CH627162A5

CH627162A5 -

Info

Publication number: CH627162A5
Application number: CH867977A
Authority: CH
Inventors: Michel Leon Thominet; Jacques Perrot
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1976-07-19
Filing date: 1977-07-13
Publication date: 1981-12-31
Also published as: NO772530L; NO146598C; FR2358892B1; GB1539319A; AU509291B2; SE425243B; PT66819B; DK326377A; DK156646C; IE46171B1; JPS5338631A; MC1153A1; FI772214A7; ZA774256B; NL174347C; AU2702677A; JPS554724B2; PH12838A; NZ184634A; HK17880A

Description

L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés réactifs cités ci-dessus.

Selon le procédé de l'invention, l'amine peut réagir sous la forme d'un de ses dérivés réactifs. A titre d'exemple, on peut citer les produits de réaction de l'amine avec les chlorures de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, les dialkyl-, diaryl-, orthophénylène-chlorophosphites, les alkyl- ou aryldichlorophosphites, ou l'isothio-cyanate dé la 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ou les N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl)sulfamides symétriques ou non, ou la N,N'bis-(1-allyl 2-pyrrolidylméthyl)urée, ou la N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl)-énamine, ou tout autre équivalent.

Les dérivés réactifs cités ci-dessus peuvent réagir avec l'acide in situ ou après isolation préliminaire. L'invention cependant n'est pas limitée aux dérivés réactifs ci-dessus décrits.

En outre, il est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que, par exemple, le tétrachlorure de silicium, l'anhydride phosphori-que ou un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou des alkoxyacétylènes comme le méthoxy- ou l'éthoxyacétylène.

La réaction d'amidification peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant.

Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, benzène, toluène, dioxanne, chloroforme, diméthyléther du diéthylèneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant l'amidifica-tion, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités ci-dessus.

Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir, si nécessaire, avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, pour donner des sels d'addition d'acide.

Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire.

Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en œuvre et aux applications que l'on peut en faire.

Exemple 1:

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 7,8 g (0,03 mol),d'acide 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoïque, 200 ml de tétrahydrofuranne et 7,3 g (0,045 mol) de carbonyldiimidazole.

Le mélange a été agité 30 min à température ordinaire, puis 6,7 g (0,048 mol) de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation 5 h à 20°C, puis le solvant a été évaporé sous vide et le résidu traité par 150 ml d'eau. Les cristaux ont été lavés, séchés.

6,9 g de N-(l'-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 60% - F: 113-114°C.)

Exemple 2:

Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, ont été introduits 10,15 g (0,04 mol) de 3'-sulfonate de N-éthyl 5-phénylisoxazolium, 100 ml d'acétonitrile et, par portions à 0°C, le mélange constitué par 10,4 g (0,04 mol) d'acide 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoïque, 4,1 g (0,04 mol) de triéthyl-amine et 80 ml d'acétonitrile.

Le mélange a été laissé 1 h à 0°C, puis 2 h à température ambiante, 11,2 g (0,08 mol) de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés goutte à goutte à 20°C et le mélange a été maintenu sous agitation à température ambiante pendant 3 h. Les cristaux formés ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés à l'étuve à 50° C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 9,3 g de N-(l'-allyl 2'pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 61% - F: 117-118°C.)

Exemple 3:

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre ont été versés 55 g (0,2 mol) de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl-benzoate de méthyle et 275 ml de glycol; la dissolution a été obtenue vers 85°C, puis le mélange a été refroidi à 50°C. 36 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été chauffé à 50°C jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'acide chlorhydrique dilué.

Après la fin de la réaction, 11 d'eau a été ajouté et le mélange a été extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, le solide obtenu a été essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'alcool à 50%. 50,5 g de N-(l'allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 66% - F: 108-110°C.)

Exemple 4:

N'-oxyde de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmèthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide.

Dans un ballon de 500 ml muni d'un thermomètre et d'un agitateur, ont été introduits 200 ml d'acétone et 28 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine et sous agitation, en maintenant la température entre 10 et 15°C, 50 g de chlorure de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoyle. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 1 h à + 10°C, puis 10 ml d'éthanol chlorhydrique (à 30 g/ 100 ml) ont été ajoutés. Après arrêt de l'agitation, l'acétone a été décantée et 100 ml d'éthanol absolu ont été ajoutés. Le mélange a été laissé au repos pendant 1 h; les cristaux obtenus ont été filtrés, lavés avec 20 ml d'éthanol absolu, puis séchés à 50°C.

56,3 g de chlorhydrate de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus (Rdt: 75%) et ont été dissous dans 170 ml d'eau. Le mélange a été chauffé vers 40° C et 600 g d'acticarbone 3S ont été ajoutés. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 10 min puis, après filtration, 110 ml d'éthanol ont été ajoutés. La solution a été traitée par 25 ml d'ammoniaque (d: 0,89).

Le solide formé par refroidissement à 10° C a été filtré, lavé à l'eau et séché en étuve à 50°C. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, 45 g de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide (Rdt: 65,6% - F: 112-114,5°C) ont été obtenus.

Le benzamide obtenu a été versé sous agitation dans 150 ml d'éthanol absolu, puis 25 ml d'eau oxygénée à 110 volumes ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à 30°C pendant 20 h, puis 1 g de bioxyde de manganèse a été ajouté par fractions en refroidissant. Le mélange a été maintenu 30 min sous agitation et, après addition de 4 g d'acticarbone 3S, a été filtré.

Après addition de 250 ml d'acétone, le composé a cristallisé à température ambiante. Après recristallisation dans l'eau, 27,5 g de N'-oxyde de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 59% - F: 170°C avec décomposition.)

Exemple 5:

Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, ont été introduits 7,2 g de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoate de succinimide, 50 ml de dimé-thylformamide et, goutte à goutte, 3,7 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. La température du mélange a augmenté pour atteindre 36°C à la fin de l'introduction de l'amine. Après 1 h de réaction, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous à chaud dans 50 ml d'acide chlorhydrique normal. La solution a été rendue alcaline par 12 ml de lessive de soude à 33%. Les cristaux obtenus par refroidissement ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés en étuve à

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50°C. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, 4,4 g de N-(l'allyl 2'-pyrrolidylmétliyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 57,4% - F: 128°C.)

Exemple 6:

Dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, ont été introduits 20,3 g de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoate de phtalimide, 110 ml de diméthylformamide et goutte à goutte 9,1 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. Après 1 h de réaction, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique normal à la température d'ébullition. La solution a été filtrée à chaud. Le filtrat a été rendu alcalin par de l'ammoniaque à 23% (pH: 9-10). Les cristaux apparus au refroidissement ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés en étuve à 50°C. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, 13,3 g de N-(r-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 69,4% -F: 128°C.)

Exemple 7:

Bromomêthylate de N-(l'-allyl2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide.

Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 30 g d'ester cyanométhyli-que de l'acide 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoïque, 140 ml de xylène et 28 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le mélange a été chauffé 15 min à la température de reflux; après refroidissement à la température ambiante, la phase organique a été extraite avec trois fois 100 ml d'acide chlorhydrique à 20%. Le produit précipité par addition d'ammoniaque à 23% à la phase aqueuse a été filtré, lavé à l'eau et séché en étuve à 50°C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 27,9 g de N-(r-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 72,8% -F: 117-118°C.)

Le benzamide a été dissous dans 110 ml d'acétone. Après refroidissement à 15° C, une solution de 75 g de bromure de méthyle dans 20 ml d'acétone a été ajoutée. Le mélange a été laissé au repos à température ambiante. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'acétone et séchés à 50°C, puis redissous à chaud dans 20 ml de méthanol, traités par du noir végétal et filtrés.

Les cristaux formés après addition d'acétone ont été essorés, lavés à l'acétone, séchés en étuve à 50°C.

20 g de bromomêthylate de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus. (Rdt: 57,3% -F: 125°C.)

Exemple 8:

N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylmêthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide dextrogyre.

Dans un ballon de 21 ont été introduits 135 g de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoate de méthyle et 670 ml d'éthylèneglycol. La dissolution a été obtenue vers 85°C, puis le mélange a été refroidi vers 55°C.

82,5 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine dextrogyre ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été chauffé à 50° C jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'acide chlorhydrique dilué.

Après la fin de la réaction, 3,51 d'eau ont été ajoutés et le mélange a été extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, le solide formé a été essoré, lavé à l'eau, recristallisé dans l'alcool absolu et séché à 40° C.

128 g de N-(r-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide dextrogyre ont été obtenus. (Rdt: 68% -F; 144-145°C.)[(a)^ = + 63° (solution à 5% diméthylformamide).]

Exemple 9:

N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide lévogyre.

Dans un ballon de 21 ont été introduits 135 g de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoate de méthyle et 675 ml d'éthylèneglycol. La dissolution a été obtenue vers 85° C, puis le mélange a été refroidi vers 55°C.

83 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine lévogyre ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été chauffé à 50° C jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'acide chlorhydrique dilué.

Après la fin de la réaction, 3,51 d'eau ont été ajoutés et le mélange a été extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, le solide formé a été essoré, lavé à l'eau, recristallisé dans l'alcool absolu et séché à 40°C.

120 g de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide lévogyre ont été obtenus. (Rdt: 64% -F: 144-145°C.) [(a)iJ = — 62°8 (solution à 5% diméthylformamide).]

Les produits selon l'invention peuvent être utilisés sous forme de capsules, comprimés, pilules, granulés, solution injectable, dont la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes vis-à-vis de l'invention, telles que le lactose, le stéareate de magnésium, l'amidon, le talc, les celluloses, la lévilite, les laurylsulfates de métal alcalin, le saccharose et les véhicules usuels dans les préparations médicinales.

Les composés de l'invention peuvent être administrés aux doses de 50 à 300 mg/j, le dosage quotidien préféré étant d'environ 100 mg.

Pour préparer des solutions injectables, il est aussi possible de dissoudre le composé de l'invention dans les acides suivants: acide chlorhydrique, acide lévulinique, acide gluconique, acide glucohepto-nique.

La solution préparée de façon stérile peut être rendue isotonique par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure de sodium, puis on peut ajouter des substances de conservation. Il est également possible de préparer la même solution sans ajouter de substances de conservation; l'ampoule est de préférence remplie sous azote et stérilisée Zi h à 100°C.

Pour préparer des comprimés, on peut mélanger le N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzamide avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives; le mélange est avantageusement granulé avec de la méthylcellulose. La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc peuvent être ajoutés aux granulés avant de procéder à la compression.

Il est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple l'éthyl-cellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon, la gomme arabique, etc. L'amidon peut également être remplacé par un agent de désintégration différent, tel que la fécule de maïs, des amylacées carboxyméthyliques, des alginates, la cellulose microcristalline, etc.

Il est possible d'utiliser du «veegum» ou d'autres agents épaississants au lieu de la cellulose microcristalline.

Le composé de l'invention existe sous cinq formes allotropiques qui ont été caractérisées par leur spectre infrarouge et leur point de fusion:

Forme cristalline

Point de fusion (°C)

a.

117-118

P

102-114

Y

128,5-129,5

S

112,5-115

e

96,5-99

(les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Buchi SMP-20, la montée en température étant programmée à l°C/min et la température de préchauffage à 100-105°C.)

Le benzamide de la présente invention possède de remarquables propriétés pharmacologiques dans le domaine endocrinien, que la très faible toxicité du produit permet d'exploiter.

La toxicité aiguë du benzamide de l'invention a été étudiée chez la souris Swiss par voie parentérale et par voie orale, et chez le rat

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Wistar par voie orale. Les doses létales 50 chez la souris sont rassemblées dans le tableau suivant:

DL 50 souris

Voie intraveineuse

124-129 mg/kg

Voie intrapéritonéale

320 mg/kg

Vois sous-cutanée

465-518 mg/kg

Voie orale

1300 mg/kg

Chez le rat, la faible toxicité du produit n'a pas permis de déterminer la DL 50, la dose de 4 g/kg qui constitue la posologie maximale administrable, per os, aux animaux, s'étant montrée inférieure à la DL 100. On peut cependant dire que la DL 0 est voisine de 1,5 g/kg.

La toxicité semi-chronique du benzamide de l'invention a été étudiée chez le rat Wistar et chez le chien Beagle par voie orale pendant quatre semaines.

Chez le rat, le composé de l'invention a été administré aux doses de 0,5,1 et 2 g/kg/24 h. Il s'est révélé peu ou non toxique jusqu'à 1 g/kg/24 h.

Chez le chien Beagle, un traitement aux doses de 50 et 100 mg/kg/ 24 h a été bien supporté.

Ces résultats prouvent que la toxicité du composé de l'invention est remarquablement faible.

Le benzamide de l'invention est par ailleurs pratiquement dépourvu d'activité cataleptique. Le benzamide a été administré par voie sous-cutanée à des rats mâles. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité pendant 30 s de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable.

L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet, c'est-à-dire 5 à 6 h après l'administration du produit. Il a été trouvé qu'une dose aussi élevée que 200 mg/kg par voie sous-cutanée ne rend que 30% des animaux cataleptiques au bout de 6 h.

Cette propriété permet, en clinique, l'usage du benzamide de l'invention avec une bonne tolérance vis-à-vis du système extrapyramidal.

Les essais pratiqués chez plusieurs espèces animales avec le composé de l'invention ont attiré l'attention sur des propriétés susceptibles d'applications thérapeutiques dans la sphère endocrino-génitale.

On a procédé à des expérimentations chez la femelle du rat et du hamster. Les modifications provoquées par le composé de l'invention au niveau de l'ovaire et de la cytologie vaginale ont pu faire présager un point d'impact situé au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

L'administration du composé de l'invention en injections sous-cutanées aux doses de 3,5 et 10 mg/kg chez la femelle du rat et du hamster provoque le maintien des corps jaunes de l'ovaire. Les corps jaunes ainsi maintenus sécrètent des quantités accrues de progestérone.

Chez la ratte, sous l'action de la progestérone, alors que l'utérus est peu modifié, le cycle vaginal se bloque en diœstrus. L'épithélium vaginal est prismatique, ce qui traduit la prédominance de la progestérone sur les œstrogènes.

Chez la ratte et le hamster, on note un développement des glandes mammaires avec des signes d'activité sécrétoire pour les plus fortes doses. La ratte apparaît plus sensible que le hamster.

L'intérêt suscité par les expérimentations pratiquées chez les animaux de laboratoire s'est vu très largement justifié lors des essais en clinique humaine du composé de l'invention.

Près de 300 observations permettent d'établir la tolérance et les principales indications du composé de l'invention en clinique.

Sur 286 malades, la tolérance clinique et biologique a été excellente. Les effets secondaires (congestion mammaire, galactor-rhée, somnolence, etc.) représentent moins de 8% des cas.

Une vingtaine de traitements prolongés (100-200 mg/24 h), dont plus de la moitié durant plus de 6 mois, confirment la bonne tolérance à long terme.

8 malades ont reçu des doses de 300 à 600 mg/j pendant 7 à 8 mois. Dans aucun des cas, les effets secondaires n'ont nécessité l'arrêt de la thérapeutique.

Des tests préliminaires ont établi l'importance du composé de l'invention dans le syndrome psycho-neurovégétatif de la ménopause, particulièrement dans les bouffées de chaleur, le prurit vulvaire et les troubles vaginaux qui accompagnent cette période de la vie génitale de la femme (84% des cas traités).

L'action du composé de l'invention sur les troubles psychoneurovégétatifs de la ménopause a été étudiée en double aveugle avec un placebo. 41 observations ont suffi à prouver la supériorité du composé par rapport au placebo par une différence très significative (la probabilité pour que cette supériorité soit due au hasard étant comprise entre 1/100 et 1/1000).

A titre d'exemple, on peut citer le cas d'une malade de 51 ans souffrant d'importants troubles neurovégétatifs de la ménopause naturelle avec crises sudorales et bouffées de chaleur (30 à 40/j).

La malade a été traitée avec le produit de l'invention administré par voie orale à une dose de 100 mg/j. Dès le début du traitement, en 2 j, on a observé une très nette diminution des bouffées de chaleur et des crises sudorales (8/j). Ces symptômes ont disparu en 8 j de traitement.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit:

0 = aucun

1 - léger

2 = moyen

3 = important.

Avant

Après

traitement traitement

Bouffées de chaleur: fréquence (0 à 3)

3

0

intensité (0 à 3)

3

0

Migraines (0 à 3)

2

0

Anxiété (0 à 3)

1

0

Irritabilité (0 à 3)

3

1

La malade a été traitée pendant 20 j par le produit de l'invention. La tolérance a été parfaite et aucun effet secondaire n'a été observé.

Une malade de 53 ans présentait un syndrome neurovégétatif ménopausique avec principalement des bouffées de chaleur, consécutif à une hystérectomie pour énorme fibrome, avec hémorragies et annexites bilatérales.

Le traitement oral par le composé de l'invention à la dose de 100 mg/j a donné en 8 j un excellent résultat. La tolérance a été parfaite: aucun effet secondaire n'a été observé.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit:

Avant

Après

traitement traitement

Bouffées de chaleur: fréquence (0 à 3)

3

0

intensité (0 à 3)

3

0

Migraines (0 à 3)

3

1

Anxiété (0 à 3)

2

1

Irritabilité (0 à 3)

3

1

Une malade de 45 ans présentait des troubles neurovégétatifs importants de la ménopause naturelle avec bouffées de chaleur et migraines. La malade a été traitée avec le produit de l'invention par voie orale, à une dose de 100 mg/j pendant 20 j.

Les bouffées de chaleur ont disparu totalement en 8 j de traitement. La tolérance a été parfaite et le résultat du traitement excellent.

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Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit:

Avant

Après

traitement traitement

Bouffées de chaleur: fréquence (0 à 3)

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intensité (0 à 3)

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Migraines (0 à 3)

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3

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Une malade de 55 ans présentait un syndrome neurovégétatif de la ménopause, avec bouffées de chaleur, survenu à la suite d'une opération pour ménométrorragie ménopausale.

La malade a été traitée avec le produit de l'invention administré par voie orale à une dose de 100 mg/j, pendant 20 j. La disparition des bouffées de chaleur a été observée en 5 j de traitement. La tolérance a été parfaite et aucun effet secondaire n'a été observé.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit:

0 = aucun

1 — léger

2 = moyen

3 = important.

0 ou 1 : oui ou non.

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Avant

Après

traitement traitement

Bouffées de chaleur: fréquence (0 à 3)

3

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intensité (0 à 3)

3

0

Anxiété (0 ou 1)

1

Météorisme abdominal (0 ou 1)

1

0

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit:

0 = aucun

1 = léger

2 = moyen

3 = important.

0 oui: oui ou non.

Avant

Après

traitement traitement

Bouffées de chaleur: fréquence (0 à 3)

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intensité (0 à 3)

2

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Anxiété (0 ou 1)

1

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Irritabilité (0 ou 1)

1

0

Une malade de 58 ans présentait un syndrome neurovégétatif de la ménopause naturelle avec principalement des bouffées de chaleur, de la dépression et des crises sudorales. La malade a été traitée oralement par le produit de l'invention à une dose de 100 mg/j pendant 20 j.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit:

0 = aucun --

1 = léger

2 = moyen

3 = important.

0 ou 1 : oui ou non.

30

Les bouffées de chaleur et les crises sudorales sont réapparues 4 j après la fin du traitement. Les troubles étaient aussi désagréables que 35 ceux observés avant le premier traitement. La malade a été traitée à nouveau oralement avec le produit de l'invention à une dose de 100 mg/j pendant 20 j. L'efficacité a été aussi bonne que celle du premier traitement. La tolérance clinique a été la même. Aucun effet secondaire n'a été observé et le résultat du traitement a été excellent. 40

Une malade de 39 ans souffrait de troubles neurovégétatifs de la ménopause chirurgicale, avec essentiellement des bouffées de chaleur, consécutifs à l'hystérectomie nécessitée par un fibrome. Les troubles ont disparu en 3 j de traitement oral par le composé de l'invention, à une dose de 100 mg/j. Le traitement a duré 20 j. La 45 tolérance a été parfaite, aucun effet secondaire n'a été observé et le résultat a été excellent.

Avant

Après

traitement traitement

Bouffées de chaleur: fréquence (0 à 3)

3

1

intensité (0 à 3)

3

1

Anxiété (0 ou 1)

1

0

Irritabilité (0 ou 1)

1

Dépression (0 ou 1)

1

0

Modification de la libido (0 ou 1)

1

Les résultats obtenus ont été bons, puisque les chiffres rassemblés ci-dessus donnent un total avant traitement égal à 10 et après traitement égal à 4. La différence est de 6. Les bouffées de chaleur et les crises sudorales étant réapparues 3 j après la fin du premier traitement, la malade a été traitée à nouveau par le produit de l'invention à une dose de 100 mg/j pendant 20 j. L'efficacité a été aussi bonne que celle du premier traitement. Les troubles étant réapparus 5 j après la fin du second traitement, la malade a subi à nouveau le même traitement à une dose identique pour la même durée. L'efficacité du traitement a été excellente. La tolérance a été parfaite et aucun effet secondaire n'a été observé.

Le tableau ci-dessous résume les résultats par indication obtenus avec le composé de l'invention sur 243 observations.

Indication

Nombre de cas

Résultats

Pourcentages très bons et bons (%)

Très bons et bons

Moyens et nuls

Bouffées de chaleur Prurit vulvaire

211 32

156 27

55 5

73,9 84

Ainsi, d'après cette étude et cet ensemble de résultats, il apparaît que le composé de l'invention possède des propriétés tout à fait remarquables puisque, dans le traitement du syndrome psychoneurovégétatif de la ménopause naturelle ou chirurgicale, sur plus de 200 observations colligées, son efficacité est excellente ou bonne dans 74% des cas de bouffées de chaleur; le prurit vulvaire est éliminé dans 84% des cas, une amélioration du psychisme est notée parallèlement.

Enfin, l'acceptabilité parfaite du traitement, facilitée par son administration orale et son excellente tolérance générale, est apparue comme une garantie supplémentaire de son succès, aucun arrêt intempestif dû à la lassitude des patientes ou à l'émergence d'effets secondaires gênants n'étant venu en interrompre le cours.

Enfin, la fidélité et la reproductibilité de ces actions sont apparues d'autant plus originales que la structure du composé de l'invention est fondamentalement différente de celle des stéroïdes œstrogènes ou des œstrogènes de synthèse connus. Le composé de l'invention pourra donc être utilisé sans crainte des contre-indications relatives aux risques de cancers reconnues aux œstrogènes et corps à action œstrogénique.

60

65

R

Claims

00 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: cox h2no2s och. qu'ensuite on le transforme en sel d'ammonium quaternaire correspondant. 3. Procédé de préparation d'un N-oxyde d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I 20 par le procédé selon la revendication 1 et qu'ensuite on le transforme (II) en N-oxyde correspondant. dans laquelle X est un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un radical organique, avec la 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. La présente invention concerne la préparation d'un nouveau 627 162 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamolybenzamide, ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables,

co - nh - ch

H_N CL S-

2. Procédé de préparation d'un sel d'ammonium quaternaire benzamide, le N-(l '-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on prépare un 5-sulfamolybenzamide.

composé de formule I par le procédé selon la revendication 1 et 30 La structure du composé obtenu selon l'invention peut être schématisée par la formule suivante :

Il est préparé, selon l'invention, par réaction d'un composé de formule:

h2no2s-

cox och.

"och.

(ii)

dans laquelle X est un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un résidu organique, avec la 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine.

Dans le composé de départ, le résidu organique comprend les groupes qui sont capables deformer des dérivés réactifs d'acide. Ceux-ci peuvent être des esters d'alkyle inférieur tels que méthylique, éthylique, propylique, butylique, isobutylique, pentylique, isopentyli-50 que; des esters d'acide réactifs tels que l'ester méthoxyméthylique, l'ester cyanométhylique, des esters aromatiques substitués ou non, des N-hydroxyimide-esters; des azides d'acide; des hydrazides d'acide; des anhydrides symétriques; des anhydrides mixtes tels que, par exemple, ceux formés à partir des esters de l'acide carbonique et 55 des esters haloformiques; des azolides tels que triazolides, tétrazoli-des et spécialement imidazolides, des u-trihaloacétophénones substituées; des a-oxobenzène-acétonitriles substitués; des benzami-des substitués sur le noyau, ou autres équivalents, ou le composé de formule générale:

V:02

eoo

OCH,

och,

C =C M—C 0-NH-C0H_ 2 5

2

och.

'N

ch2-gh=ch2

3

627162

(formé à partir de l'acide 2,3-diméthoxy 5-sulfamoylbenzoïque et d'un sel d'isoxazolium).