CH627455A5

CH627455A5 - Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen.

Info

Publication number: CH627455A5
Application number: CH502880A
Authority: CH
Inventors: Charles Johnson Paget; James Wesley Chamberlin; James Howard Wikel
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-08-28
Filing date: 1980-06-30
Publication date: 1982-01-15
Also published as: BG27548A3; RO78122A; FR2321883B1; CH628035A5; SU919593A3; CH627753A5; YU39077A; DK154764B; JPS52148074A; PT65486B; CH627748A5; CH630376A5; JPS57112388A; AR220344A1; JPS5633392B2; DD126518A5; CH626612A5; MX3654E; JPS5823876B2; DE2638551C2

Description

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole, die das Wachstum von Viren, insbesondere von Rhinoviren, Poliolviren, Coxsackieviren, Echoviren und Mengoviren hemmen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Sulfonylbenz-imidazole weisen die folgende Formel auf

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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unabhängig voneinander CrC3-Alkyl bedeuten, R2 Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl ist, Z C1-C4-Alkoxyimino oder Benzyloxyimino und der Rest

R2— \C /— sich in Stellung 5 oder 6 befindet.

Die neuen Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Sulfonylchlorid der Formel

RS02C1 (III)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel (I), worin Z Sauerstoff bedeutet, umsetzt, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen mit einem Cj-Q-Alkoxyamin oder einem Benzyloxyamin umsetzt, wobei Verbindungen der Formel I entstehen, worin Z Cj-C.j-Alkoxyimino oder Benzyloxyimino bedeutet.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man, wie weiter oben beschrieben, zuerst eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Z Sauerstoff bedeutet, diese dann mit Hydroxylamin zur entsprechenden Hydroxyiminoverbindung umsetzt und schliesslich die Hy-droxyiminoverbindung entsprechend alkyliert.

Die Angabe «tautomeres Benzimidazol» bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der der Substituent wahlweise in Stellung 6 liegen kann. Das Isomerengemisch lässt sich bezeichnen, indem man die möglichen Positionen durch 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazols mit einem Sulfonylchlorid der Formel (III) ein Isomerengemisch der 5(6)-substituierten Sulfonylbenzimidazole.

Der Ausdruck Cj-Q-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,

Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Angabe Cj-Qj-Alkyl schliesst die Definition C1-C3-Alkyl ein.

Unter C^Q-Alkoxy werden geradkettige oder verzweigte aliphatische Ätherreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ver-5 standen, nämlich Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder sec.-Butoxy. Die Angabe Q-Cj-Alk-oxyamin bezieht sich auf einen O-aliphatischen Hydroxyl-aminrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der sich vom Hydroxylamin ableitet. Methoxyaminhydrochlorid ist im Handel io erhältlich. Zu anderen Hydroxylaminderivaten gelangt man gewöhnlich durch: (A) Alkylieren von Acetonoxim mit C^Q-Alkylhalogeniden und anschliessende saure Hydrolyse, (B) Alkylieren von N-Hydroxyphthalimid und nachfolgende Hy-drazinolyse oder (C) Alkylierung von Benzohydroxamsäure 15 und anschliessende saure Hydrolyse.

Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind Benzimidazole, die in den Stellungen 5(6) Substituenten aufweisen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen nicht mit dem als Reaktant verwendeten Sulfonylchlorid reagieren. Benzimid-20 azol und Sulfonylchlorid werden normalerweise in etwa äqui-molaren Mengen eingesetzt, gewünschtenfalls kann man jedoch auch mit einem Überschuss einer der beiden Verbindungen arbeiten. Die Umsetzung lässt sich in einer Reihe nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, und Bei-25 spiele hierfür sind Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform. Das Reaktionsmedium kann ferner mit Base versetzt werden, die dann als Säurebindemittel dient. Einige 30 Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Basen sind Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Natriumbicarbonat oder Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triäthylamin oder Tetrahydrofuran mit DMF enthält, welches Natriumhydrid als Base ent-35 hält.

Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet, und bei dieser Tem-40 peratur ist die Reaktion praktisch innerhalb von 1 bis 48 Stunden beendet.

Als Reaktionsprodukt erhält man ein 1-Sulfonylbenzimid-azol, und dieses wird im folgenden einfach als Sulfonylbenz-45 imidazol bezeichnet. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceso ton oder Methanol behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird gewöhnlich zur Auskristallisierung des Produkts konzentriert, oder man dampft sie unter Bildung eines zwei-55 ten Rückstands ein, den man beispielsweise in Methanol löst. Aus dem Methanol kann das Sulfonylbenzimidazol durch Kristallisation gewonnen werden.

Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols mit dem Sulfonylchlorid führt im allgemeinen zu einem 1:1 Gemisch 60 aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isome-ren. Diese Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Setzt man beispielsweise Äthyl-2-65 -amino-5-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoylchlorid in Aceton, das Triäthylamin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst Äthyl-1-dime-thylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat aus. Die

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4

Aceton-Mutterlaugen enthalten vorwiegend Äthyl- 1-dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und Restmengen an 6-Isomer.

Die Isomeren können durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren im Vinylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.

Die als Zwischenverbindungen auftretenden 5(6)-Keto-sulfonylbenzimidazole, bei denen Z für Sauerstoff steht, werden erfindungsgemäss aus den entsprechenden 5(6)-Keto-benzimidazolen durch Umsetzen mit einem Sulfonylchlorid der Formel RS02CI hergestellt. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte Ketobenzimidazol kann in in der Benz-imidazolchemie bekannter Weise aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin hergestellt werden. In der belgischen NL-OS 93791 wird beispielsweise die Herstellung von Keto-o-phenylendiamin der Formel

R„—0—< >—NH

S \_ / a

'~\h

2

beschrieben, worin R2 für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Die Herstellungsmethode besteht in einer Ammonolyse und Reduktion eines 4-Halogen-3-nitro-phenylketons, zu dem man durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem 4-Halogen-3-nitrobenzoylchlorid mit einem entsprechenden Kohlenwasserstoff oder (2) einem Halogenbenzol mit einem entsprechenden Säurechlorid und nachfolgende Aromatennitrierung gelangt. Die als Ausgangsmaterial benötigten Ketobenzimidazole können wahlweise auch aus Acetanilid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung mit dem jeweiligen Derivat einer C2-C8-Alkancarbonsäure hergestellt werden. Durch anschliessende Nitrierung des dabei erhaltenen 4-Ketoacetanilids erhält man ein 2-Nitro-4-keto-acetanilid. Die nachfolgende Hydrolyse dieses Acetanilids führt gewöhnlich zu einem 2-Nitro-4-ketoanilin. Dieses Nitro-anilin kann anschliessend zu einem 4-Keto-o-phenylendiamin hydriert werden, aus dem durch Ringschluss das entsprechende 2-Substituierte-5(6)-ketobenzimidazol entsteht.

Die Nitrofunktionen werden nach dem jeweiligen Carbo-nyl-Reagens bezeichnet, von dem sie sich ableiten, und einige Beispiele hierfür sind folgende:

Carbonyl-Reagens

N-Funktion (Name)

Methoxyamin

Methoxyimino

Äthoxyamin

Äthoxyimino

Propoxyamin

Propoxyimino

Butoxyamin

Butoxyimino

Die für das oben beschriebene Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole können nach einer Reihe in der Benzimidazolchemie bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung zahlreicher Benzimidazole dieser Art wird in dem Buch The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Iimidazole and Its Derivatives (Interscience Publishers Co., New York, 1953) von Weissberger näher beschrieben. Die als Ausgangsmaterial benötigten 2-Amino-

benzole können hergestellt werden, indem man die entsprechenden o-Phenylendiamine mit Cyanogenbromid cyclisiert, wie dies beispielsweise in Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschrieben wird.

s Von den als Ausgangsmaterialien benötigten Sulfonyl-chloriden sind Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid), Iso-propylsulfonylchlorid und Dimethylsulfamoylchlorid im Handel erhältlich. Andere Cj-Q-Alkylsulfonylchloride lassen sich herstellen, indem man das jeweilige Alkylthiol chloriert oder io indem man Sulfurylchlorid mit Natriumalkylsulfonaten umsetzt, die sich von den entsprechenden Carbinolen und Schwefelsäure ableiten. Die N,N-Dialkylsulfamoylchloride können beispielsweise nach J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) hergestellt werden, indem man ein sekundäres Aminsalz mit Sul-15 furylchlorid umsetzt. Wahlweise können diese Verbindungen auch hergestellt werden, indem man ein Chloramin der Formel

R3R4N-C1

20 bei einer Temperatur von — 5°C bis 30°C mit einem Schwefeldioxid umsetzt. Die Herstellung der Chloraminverbindun-gen erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen der entsprechenden sekundären Amine mit Antimonpentachlorid, Natriumhypochlorit oder Sulfurylchlorid.

25 Weitere Beispiele für Sulfonylchloride, die sich mit den Benzimidazolen umsetzen lassen, sind die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylsul-fonylchloride.

Andere verwendbare Sulfamoylchloride sind Diäthyl-, Di-30 propyl-, N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Äthyl-N--propyl-, N-Methyl-N-isopropyl-, N-Äthyl-N-isopropyl, N-Propyl-N-isopropyl- oder Diisopropylsulfamoylchlorid.

Aus Gründen einer einheitlichen Nomenklatur werden die Sulfonylbenzimidazole als Sulfonylderivate bezeichnet. Das 35 Reaktionsprodukt von Dimethylsulfamoylchlorid mit 2-Ami-no-5-benzoylbenzimidazol bezeichnet man beispielsweise als DimethylaminosulfonyI-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, und nicht so sehr als l-Dimethylsulfamoyl~2-amino-5(6)--benzoylbenzimidazol.

40 Bevorzugte Sulfonylbenzimidazole aus der Formel (I) sind diejenigen, bei denen R für Isopropyl oder Dimethylamino steht, R2 Phenyl, Wasserstoff oder Propyl darstellt, und Z C1-C4-Alkoxyimino ist. Ein Beispiel einer solchen bevorzugten Verbindung ist die folgende: 45 l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxy-iminobenzyl)benzimidazol.

Ein Beispiel für ein 5(6)-Formylsulfonylbenzimidazol-Derivat ist:

l-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(methoxyiminomethyl)-50 benzimidazol.

Beispiel 1

Eine Lösung von 135 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2--amino-5(6)-formylbenzimidazol und Methoxyaminhydro-55 chlorid in 20 ml Methanol wird 17 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Farbe der Lösung ändert sich von rot auf gelb. Das Reaktionsgemisch wird auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit 9 ml einer Pufferlösung (pH = 7,00) versetzt. Das Reaktionsgemisch 60 wird durch Eindampfen konzentriert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 42 mg 1-Dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5(6)-(methoxyiminomethyl)benzimid-azol, m/e = 297, erhält.

65 Beispiel 2

Eine Lösung von 141 mg (0,5 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol und 120 mg (1,45 mMol) Methoxyaminhydrochlorid in 20 ml Methanol wird

5

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19 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann auf einem Dampfbad auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf man sie mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt. Im Anschluss daran konzentriert man die Lösung bis zu Beginn des Auftretens eines Feststoffes. Durch nachfolgende Zugabe von 5 ml Pufferlösung (pH = 7,00) kommt es zu einer stärkeren Kristallisation. Anschliessend wird die Lösung filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 75 mg 1-Di-methylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxyimino-äthyl)benzimidazol erhält, das bei 183 bis 185°C schmilzt. Analyse für Ci2H17N503S; MG 311;

berechnet: C 46,29 H 5,50 N 22,49 gefunden: C 46,50 H 5,43 N 22,22

Beispiel 3

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 688 mg (2 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2--amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 500 mg Methoxyamin-hydrochlorid und 80 ml Methanol wiederholt, wodurch man 530 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-meth-oxyiminobenzyl)benzimidazol erhält.

Analyse für C17H19N503S; MG 373;

berechnet: C 54,68 H 5,13 N 18,75 gefunden: C 54,66 H 5,06 N 18,92

Beispiel 4

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,7 g l-IsopropylsuIfonyl-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol, 1,2 g Methoxyaminhydrochlorid und 200 ml Methanol wiederholt, wodurch man zu einem Öl gelangt. Das Öl wird mit gesättigter Natriumchloridlösung behandelt, mit Äthylacetat extrahiert und getrocknet. Nach mehrmaliger Extraktion dieses Materials mit Benzol gelangt man zu 1 g l-IsopropylsulfonyI-2-amino-5(6)-(alpha-methoxyimino-benzyl)benzimidazol in Form eines festen Schaums.

Analyse für C18H20N4O3S; MG 372;

berechnet: C 58,05 H 5,41 N 15,04 gefunden: C 57,98 H 5,72 N 14,99

Beispiel 5

15 ml 95prozentiges Äthanol werden unter Rühren mit 718 mg (2 mMol) l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)--(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol versetzt. Anschliessend versetzt man die Lösung mit 120 mg (2,2 mMol) Natriummethoxid und dann mit 552 mg (3,54 mMol) Äthyl-jodid. Die Lösung wird dann 2,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt und auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen, zweimal mit Chloroform extrahiert, zweimal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und filtriert, wodurch man 227 mg 1-Di-methylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-äthoxyiminoben-zyl)benzimidazol in Form eines weissen schaumartigen Feststoffes erhält.

Analyse für C18H21N603S; MG 387;

berechnet: C 55,80 H 5,46 N 18,08 gefunden: C 56,03 H 5,33 N 18,27 NMR (DMSO): CH3, 1,2 8, Triplett, dublettiert für zwei

Isomere

CH2, 4,2 8, Quartett, dublettiert für zwei

Isomere N(CH3)2, 2,8 8, Singulett N(CH3)2, 2,9 8, Singulett aromatische H, 6,8-7,7 8, Multiplett

Beispiel 6

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 718 mg (2 mMol) l-Dimethylaminosulfonyl-2--amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 15 ml 5 Methanol, 120 mg (2,2 mMol) Natriummethoxid und 600 g (3,54 mMol) 1-Jodpropan wiederholt, wodurch man 248 mg l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-propoxiimino-benzyl)benzimidazol in Form eines weissen Feststoffes erhält. Analyse für C19H23N503S; MG 401;

io berechnet: C 56,84 H 5,77 N 17,44 gefunden: C 56,63 H 5,54 N 17,60 NMR (DMSO): CH3, 0,8 8, Triplett, dublettiert für zwei

Isomere

-CH2-, 1,6 8, Sextett, dublettiert für zwei ls Isomere

-CH20-, 4,0 8, Triplett, dublettiert für zwei Isomere NMe2-, 2,80 und 2,76, zwei Singulette aromatische H, 6,9-7,6 8, Multiplett

20 M+/e 401

Beispiel 7

Eine Lösung vonl72 mg (0,05 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 230 mg (1,45 25 mMol) Benzyloxyaminohydrochlorid und 20 ml Methanol wird 19,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Durch Erwärmen auf einem Dampfbad konzentriert man das Reaktionsgemisch anschliessend auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens. Sodann versetzt man das Gemisch mit 30 10 ml eines Puffers (pH = 7,0). Das dabei ausfallende Produkt wird abfiltriert, wodurch man 161 mg 1-Dimethyl-aminosulfonyI-2-amino-5(6)-(aIpha-benzyloxyiminobenzyl)-benzimidazol erhält.

Analyse für C23H23N503S; MG 449;

35 berechnet: C 61,45 H 5,16 N 15,58 gefunden: C 61,51 H 5,20 N 15,37 Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengovirus, Cox-40 sackievirus (A9,21,B5), Poliovirus (Typen I, II, III) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur 45 Unterdrückung des Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9 (1), 66-72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.

50

Un tersuchungsmethoden Nierenzellen (BSC-1) oder Heiazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37°C in 25 ml Kolben in Medium 199 wachsen, das 5% inakti-55 viertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echo-60 virus, Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus). Nach 1 Stunden langer Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil lprozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, 65 Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25,12, 6, 3 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Her-

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6

Stellung entsprechender Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) erfolgt in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 5 Stunden bei einer Temperatur von 32°C mit Rhinovirus inkubiert. Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inaktivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden io Kolben mit einer Lösung aus lOprozentigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der 15 Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Mass für die Aktivität lässt sich wahlweise auch die durch das Symbol I50 angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plätt- 20 chenbildung um 50% inhibiert. Die 50prozentige Inhibierung wird durch das Symbol I50 bezeichnet.

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Er- 25 gebnissen führt. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echo virus (Stämme 1-4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme) und Poliovirus (Typ I, II, III). Die für verschiedene 30 Thiazolinylbenzimidazole erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, das dem jeweiligen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist die Stellung 5(6) des entsprechenden Benzimidazols angeführt, und 35 aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduktion bei Wirkstoffverdünnungen von 0,75 bis 100 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor.

TABELLE I

Polio I Blättchenreduktion durch l-Substituierte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole

Wirkstoffkonzentration (mcg./ml.)*

Beispiel Nr.

Isomer

100

50

25

12

6

3

1,5

0,75

2

6

100

94

46

15

2

? O

1

5(6)

100

99

64

25

0

N

S

3

6

100

97

81

S" Êi <T

S

4

5(6)

toxisch mittel tox.

leicht tox.

100

95

40

0

<=!-

8*

§

M

S,

e rT4

1

5

6

toxisch tox.

mittel tox.

100

6

toxisch leicht tox.

100

88

64

43

7

6

36

17

6

8

10

3

0

* Wirkstoffkonzentration in Mikrogramm pro Milliliter.

7

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Die Sulfonylbenzimidazole werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Iso-mer.

Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die Verbindungen der Formel (I) können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekonta-minierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhausarbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen lassen sich femer auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht.

Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich 5 für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, 10 Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Verabreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüber hinaus können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindun-15 gen auch parenteral verabfolgt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden.

v

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Di-methylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxyimino-benzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol mit Natriumhydrid und Dimethylsulfamoylchlorid umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung schliesslich mit Methoxyaminhydrochlorid zur Reaktion bringt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylbenz-imidazolen der Formel

NH,

worin

R für CrC4-Alkyl oder -NR,R4 steht, wobei R3 und R4

unabhängig voneinander Cj-Cg-Alkyl bedeuten, R2 Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl ist, Z Cj-Q-AIkoxyimino oder Benzyloxyimino bedeutet und der Rest

R2— \C /— sich in Stellung 5 oder 6 befindet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel

NH

R —

V/

worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Sul-fonylchlorid der Formel

RS02C1 (III)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel (I), worin Z Sauerstoff bedeutet, umsetzt, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen mit einem CrC4-Alkoxyamin oder einem Benzyloxyamin umsetzt, wobei Verbindungen der Formel (I) entstehen, worin Z Q-Q-Alkoxyimino oder Benzyloxyimino bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylbenz-imidazolen der Formel

R^—

NH.

worin

R für Cj-Q-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4

unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl bedeuten, R2 Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl ist, Z Cj-Q-Alkoxyimino oder Benzyloxyimino bedeutet und der Rest

R2— \C /— sich in Stellung 5 oder 6 befindet,

dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel (I), worin Z Sauerstoff bedeutet, herstellt, diese Verbindung mit Hydroxyl-amin zur entsprechenden Verbindung, worin Z Hydroxyimino ist, umsetzt und anschliessend die erhaltene Hydroxyimino-verbindung entsprechend alkyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 1-Di-methylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-äthoxyiminoben-zyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Ami-no-5(6)-benzoylbenzimidazol mit Natriumhydrid und Dimethylsulfamoylchlorid umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung dann mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Reaktion bringt und die dabei erhaltene Verbindung schliesslich mit Natrium-methoxid und Äthyljodid umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 1-Di-methylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-propoxyimino-benzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol mit Natriumhydrid und Dimethylsulfamoylchlorid umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung dann mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Reaktion bringt und die dabei erhaltene Verbindung schliesslich mit Natriummethoxid und 1-Jodpropan umsetzt.

Der obere Atmungstrakt wird äusserst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu einer Billion derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England [Tyrell, Lancet und Bynoe, 16 (1966)] haben gezeigt, dass 74 Prozent von Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Entwicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeutika zu sein.

Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrük-kung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9 (1), 66 (1961) beschriebenen Test ähnlich ist.

Bestimmte antifugal wirksame 1 -Dimethylaminosulfonyl--2-aminobenzimidazole sind aus US-PS 3 853 908 bekannt.