényl-N-n-propyl-glycine qui, 50 après recristallisation dans du méthanol, donne des paillettes

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ayant un point de fusion de 93-93,5°C.

EXEidPLE 10 :

Préparation de l'ester éthylique de la N-m-fluorophényl-glycine.

On convertit la m-fluoro-aniline en ester éthylique de la N-m~fluorophényl-glycine par la méthode classique. On cristallise ce dernier composé dans du méthanol aqueux et on obtient des paillettes blanches qui fondent à 79-80°C.

EXEMPLE 11 :

Préparation du sel de pipérazine de N-m-t-nutyl-phényl-glycine.

On convertit la m-amino-t-butylaniline par la méthode classique en ester éthylique de la F-m-t-butyl-phényl-glycine,

dont le point d'ébullition est de 110 à 116°C sous 0,6 mm

2-5

et dont l'indice de réfraction nD est de 1,5150. L'hydrolyse de l'ester avec de l'hydroxyde de sodium donne la glycine que l'on n'obtient pas sous forme cristalline mais qui forme un sel cristallisé avec la pipérazine (point de fusion 171-172°C).

EXEiïIPLE 12 :

Préparation de la N-butyl-N-phényl-glycine.

On condense là N-butylaniline avec le chloro-acétate d'éthyle par la méthode usuelle. On hydrolyse une fraction qui bout entre 150 et 176°C sous 14 mm en utilisant de l'hydroxyde de sodium, on sépare la phase aqueuse et on règle son pH à 5 en ajoutant de l'acide chlorhydrique. La glycine se sépare sous forme d'un solide cristallin qui, après recristallisation dans du cyclohexane, donne des paillettes blanches (point de fusion 86 - 87°C).

EXEMPLE 13 :

Préparation de la N-o-fluorophényl-glycine.

On convertit 11,1 g d'o-fluoro-aniline par le procédé

- 13 -

do Marxes déjà cité pour obtenir de 11o-fluoro-anilino-acéto-

nitrile dont le point d'ébullition est de 110 à 116°C sous k3

0,04 mm et dont l'indice de réfraction n-^ est de 1,5430. On chauffe à reflux pendant 90 minutes 7,7 g du nitrile avec 5 de la soude caustique binormale et on obtient en quelques minutes une solution limpide avec dégagement d'ammoniac. On refroidit la solution et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhy-drique concentré jusqu'à l'arrêt de précipitation. On recueille le produit solide par filtration et on le lave dans de l'eau; 10 ilpèse 6,5 g, son point de fusion est de 122 à 123°C et il donne des paillettes blanches ayant le même point de fusion,

après recristallisation dans de l'alcool aqueux.

On prépare les composés suivants de la formule I par des procédés connus ou en leur apportant de légères modifica-15 tions :

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EXEMPLE P.F. (sauf stipu-^ Composé

lation contraire)

14 69-70°C Ester éthylique de N-m-tolylglycine

15 90-92°C N-m-tolylglycine

16 188-189°C Sel de pipérazine de la N-m-tolyl glycine

17 48-49°C Ester éthylique de N-p-tolylglycine

18 116-117°C N-p-tolylglycine

19 160-161 °C 2-p-toluidino-acétamide

20 135-136°C N-o-éthyl-phényl-glycine

21 94—95°C Ester éthylique de N—p—chloro-

phényl-glycine

22 141,5-142°C N-p-chlorophényl-glycine

23 122-123°C 2-N-p-chloro-anilino-acétamide

24 152-154°C Ester éthylique de N-méthyl—N—

(P.Eb. sous 18mm) phényl-glycine

25 202-203°C Chlorhydrate de N-méthyl-N-phényl-

glycine

26 162-162,5°C 2-N-méthyl-N-phénylamino-acétamide

27 174—178°C Ester éthylique de N—éthyl—N—

(P.Eb sous 18mm) phényl-glycine

28 179-180°C Chlorhydrate de N-éthyl-N-phényl glycine

29 145°C N-p—bromophényl-glycine

30 167°C N-o-chlorophényl-glycine

31 147°C 2-p-chloro-anilino-acéthydrazide

32 152°C 2-p—toluidino-acéthydrazide

33 115°C 2-m—fluoro-anilino—acéthydrazide

34 147°C Sel de pipérazine de l'acide

3-anilino-propionique

35 37°C 3-anilinopropionate de méthyle

36 155°C Sel de pipérazine de l'acide

3-p-toluidino-propionique

37 60°C 3-p-toluidino-propionate de méthyle

38 136°C 3-p-toluidino-propionhydrazide

39 121,5°C Acide 3-p-chloro-anilino-pro-

pionique

40 57°C 3-p-chloro-anilino-propionate de méthyle

41 165°C 3-p-chloro-anilino-propionhydrazide

42 Acide 3-N-méthylanilino-propionique

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Les exemples suivants décrivent quelques formes de présentation pharmaceutiques des composés de formule I»

EXEMPLE A :

Comprimés.

On forme des comprimés avec chacun des produits selon les exemple 1 à 42 en procédant comme suit.

On "broie un mélange de 500 mg du composé actif, 75 mg de lactose (British Pharm.acop.acia) , 75 mg d'amidon (B.P.) et 7 mg de stéarate de magnésium, et on comprime sur une presse convenable de fabrication de comprimés pharmaceutiques. EXEMPLE B :

Capsule de gélatine molle.

a) On prépare une capsule de gélatine molle contenant 500 mg de l'un des produits selon les exemples 1 à 42, q.s.p. 2,5 g avec de l'huile d'arachide.

b) On prépare une capsule de gélatine molle masticable qui contient 500 mg de l'un des produits selon les exemples

1 à 42, 1 mg de vanilline (B.P.C.), 0,5 mg de saccharine so-dique (B.P.), 3 mg de méthylhydroxy-benzoate de sodium, 1 g de sorbitol et 2 ml d'eau purifiée (B.P.).

EXEMPLE C ;

Suspension dans un sirop pour administration par voie orale.

On prépare une suspension dans un sirop pour administration par voie orale avec chacun des produits des exemples suivants : 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 18, 19, 20, 21, 22, 23 et 26. La composition dans chaque cas comprend 1 g du composé actif, 5 mg de vanilline (B.P.)» 2,5 g de saccharose, 5 mg de distéarate de saccharose, 20 mg de benzoate de sodium, 0,8 mg d'hydroxy-benzoate de méthyle, 20 mg de carboxy-méthyl-cellulose sodique et de l'eau purifiée q.s.p. 5 ml.

- 16 -

EXEMPLE D :

Sirop pour administration par voie orale.

On prépare tua sirop avec chacun des produits des exemples 4 et 25 et ce sirop contient 10 y'o du composé actif dans 5 un véhicule contenant 50 % de saccharose, 10 % de glycérine, un agent de conservation approprié et l'agent d1aromatisation choisi.

EXEMPLE E :

Suspension injectable.

10 On prépare une suspension injectable avec chacun des produits des exemples 1, 3, 5» 6, 7, 8, 9» 10, 11, 18, 19» 20, 21j 22, 23 et 26, et la suspension comprend 100 mg du composé, 20 mg de polyvinyl-pyrrolidone, 10 mg d'alcool benzy-lique et de l'eau d'injection g.s.p. 1 ml.

15 EXEÏVJPLE P :

Solution injectable.

On prépare une solution injectable avec chacun des produits des exemples 2, 4 et 25 en utilisant un tampon approprié et un agent de conservation.

Claims (1)

1. - 17 -

   RESUME

   La présente invention comprend notamment :

   1°) Un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I

   N - (CH2)n-C0-R2 (I)

   1

   X

   dans laquelle

   X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un grou-

   10 pe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 ato mes de carbone,

   représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe hydroxy, amino, hydrazino ou alcoxy, 15 ce dernier ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et n est égal à 1 ou à 2,

   ainsi que des sels que forment ces composés avec des acides ou lorsque R2 est le groupe hydroxy, avec des bases, procédé qui consiste à mettre en oeuvre des méthodes connues, ordinairement 2U mises en oeuvre pour la synthèse de composés de structure analogue .

   2°) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1°, présentant les particularités suivantes :

   a)- on fait réagir un dérivé de l'aniline répondant 25 à la formule II

   (II)

   - 18 -

   avec un composé répondant à la formule III

   A - (CH2)n - CO - R2 (III)

   dans laquelle A désigne un atome d'halogène, réaction qui conduit à un composé de formule I, et, si on le désire, on transforme R2 en un autre groupe R2 de signification différente par amidation, estérification, hydrolyse ou hydrazination ou encore par n'importe quelle méthode connue ;

   b) on hydrolyse un nitrile de formule I?

   N - (CH2)n-CN (IV)

   en acide correspondant répondant à la formule I dans laquelle Rg est un groupe hydroxy, et, si on le désire, on transforme cet acide, par amidation, estérification ou hydrazination ou par une quelconque méthode connue, en amide, ester ou hydrazide de formule I ;

   c) on fait réagir un composé aromatique nitré répondant à la formule Y

   (V)

   avec l'éthylate de sodium pour obtenir un acide de formule I

   dans laquelle n est égal à 1 et R2 est un groupe hydroxy, et,

   si on le désire, on transforme cet acide, par amidation, esté-

   une rification ou hydrazination ou par/quelconque méthode connue, en amide, ester ou hydrazide de formule I ;

   d) on fait réagir un composé de formule VI A

   - 19 -

   (VI)

   X

   dans laquelle A désigne un atome d'halogène avec un composé de formule VII

   5 Ê1NH-(0H2)n-C0-E2 (VII)

   de manière à obtenir un composé de formule I et, si on le désire, on transforme R2 en un autre groupe R2 de signification différente par amidation, estérification, hydrolyse ou hydrazination ou encore par n'importe quelle méthode connue; 10 e) pour préparer un composé de formule I dans lequel n est égal à 2 on fait réagir un dérivé de l'aniline de formule II

   (II)

   15

   avec un acrylate d'alkyle et, si on le désire, on transforme le groupe R2 en un groupe R2 de signification différente, cela par des méthodes connues.

   3°) À titre do produits industriels nouveaux, les com-dU posés de formule I mentionnés ci-après :

   a) la N-p-t-butylphényl-glycine,

   b) la N-phényl-N-n-propyl-glycine,

   c) la W-m-fluoro-phényl-glycine,

   d) la N-m-t-butylphényl-glycine, 25 e) la N-n-butyl-N-phényl-glycine,

   - 20 -

   f) le 2-m-fluoro-anilino-acéthydrazide,

   g) le 3-p-toluidino-propionate de méthyle,

   h) le 3-p-toluidino-propionhydrazide,

   i) l'acide 3-p-chloro-anilino-propionique,

   g) le 3-p-chloro-anilino-propionate de méthyle, k) le 3-p-chloro-anilino-propionhydrazide et 1) l'acide 3-N-méthylanilino-propionique,

   ainsi que les sels de ces composés.

   ORIGINAL

   en J&2. pages contenant Renvois mot ajouté mot raryé niJ

   José CURAU

   Conseil en Propriété Industriel^

   28, Boni. Princesse Chorlolte, 28 MONTE-CARLO

   Par procuration 6e .

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